Текст книги "Стресс и патология"

Антистрессорные механизмы кардиопротекторного действия витамина В₁. Применение тиамина или его коферментной формы – кокарбоксилазы в клинике для профилактики и лечения заболеваний сердца традиционно опирается на постулат о коферментном механизме

действия вводимых витаминных препаратов [119]. Между тем открытие тканевых факторов, лимитирующих проявление специфической активности вводимых витаминов (наличие тканевого депо легкодоступных коферментов и отсутствие свободных апоферментов), позволяет радикально пересмотреть прежние представления о принципах современной витаминотерапии и витаминопрофилактики [13, 14, 19]. Этот вопрос актуален и для кардиологии, где кокарбоксилаза до сих пор считается эффективным кардиотропным средством. Поэтому целью работы было выяснение реального механизма корригирующего действия тиамина при экспериментальной патологии сердца, на основе которого можно было бы строить рациональную стратегию использования витамина B₁ в кардиологической практике.

По существующим представлениям стресс и ишемия играют главную роль в возникновении основных заболеваний сердца [98, 166, 250], генез которых хорошо описывается моделью с «зацикливанием» возбуждения в системе порочных кругов, в которую оказываются вовлечены гипоталамус, надпочечники, ретикулярная формация среднего мозга и сосудосуживающие центры продолговатого мозга, что порождает непрерывные тонические нисходящие влияния на сердечно-сосудистый аппарат, приводящие к острой ишемии миокарда и сердечной недостаточности [124].

Адекватность такой схемы стрессорной альтерации сердца демонстрируется данными табл. І-8, из которой следует, что асинхронное раздражение крыс электрическим током [205] приводит к нарушению капиллярного кровообращения в сердечной мышце. Об ишемизации миокарда свидетельствуют снижение объемной и поверхностной плотности капилляров, уменьшение их диаметра и соответственно повышение относительной поверхностной плотности капилляров. Функциональным следствием этих сдвигов является достоверное снижение скорости диффузии кислорода через капиллярную стенку (табл. І-9). В совокупности приведенные данные, даже при неизменных скоростях диффузии кислорода через интерстициальное пространство между капилляром и кардиомиоцитом, сарколемму и цитоплазму мышечной клетки (табл. І-9), документируют кислородный дефицит в миокарде в результате ЭБС.

Таблица І-8.

Стереометрические показатели миокарда левого желудочка у экспериментальных животных (M±m)

* Различия достоверны (р < 0,05) с контрольной группой.

Таблица І-9.

Скорость диффузии кислорода через мембрану капилляров (V₁), интерстициальное пространство между капилляром и кардиомиоцитом (V₂), сарколемму (V₃) и цитоплазму мышечной клетки (V₄) в миокарде экспериментальных животных (М ± m) в условных единицах

* Различия достоверны (р < 0,05) с контрольной группой.

При воспроизведении ЭБС у крыс по методу О. Десидерато [205] подкожное введение 200 мг/кг тиамина за 2 ч до раздражения оказывает отчетливое противострессорное действие (рис. І-21, І-22) и одновременно нормализует вызванные стрессом нарушения капиллярного кровообращения в миокарде (табл. І-8 и І-9). В соответствии с вышеизложенным взаимообусловленность этих эффектов представляется достаточно очевидной.

Рис. І-21. Содержание свободных 11-ОКС (%) в плазме крови крыс при эмоционально-болевом стрессе: белые столбики – контроль, черные столбики – ЭБС, серые столбики – тиамин + ЭБС. По оси абсцисс – время (стрелкой обозначена экспозиция стресса)

Для экстраполяции полученных данных в кардиологическую практику, где применение тиамина в виде его коферментной формы – кокарбоксилазы имеет давнюю историю и большой позитивный опыт, необходимо было оценить эффективность кардиопротекторного действия витамина на моделях, имеющих четкий клинический эквивалент. Таким требованиям вполне отвечает модель экспериментального инфаркта миокарда у крыс, вызванного временным сдавливанием левой коронарной артерии [256].

Варианты защитного действия любого кардиопротектора могут быть следующими. Прежде всего возможны активация коронарного кровообращения и усиленное развитие артериальных коллатералей [229].

Этот механизм способствует уменьшению зоны повреждения миокарда, даже если непосредственная устойчивость кардиомиоцитов к ишемии не изменяется. Подобный эффект документируется снижением удельного объема зоны ишемии (V_Vи). Другой защитный механизм может быть связан с собственно цитопротекторным действием, реализующимся через повышение устойчивости кардиомиоцитов к ишемии (V_Vп/V_Vи) и соответственно через адекватное повышение относительного объема зоны защиты (V_V3).

Рис. І-22. Содержание общих 11-ОКС (%) в плазме крови крыс при эмоционально-болевом стрессе. Обозначения те же, что и на рис. І-21

Полученные данные показывают, что тиамин в принятых условиях опыта является эффективным кардиопротектором, защитное действие которого осуществляется за счет второго механизма. Об этом свидетельствуют достоверные изменения V_п/V_и (0,593±0,043 против 0,761±0,041; p < 0,05) и V_V3 (0,405±0,021 против 0,240±0,019; p < 0,05) при статистически несущественных отличиях V_Vи (0,312± 0,076 против 0,321±0,072; р > 0,5) во всех группах опытов (цифры слева) по сравнению с соответствующими контролями (цифры справа).

Таким образом, при отсутствии специфической кардиотропности у тиамина из-за наличия в органе буферного депо кофермента, емкость которого примерно втрое выше потребности тиаминзависимых ферментов (рис. І-23), фактически исключается возможность реализации специфического действия введенного витамина in vivo. Поэтому объяснять многочисленные факты несомненной терапевтической эффективности кокарбоксилазы у кардиологических больных нужно как-то иначе, например за счет механизма расцикливания порочных кругов при реализации антистрессорного действия витамина.

Рис. І-23. Содержание ТДФ (светлая кривая) и активность транскетолазы (темная кривая) в цитоплазматической фракции сердца крыс (6 мг белка в 1 мл 0,15 М KCl, содержащем 0,5 М дитиотреитол) через различные промежутки времени после начала диализа (1 мл/500 мл 0,1 М К-фосфатного буфера, содержащего 0,5 мМ дитиотреитол). Исходный уровень ТДФ, принятый за 100 %, составлял 8,1 мкг на 1 г ткани, активность транскетолазы 25,4 мкмоль С-7-Ф в час на 1 г ткани

Для понимания механизма кардиопротекторного действия тиамина принципиальной является проблема дифференциации специфических (коферментных) и неспецифических (опосредованных) эффектов экзогенного витамина. Существует ряд общих ограничений для проявления специфического действия витамина B₁: 1 – отсутствие дефицита тиамина в исследуемой ткани; 2 – отсутствие апоформ витаминзависимых ферментов; 3 – наличие тканевого депо ТДФ [13]. Все эти ограничения действуют в принятых условиях опыта. При развитии компенсаторной гипертрофии сердца (КГС) и инфаркта миокарда обеспеченность сердца тиамином не уменьшается, а увеличивается. В опытах с моделированием КГС (стеноз аорты) или инфаркта миокарда (перевязка коронарных артерий) показано, что тканевое содержание тиамина и его фосфорных эфиров резко увеличивается не только в неповрежденных участках сердечной мышцы [145], но и в предынфарктной зоне и наиболее сильно (в 1,5–2 раза) непосредственно в зоне инфаркта [162]. Синхронно увеличивается и активность транскетолазы (ТК), достигая максимальных значений именно в этой зоне [67]. При развитии КГС темпы накопления ТДФ в сердце значительно опережают темпы нарастания мышечной массы органа [145]. Поэтому рассчитывать на проявление специфического (коферментного) действия дополнительно введенного витамина в этих условиях, очевидно, не приходится. Здесь важно не только то, что исходно ТК уже активирована, но и особенности образования холоформы ТК. Дело в том, что в тканях, содержащих депо ТДФ, нет свободного апофермента ТК. Включение кофермента в белок ТК происходит уже на рибосомах, с которых «сходит» готовый холофермент [22]. Связанный в составе ТК кофермент в дальнейшем ею прочно удерживается: время полужизни белковой и простетической частей фермента равны [47]. Это препятствует появлению в системе свободной апотранскетолазы на посттрансляционных этапах. Факт отсутствия свободной апотранскетолазы практически исключает саму постановку вопроса о коферментном действии вводимого витамина на уровне транскетолазы, поскольку здесь исходно устранена возможность акцепции новообразованного ТДФ предсуществующим апоферментом, в чем, собственно, и состоит его смысл.

В условиях насыщения тканей эндогенным коферментом это ограничение справедливо и для остальных витаминзависимых ферментов. Поскольку ТДФ не является индуктором синтеза специфического ферментного белка (это исключено наличием мощного тканевого депо кофермента), реализация биологического действия вводимого витамина с этого уровня невозможна и по формальным причинам. В отношении ТК известно, что ее период полужизни составляет 140–160 ч, а в сутки обновляется примерно 6–8 % молекул ферментного белка

[48]. Следовательно, в принятых условиях экспозиции действия тиамина (8 ч) при моделировании ЭБС внутриклеточный пул ТК мог обновиться не более чем на 2 %. Даже если не учитывать эквивалентную скорость естественной деградации ферментного белка, то все равно очевидно, что этот сдвиг не может быть основой каких-либо биологических эффектов. Кроме того, логически трудно себе представить, как коферментное действие вводимого тиамина на уровне витаминзависимых ферментов в сердце может реализоваться здесь же изменением микроциркуляции, т. е. через сосудистые реакции, управляемые дистанционно с помощью нервной или гуморальной регуляции. Поэтому объяснение кардиопротекторных эффектов тиамина следует искать не в специфическом механизме действия вводимого витамина на метаболизм сердечной мышцы [119], вероятность которого в силу указанных выше ограничений близка к нулю, а в возможности влияния его на универсальные экстракардиальные механизмы регуляции физиологических процессов. Для этого вполне пригодны существующие традиционные варианты интерпретации стрессорной кардиопатии, например схема, разработанная К. Судаковым. В опытах на кроликах с предварительным вживлением нихромовых электродов в область базальных ядер гипоталамуса им было показано, что при длительной непрерывной стимуляции отрицательных эмоциогенных центров развивается острый эмоциональный стресс с характерным нарушением деятельности сердечно-сосудистого аппарата [67]. Если электрораздражение гипоталамуса производить у адреналэктомированных животных, то гипертензивный эффект, приводящий к острой ишемии миокарда и сердечной недостаточности, обычно вызвать не удается, и, напротив, он легко воспроизводится, когда такое раздражение подкрепляется микроинъекциями гидрокортизона и адреналина в область ретикулярной формации среднего мозга [153]. Отсюда ясен механизм формирования своеобразного порочного круга, когда первично возникающие в условиях острого эмоционального стресса возбуждения лимбико-ретикулярных структур мозга вторично устойчиво поддерживаются обратным действием на них гормонов надпочечников.

Проникая через гематоэнцефалический барьер и взаимодействуя с β-адренергическим субстратом ретикулярной формации среднего мозга, они оказывают на него вторичное тонизирующее действие. Вследствие этого усиливаются тонические влияния на сосудосуживающие центры продолговатого мозга, что обусловливает стойкое преобладание прессорных эффектов на периферические артериальные сосуды с нарушением кислородного обеспечения сердечной мышцы [153].

Опыты с адреналэктомией показывают, что любая попытка корректировки ситуации, очевидно, возможна лишь через разрыв этого порочного круга. В последней связи можно полагать, что нормализация тиамином нарушенного капиллярного кровообращения в сердечной мышце при ЭБС (табл. І-9) является результатом противострессорного действия витамина (рис. І-21), которое предотвращает развитие контрактурного спазма гладких мышц артериол миокарда, имеющего место при стрессе [98].

Оптимизация ЭБС тиамином не определяется его аналгезирующими свойствами (синаптоанестезией), так как противострессорное действие витамина отчетливо выявляется при различных вариантах моделирования стресс-реакции, в том числе и без применения болевых раздражений, например при введении АКТГ [13].

Поскольку в принятых условиях тиамин действует лишь как антистрессор, его кардиопротекторные эффекты не являются специфичными и могут быть воспроизведены при любом способе оптимизации стресса.

Развитие стрессорной кардиопатии зависит от функционального соотношения стрессреализующих и стресслимитирующих систем организма [98, 214, 220, 237]. Одним из важных эндогенных стресслимитирующих факторов является инсулин, который не только уравновешивает многочисленные метаболические эффекты стресс-гормонов, но и тормозит их образование в надпочечниках [177]. Введение инсулина с глюкозой вызывает четкий противоишемический эффект на инфарцированном миокарде [116]. Тиамин активирует инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы, повышает уровень иммунореактивного инсулина в крови при стрессе и оказывает выраженное инсулиноподобное действие на обмен веществ, в том числе и в отношении процессов, являющихся маркерными на действие инсулина [13]. Поэтому есть все основания связывать кардиопротекторное действие тиамина с антистрессорными эффектами инсулина. Это полностью отвечает концепции витаминно-гормональных связей [13, 14].

3. Кардио– и ангиопротекторные эффекты тиамина и аскорбиновой кислоты в клинике

Аддитивность антистрессорных эффектов тиамина и анаприлина при ишемической болезни сердца. Поскольку в основе ИБС и ее наиболее частого проявления – стенокардии лежит несоответствие между потребностью кардиомиоцитов в кислороде и его поступлением в них, все лечебные мероприятия должны быть направлены на уменьшение этого дисбаланса. Показано, что стрессорная стимуляция β-адренорецепторов сердца невыгодна для больного ИБС, поскольку положительный хронотропный, инотропный и батмотропный эффекты катехоламинов повышают потребность миокарда в кислороде и тем самым усугубляют тяжесть коронарной недостаточности. Блокада β-адренорецепторов, выключающая симпатическую активацию сократительной функции миокарда и резко уменьшающая его потребность в кислороде, оказалась весьма благоприятной для таких больных. Поэтому появление β-адреноблокаторов, и в частности пропранолола, явилось эпохой в лечении ИБС [54, 349].

Однако парциальное торможение адренергического механизма при длительном использовании больших доз β-адреноблокаторов нарушает соотношение нейроэффекторных регулирующих воздействий на миокард, что может усугубить его повреждение при коронарной недостаточности [281]. Дело в том, что при региональной ишемии реципрокно усиливаются не только симпатические, но и парасимпатические влияния на сердце, когда выключение первых может привести к стойкому преобладанию вторых [54, 351].

Несбалансированная активация холинэргического механизма управления сердечной деятельностью может быть причиной гиподинамии, а затем и функциональной недостаточности сердца, что очень опасно при ИБС [118]. Для профилактики этого грозного осложнения вместо пропранолола часто применяют такие антагонисты катехоламиновых рецепторов, которые обладают и некоторой собственной агонистической активностью (например, вискен), что позволяет значительно уменьшить негативные эффекты β-адреноблокаторов [298].

В этом отношении перспективными могут оказаться средства, обладающие антивагусным действием и не имеющие противопоказаний к совместному применению с β-адреноблокаторами. Еще в 1950-е годы А. Муральт установил, что при раздражении блуждающего нерва в перфузат сердца лягушки выделяется не только ацетилхолин, но и его антагонист – «второе вагусное вещество» [280], которое позднее было идентифицировано Е. Гаутиером как тиамин [226]. Поскольку тиамин обладает выраженными антистрессорными свойствами [13] и практически не имеет противопоказаний к применению в кардиологии [57], было интересно использовать его совместно с пропранололом для оптимизации лечебного эффекта β-адреноблокатора.

Стресс и локальная обратимая ишемия миокарда играют главную роль в развитии острой коронарной недостаточности, клиническим проявлением которой является приступ стенокардии, характеризующийся равноэкспозиционным (до 10–20 мин) ангинальным синдромом. В основе современных представлений о патогенезе стено-кардий лежит катехоламиновый механизм развития ишемической болезни сердца.

Действие адреналина при введении в организм связано с его влиянием на α– и β-адренорецепторы и во многом совпадает с эффектами возбуждения симпатических нервов [342]. Он вызывает сужение сосудов, повышение артериального давления, тахикардию (хронотропный эффект) и усиливает сократительную активность миокарда. Причем в основе инотропного действия лежит его

способность снижать отношение K/Na на клеточной мембране и, таким образом, повышать возбудимость клеток миокарда, а также увеличивать в них концентрацию ионов кальция, от которой прямо зависит сила сокращения мышечного волокна. Значительное увеличение содержания адреналина в миокарде левого желудочка сердца при его локальной ишемии может служить инициирующим фактором и в механизме развития аритмий.

В упоминавшихся выше опытах с перевязкой левой венечной артерии в первые 5—10 мин острой ишемии миокарда аритмии наблюдались у 95 % животных, из них у 56 % зарегистрирована фибрилляция желудочков [87].

Поскольку α-адреноблокаторы не выключают стимулирующее действие адреналина на сердце, наиболее патогенетически обоснованным для этих целей является применение β-адреноблокаторов.

По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства с основным β-адреностимулятором изопропилнорадреналином: они содержат в боковой цепи изопропиламинный (или третбутильный) радикал, что, по-видимому, обеспечивает возможность их связывания β-адренорецепторами. Однако в связи с особенностями их структуры и физико-химических свойств в целом они оказывают на β-адренорецепторы не стимулирующее, а блокирующее действие, т. е. для последних служат ложными эффекторами [325].

В Институте кардиологии имени А. Мясникова (г. Москва) установлено, что среди различных β-адре-ноблокирующих средств наиболее эффективным препаратом при лечении стенокардии напряжения является пропранолол (синонимы: обзидан, индерал, анаприлин). Ослабляя влияние симпатической импульсации на β-ад-ренорецепторы сердца, пропранолол существенно снижает силу и частоту сердечных сокращений, блокирует положительный хроно– и инотропный эффект катехоламинов, уменьшает величину сердечного выброса, сократительную способность миокарда и его потребность в кислороде [170]. Назначение пропранолола наиболее целесообразно при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией, протекающей с увеличением сердечного выброса при невысоком периферическом сопротивлении, а также с экстрасистолической формой аритмии [142].

Изучение гемодинамики в конце периода наблюдения, проведенное у больных 1-й группы и больных 2-й группы, выявило четкую дозозависимость отрицательного хроно– и инотропного действия пропранолола. У большинства больных 1-й группы, получавших суточную дозу пропранолола 160 мг, достоверно снижались частота сердечных сокращений (в среднем на 17 %; р < 0,001), среднее артериальное давление (на 14 %; p < 0, 01) и сердечный индекс (на 30 %; p < 0, 01) при тенденции к увеличению общего периферического сопротивления (табл. І-10).

Урежение сердечного ритма и снижение минутного объема при длительном применении больших доз β-адре-ноблокаторов [309] создает потенциальную опасность развития сердечной недостаточности [173]. Отсюда осторожность при введении больших доз пропранолола [142].

Используемые в клинике и эксперименте дозы колеблются от 0,005 до 2–5 мг/кг и даже более 10 мг/кг, а выводы авторов о степени влияния этих доз на функцию сердца противоречивы: наряду с данными о депрессивном действии пропранолола на сердце имеются утверждения об отсутствии гемодинамических эффектов [51].

Действительно, у больных 2-й группы, получавших в два раза меньшую дозу пропранолола (80 мг), по исследованным функциональным критериям не было обнаружено его влияния на исходную повышенную работоспособность сердечной мышцы (табл. І-10).

Ранее в опытах на собаках было показано, что если животным ввести одинаковую небольшую дозу пропранолола (0,05 мг/кг) до и после функциональной нагрузки сердца, то в первом случае отрицательный хроно– и инотропный эффект, а также гипотензивное действие препарата выявляются отчетливо, а во втором – нет. Дело в том, что стимуляция сердца сопровождается дополнительным выбросом катехоламинов, которые конкурируют с пропранололом за β-адренорецепторы сердца, снижая степень выраженности его кардиотропного действия [51].

Таблица І-10.

Показатели центральной гемодинамики у больных ИБС до и после лечения

* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.

Следовательно, для того чтобы в клинике получить отрицательный хроно– и инотропный эффект от более низкой дозы пропранолола (80 мг в сутки), необходимо понизить уровень исходной катехоламиновой стимуляции сердца, которая имеет место в принятых условиях. Известно, что микроинъекции стрессорных гормонов (адреналина и гидрокортизона) в область ретикулярной формации ствола мозга вторично поддерживают высокий уровень симпатической гипердинамии сердца [153]. Это означает, что любые антистрессорные мероприятия должны оказывать пермиссивное действие в отношении кардиотропных эффектов β-адреноблокаторов.

Из табл. І-10 видно, что на фоне введений тиамина (3-я группа) четко выявляется отрицательный хроно– и инотропный эффект даже от небольшой дозы пропранолола (80 мг/сут). Наблюдаемое в этих условиях урежение сердечного ритма и снижение минутного объема является наиболее характерным результатом торможения стрессорной (симпатической) гипердинамии сердца за счет выигрывания пропранололом конкуренции у катехоламинов за β-адренорецепторы.

Данные гемодинамические сдвиги, очевидно, не могут быть индуцированы самим тиамином. Как и другие соединения, содержащие четвертичный атом азота, он обладает ганглиоблокирующими свойствами. В опытах с перфузией сердца показано, что тиамин является антагонистом ацетилхолина [179]. Этот антагонизм проявляется уже при относительно небольшой концентрации витамина В₁ в перфузате (10^—5М) и возрастает при ее увеличении [211].

Установлено, что в механизме антагонизма тиамина с ацетилхолином при их воздействии на сердце имеют место: конкуренция за места связывания, угнетение синтеза медиатора и усиление его распада за счет активации холинэстеразы в сердце, причем решающую роль здесь играет тиаминовый блок н-холинорецепторов [271]. Нейтрализуя гиподинамическое действие парасимпатической системы на сердце, тиамин по идее должен вызывать гипердинамический эффект, т. е. учащение серцебиений и усиление сердечного выброса. В то же время, как и любой ганглиоблокатор, он выключает не только парасимпатические, но и симпатические узлы, вызывает синаптоанастезию [105], угнетение каротидных клубочков и хромаффинной ткани надпочечников, что приводит к уменьшению секреции катехоламинов и ослаблению рефлекторных прессорных влияний [95]. При внутривенном введении большие дозы тиамина оказывают выраженное депрессивное влияние на разных уровнях нервной системы: подавление возбудимости чувствительных нервных окончаний, блокирование проведения нервных импульсов через нервно-мышечные синапсы и ганглии, угнетение вазомоторных и других центров в центральной нервной системе, депрессию в ретикулярной формации [203]. Эти данные в значительной мере объясняют факт пермиссивного действия тиамина в отношении антикатехоламиновых эффектов пропранолола при ишемии сердца, но не исчерпывают всех вариантов. Дело в том, что ИБС часто сочетается с явным или неявным диабетом [300]. Скрытые нарушения углеводного обмена наблюдаются у 55 % больных [44]. Показано, что в основе этих нарушений лежит усиление активности контринсулярных гормонов, обусловливающих снижение чувствительности тканей к инсулину [44, 216].

Причем у больных ИБС с интактными коронарными сосудами отсутствие выраженной реактивной гиперинсулинемии в ответ на нагрузку глюкозой свидетельствует о снижении активности инсулярного аппарата (диабет I типа), а у больных с наличием коронарного атеросклероза основной причиной нарушения углеводного обмена является снижение сродства специфических рецепторов к инсулину, сопровождающееся компенсаторной гиперинсулинемией (диабет II типа) [216, 320].

Функциональная инсулярная недостаточность резко увеличивает чувствительность организма к стрессу [143] и, следовательно, является важным патогенетическим фактором развития ИБС. Активация тиамином гормоносинтеза в инсулоцитах [13] увеличивает мощность стресслимитирующих систем, что само по себе снижает актуальность стрессорных раздражений, приводящих к спазму коронарных сосудов. Несомненно, что при этом антикатехоламиновая эффективность β-адреноблокаторов должна существенно увеличиваться и будет гемодинамически проявляться отрицательным хроно– и инотропным эффектом от их более низких доз (табл. І-10).

Антистрессорный характер пермиссивного действия тиамина в принятых условиях документируется фактом его нивелирования при дополнительной стрессорной нагрузке. Из табл. І-10 видно, что введение больным 4-й группы фармакологического стрессора – никотиновой кислоты [14] устраняет гемодинамические сдвиги от небольшой дозы пропранолола, выявляющиеся на тиаминовом фоне.

По всей вероятности, дополнительная порция адреналина, которая выделяется из мозгового слоя надпочечников при добавочной стрессорной нагрузке в фазу тревоги (alarm reaction), подавляет активность β-клеток поджелудочной железы [295] и тем самым нивелирует пермиссивный эффект тиамина в отношении инотропного действия β-блокаторов. Известно, что инсулин является синергистом ацетилхолина в части урежения ритма и снижения силы сердечных сокращений [82, 253]. И тот, и другой обладают антикатехоламиновыми свойствами – уменьшают тканевое соотношение цАМФ/цГМФ [13], что обеспечивает высокую резистентность сердца к факторам его ишемического повреждения. Следовательно, благодаря гормональной составляющей в действии тиамина [13] он проявляет не только антагонизм по отношению к ацетилхолину как ганглиоблокатор [280], но опосредованно (через инсулин) является его синергистом. В этом смысле очевидна аналогия с вискеном, который одновременно является антагонистом катехоламинов как β-адренобло-катор и агонистом β-адренорецепторов [95].

Способность тиамина усиливать кардиопротекторные эффекты пропранолола служит основанием к их совместному применению для адекватной коррекции инотропного механизма регуляции функции сердца при ишемии [17,18]. По сути дела, оба препарата являются эффективными антистрессорными средствами: тиамин ограничивает биосинтез [13], а пропранолол блокирует рецепцию стрессорных гормонов (катехоламинов) в сердце, что патогенетически обосновывает их сочетание в комплексном лечении ИБС. Аддитивность действия обоих препаратов, которая усиливает отрицательные хроно– и инотропные эффекты пропранолола, дает возможность существенно уменьшить эффективные лечебные дозировки последнего и соответственно вероятность развития сердечной недостаточности.

Судя по сравнительно небольшому изменению артериального давления (табл. І-10), тиамин, очевидно, лишен мощного гипотензивного действия ганглиоблокаторов, вызывающих генерализованное снижение тонуса артериол и вен, в результате чего резко уменьшается масса циркулирующей крови за счет ее депонирования в расширенных венах брюшной полости и конечностей [105].

Замечено, что снижение артериального давления под влиянием тиамина имеет место только при наличии исходной гипертензии [135]. Этот факт свидетельствует об антистрессорном характере действия витамина В₁. Известно, что стрессчувствительные крысы являются гипертониками [295]. Стресс, вызываемый иммобилизацией животных, приводит у них к дополнительному повышению кровяного давления. Отсюда легко допустить, что этот прирост обусловлен действием стрессорных гормонов. Действительно, введение в кровь животным препаратов, нарушающих гормональную продукцию надпочечников, препятствует возрастанию артериального давления [65].

Поэтому совместное применение пропранолола и тиамина заслуживает внимания как ценный терапевтический подход в комплексном лечении ИБС.