Текст книги "Заболевания репродуктивной системы у детей и подростков (андрологические аспекты)"

Таким образом, лечение ожирения, приводящее к нормализации массы тела, способствует уменьшению андрогенной недостаточности.

5.5. Диспансеризация мальчиков и подростков с задержкой полового развития

Диспансерному наблюдению подлежат мальчики и подростки, у которых соматополовое развитие не соответствует возрасту.

Объем их обследования включает оценку:

– морфотипа с взвешиванием, измерением роста, окружности груди, длины ног, ширины таза и плеч, размеров кистей и пропорций лица;

– анатомического строения наружных половых органов;

– развития вторичных признаков мужского пола и половой дифференцировки;

– определения содержания фолликулостимулирующего гормона, пролактина, лютеинизирующего гормона и тестостерона в крови.

Лиц с задержкой пубертатного периода снимают с учета при полной компенсации соматополового развития.

Глава 6
ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЕ ПОЛОВОЕ РАЗВИТИЕ У МАЛЬЧИКОВ

Преждевременным половым развитием (ППР) называют симптомокомплекс, характеризующийся появлением вторичных половых признаков до 9 лет (Дедов И. И., Петеркова В. А., 2006).

В основу классификации синдрома ППР положен патогенетический принцип, учитывающий первичную локализацию патологического процесса в системе гипоталамус – гипофиз – гонады – надпочечники. Выделяют истинные, или центральные, формы заболевания, патогенез которых обусловлен преждевременной активностью центральной части гонадостата гипоталамо-гипофизарной системы. Повышение секреции половых стероидов гонадами в данном случае является следствием стимуляции гонад гонадотропными гормонами. Ложные или периферические формы ППР обусловлены преждевременной секрецией половых гормонов опухолями половых желез или надпочечниками, не зависящей от секреции гонадотропинов.

В самостоятельную группу выделяют так называемые гонадотропиннезависимые формы ППР, при которых автономная активация деятельности половых желез обусловлена генетическими нарушениями. При всех перечисленных формах заболевания половое развитие обладает всеми основными характеристиками прогрессирующего пубертата: помимо появления вторичных половых признаков, увеличивается объем гонад, ускоряется скорость роста и костного созревания, которые отражают системное влияние половых стероидов на организм ребенка. Клинические варианты ППР, обладающие данным комплексом признаков, определяются как полная форма ППР. Помимо этого, выделяются так называемые парциальные (неполные) формы ППР, характеризующиеся изолированным развитием вторичного оволосения. Существуют также варианты ППР, не укладывающиеся однозначно ни в одну из перечисленных форм заболевания: ППР на фоне декомпенсированного первичного гипотиреоза.

Не существует четкой грани между истинными и ложными формами ППР. Ложные формы заболевания, обусловленные наличием гормонпродуцирующих опухолей гонад, врожденной дисфункцией коры надпочечников, автономно активированной функцией гонад при синдроме Мак Кьюна – Олбрайта – Брайцева и тестотоксикозе, могут спонтанно трансформироваться в истинные формы заболевания, что связано со вторичной активацией гипоталамо-гипофизарной оси.

Классификация преждевременного полового развития

(Дедов И. И., Петеркова В. А., 2006)

1. Истинное преждевременное половое развитие.

Идиопатическое.

Церебральное:

– опухоли ЦНС (гамартомы гипоталамуса, глиомы зрительного тракта и дна 3-го желудочка, пинеаломы);

– поражение ЦНС неопухолевого генеза (арахноидальные кисты 3-го желудочка, гидроцефалия, родовая травма, энцефалит, менингит, токсоплазмоз, облучение ЦНС, хирургическое вмешательство);

– врожденные синдромы;

– нейрофиброматоз 1-го типа;

– туберозный склероз;

– синдром Расселя – Сильвера;

– синдром Ван Вайк-Грумбаха (при некомпенсированном первичном гипотиреозе).

Истинное ППР при длительном воздействии половых стероидов (позднее лечение врожденной дисфункции коры надпочечников, после удаления стероидных опухолей).

2. Ложное преждевременное половое развитие:

– врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) при дефиците С21– и С11â-гидроксилазы;

– опухоли надпочечников (адренокарциномы, кортикоэстромы, доброкачественные андрогенпродуцирующие аденомы);

– опухоли яичек (лейдигомы, сертолиомы);

– ХГЧ-секретирующие опухоли краниальной и экстракраниальной локализации;

– семейная форма экстрагонадной повышенной активности ароматазы.

3. Гонадотропиннезависимые формы:

– синдром Мак-Кьюн – Олбрайта – Брайцева;

– тестотоксикоз.

4. Неполные формы преждевременного полового развития у мальчиков:

– преждевременное изолированное адренархе.

Классификация преждевременного полового развития у мальчиков (Шабалов Н. П., 2009)

1. Истинное ППР: а) полное; б) неполное:

– идиопатическое;

– патология миграции Гн-РГ-секретирующих нейронов: эктопия в область серого бугра (гипоталамическая гамартома);

– опухоли ЦНС (глиома, астроцитома, дисгерминома, тератома);

– гонадотропинпродуцирующие опухоли гипофиза;

– непаренхиматозные опухоли эпифиза;

– органические неопухолевые поражения ЦНС (последствия инфекций, травм, гипертензионно-гидроцефальный синдром);

– нелеченный первичный гипотиреоз;

– позднее лечение при избытке андрогенов (врожденная гиперплазия коры надпочечников, андрогенпродуцирующей опухоли надпочечников или яичек);

– генетические синдромы (Рассела – Сильвера).

2. Ложное ППР по изосексуальному типу:

– ВГКН;

– андрогенпродуцирующие опухоли надпочечников;

– андрогенпродуцирующие опухоли яичек (лейдигома);

– семейная двусторонняя гиперплазия клеток Лейдига (тестотоксикоз) – тип наследования аутосомно-доминантный;

– опухоли, секретирующие ХГЧ (гепатобластома, герминогенные опухоли);

– экзогенный ХГЧ;

– экзогенные андрогены.

3. Ложное ППР по гетеросексуальному типу:

– эстрогенпродуцирующие опухоли надпочечников;

– эстрогенпродуцирующие опухоли яичек (сертолиома);

– экзогенные эстрогены.

4. Неполные формы ППР:

– преждевременное изолированное адренархе (обусловлено ранним усилением секреции надпочечниковых андрогенов; функция семенников не повышена).

6.1. Истинное преждевременное половое развитие

Этиология и патогенез. Истинная форма обусловлена преждевременной активацией импульсной секреции гипоталамического пульсового генератора Гн-РГ, повышающего секрецию гонадотропных гормонов – ЛГ и ФСГ. Эта форма заболевания встречается у 47 % мальчиков с ППР.

У подавляющего большинства пациентов с истинным ППР выявляется различная патология ЦНС. Поэтому эти формы ППР называют церебральными. Поражения ЦНС могут иметь различный характер. Наиболее частыми являются посттравматические (включая родовую травму), поствоспалительные или врожденные изменения ЦНС, приводящие к повышению внутричерепного давления. У 45 – 75 % больных с церебральными формами ППР выявляются опухоли и доброкачественные врожденные объемные образования ЦНС.

Диагноз идиопатической формы ППР основан на исключении органической церебральной патологии. Идиопатическая форма заболевания встречается у мальчиков достаточно редко. Церебральные формы, особенно связанные с опухолями ЦНС, встречаются часто. Расширение в настоящее время диагностических возможностей, в том числе проведение МРТ и КТ головного мозга, позволяет в большинстве случаев подтвердить церебральный генез заболевания. Конституциональная форма ППР встречается у 0,6 % детей в популяции и носит отчетливый наследственный характер. Вторичные половые признаки у мальчиков с этой формой заболевания появляются в возрасте, близком к раннему варианту физиологического пубертата, т. е. от 7 до 9 лет.

Опухоли ЦНС, сопровождающиеся ППР, чаще локализуются в области заднего гипоталамуса, дна 3-го желудочка, серого бугра.

Гипоталамическая гамартома – наиболее часто выявляемое образование ЦНС с истинным ППР у детей до 3 лет жизни. Различий по частоте встречаемости между полами не отмечено. Гамартома представляет собой врожденный вариант нарушения формирования мозга. Характерными чертами являются отсутствие прогрессивного роста и сдавления окружающих тканей. Существуют три варианта локализации гамартомы в пределах гипоталамуса. Чаще встречается инфрагипоталамический (педункулярный) тип, при котором гамартома соединяется с вентральной поверхностью гипоталамуса узкой ножкой, не вызывая его смещения и деформации. Реже встречается интрагипоталамический (сесильный) тип, при котором гамартома замещает часть серого бугра и прилегает к его вентральной поверхности на широком основании. Супрагипоталамический тип гамартом располагается в области хиазмы 3-го желудочка и прилежит к серому бугру с его дорсальной поверхности.

Гамартома обычно имеет округлую форму, небольшие размеры и редко превышает 1,5 см в диаметре. Визуальная диагностика гамартомы возможна только при проведении магнитно-резонансной томографии (МРТ). Гамартома выявляется как однородное, растущее из среднего бугра образование, имеющее четкий контур.

Гамартома, сопровождающаяся клиникой ППР, представляет собой эктопию гипоталамической ткани, содержащей нейроны, секретирующие Гн-РГ. Причиной этого является патология миграции Гн-РГ-секретирующих нейронов, происходящей в раннем эмбриогенезе. Эти нейроны, находясь вне пределов гипоталамуса, не подвергаются воздействию физиологических факторов, ингибирующих секрецию Гн-РГ в допубертатный период, и функционируют как эктопический генератор импульсной секреции Гн-РГ. В результате происходит преждевременная активация секреции гонадотропных и половых гормонов, что приводит к манифестации истинного ППР. Помимо ППР, гамартомы гипоталамической локализации могут сопровождаться неврологическими и поведенческими аномалиями. Типичными для сесильного типа гамартом являются приступы насильственного смеха. Часто отмечается эмоциональная лабильность, агрессивность, снижение памяти, возможно снижение интеллекта. Супрагипоталамический тип локализации гамартомы может вызывать синдром несахарного диабета. Гамартомы могут также сочетаться с врожденными аномалиями развития: краниофациальными деформациями, дисплазиями скелета, пороками сердца, полидактилией. Отмечено сочетание гамартомы с нейрофиброматозом 1-го типа.

Глиомы как причина истинного ППР встречаются значительно реже. Большинство глиом, сопровождающихся клиникой ППР, локализуется в области хиазмы и дна 3-го желудочка или распространяются вдоль оптического тракта. Подавляющее большинство глиом обладают низкой пролиферативной активностью и представляют собой доброкачественные пилоидные астроцитомы, обладающие тенденцией к медленному росту. Анапластические астроцитомы встречаются преимущественно у взрослых. Глиомы представляют собой однородную массу, сходную по плотности с веществом мозга. Оптические глиомы небольших размеров могут манифестировать только симптомами ППР. Большие размеры опухоли хиазмы и дна 3-го желудочка могут сопровождаться явлениями несахарного диабета, СТГ-дефицита, визуальными нарушениями и общемозговыми симптомами, связанными с повышением внутричерепного давления.

Чаще всего оптическая глиома как причина ППР может наблюдаться при нейрофиброматозе 1-го типа – болезни Рекленгаузена (Cnossen M. H. [et al.], 1997). Это заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования и встречается с частотой 1: 3500. Мальчики болеют в 2 раза чаще, чем девочки. Заболевание обусловлено мутацией гена, кодирующего синтез нейрофибромина – белка, супрессирующего пролиферацию клеток. Клинические симптомы отличаются высокой вариабельностью даже у членов одной семьи. Типичными для данного заболевания являются пигментные пятна светло-коричневого цвета более 5 мм в диаметре, появляющиеся и увеличивающиеся после 5 лет, нейрофибромы различной (в том числе интракраниальной) локализации, гамартомы радужки (узлы Лиша), костные дисплазии. Характерными проявлениями нейрофиброматоза 1-го типа являются глиомы оптического тракта. Опухоли имеют эндофитный характер роста, могут поражать оба зрительных нерва и хиазму, обладают ограниченной способностью к росту. Возможен спонтанный регресс опухоли в течение 6 – 10 лет. Глиомы этого типа гараздо чаще сопровождаются клиникой ППР, чем глиомы, поражающие хиазму и дно 3-го желудочка. Достаточно часто симптомы ППР развиваются сразу после оперативного удаления или облучения глиом хиазмально-оптической локализации.

Поражение ЦНС неопухолевого генеза. Наиболее часто это арахноидальные кисты хиазмально-селлярной области, дна 3-го желудочка, гидроцефалия, последствия перинатальной или приобретенной травмы головного мозга, менингита, энцефалита. Патогенетические механизмы ППР могут возникнуть через механическое раздражение ядер заднего гипоталамуса данными образованиями, а также через влияние на гипоталамические ядра повышенного внутричерепного давления. В настоящее время выдвигается гипотеза о первичной роли астроглиальных клеток в инициации ППР. Предполагается, что стимуляция и раздражение клеток астроглии способно значительно увеличить секрецию пролиферативного пептида-трансформирующего ростового фактора á (ТРФá), который обладает способностью стимулировать Гн-РГ-нейроны, расположенные в преоптических ядрах гипоталамуса. Остальные заболевания, относящиеся к группе заболеваний неопухолевого генеза, достаточно редкие.

Туберозный склероз (синдром Бурневиля) относится к системным факоматозам – врожденным дисплазиям эмбриональной эктодермы (кожи, ЦНС, тканей глаза) и эндодермы (эпителиальной выстилки желудочно-кишечного тракта). К этой же группе заболеваний относят и нейрофиброматоз 1-го типа. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип наследования, частота встречаемости 1: 500 000. Поражения могут затрагивать практически любые органы. Патагномоничными являются множественные гамартомы головного мозга, сетчатки и внутрижелудочковая гигантская астроцитома, расположенная субэпидермально в области межжелудочкового отверстия и вызывающая обструктивный тип гидроцефалии.

В клинической картине преобладают неврологические симптомы: множественные полиморфные эпилептические припадки и резкое снижение интеллекта вплоть до идиотии. ППР встречается в 14 % случаев и является следствием церебральных повреждений.

Синдром Расселя-Сильвера – врожденное заболевание, характеризующееся внутриутробной и постнатальной задержкой роста и нарушениями формирования скелета. Вес при рождении и доношенной беременности низкий. Характерно недоразвитие лицевого скелета, его своеобразная треугольная форма, опущенные углы рта. Нередко наблюдается асимметрия туловища и конечностей. Половое развитие начинает прогрессировать в 5 – 6 лет и имеет гонадотропинзависимый характер.

Синдром Ван Вайк — Грумбаха – ППР у детей при поздно диагностированном нелеченном первичном гипотиреозе (Anasti J. N. [et al.], 1995). Симптомы ППР появляются в возрасте 5 – 7 лет на фоне тяжелого некомпенсированного первичного гипотиреоза.

Клинические проявления ППР имеют определенные особенности: у мальчиков наблюдается увеличение яичек при отсутствии или слабой выраженности симптомов андрогенизации. При гистологических исследованиях обнаруживается только гиперплазия тубулярного эпителия и слабая выраженность клеток Лейдига. Имеется задержка дифференцировки костей скелета. При гормональном исследовании выявляется значительное повышение уровней ТТГ и ПРЛ, что характерно для некомпенсированного первичного гипотиреоза. Уровень ЛГ и ФСГ также повышен, реакция на стимуляцию Гн-РГ незначительная. На фоне назначения терапии тиреоидными гормонами отмечается исчезновение симптомов ППР.

Механизм развития синдрома неясен. Предполагается вероятная активация гонадотропной секреции параллельно с существующей гиперсекрецией ПРЛ и ТТГ по принципу перекрестного механизма. Однако своеобразная клиническая симптоматика заболевания свидетельствует только о частичной гонадной активности, которая может вызываться только воздействием ФСГ (без участия ЛГ). Предполагается, что чрезвычайно высокий уровень ТТГ способен оказывать ФСГ-подобный эффект на гонады, вызывая характерную клиническую картину. Назначение тиреоидной терапии приводит к снижению уровня ТТГ и регрессу вторичных половых признаков.

Позднее начало лечения врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) может также привести к развитию истинного ППР. Этот же феномен наблюдается после удаления стероидпродуцирующих опухолей надпочечников и гонад, в результате блокады андрогеновой продукции при тестотоксикозе. Как правило, прогрессирование истинного полового развития отмечается в тех случаях, когда костный возраст достигает пубертатных значений – в 13 – 13,5 лет. Механизм подобной трансформации может быть объяснен активацией центральных процессов, контролирующих наступление пубертата при определенном критическом уровне соматического развития, достигаемого периферической продукцией половых стероидов. Этот процесс является необратимым и не может регрессировать при устранении источника избыточной секреции половых стероидов (лечение ВДКН или хирургическое удаление опухоли).

Клинико-лабораторные характеристики.

1. Особенности полового развития. Истинное ППР манифестирует в возрасте 3 – 5 лет. Исключение составляют больные с гипоталамической гамартомой, при которой симптомы появляются в возрасте до 3 лет. У мальчиков увеличиваются размеры яичек и полового члена, появляются acne, специфическое потоотделение, половое оволосение, грубеет голос, увеличивается мышечная масса. Прогрессирование вторичных половых признаков и увеличение объема яичек происходит достаточно быстро.

2. Особенности роста (Лозовая Ю. В., 1997). Происходит увеличение скорости роста, достигая 10 – 15 см в год, что характерно для пубертатного «ростового скачка». Ускорение скорости роста можно отметить за 6 – 12 мес. до появления вторичных половых признаков. Также отмечается ускорение дифференцировки костей скелета, что приводит в дальнейшем к преждевременному закрытию зон роста и значительному снижению конечного роста. Средний конечный рост мальчиков – от 150 до 156 см. Ускорение «костного возраста» наиболее точно отражает интенсивность процесса полового созревания. Максимальное ускорение костного созревания отмечено практически у всех детей с гипоталамической гамартомой. Конечный рост этих детей колеблется от 135 до 148 см. У детей с объемными образованиями, локализующимися в хиазмальной области, возможно сочетание ППР с дефицитом СТГ. В этих случаях ускорение скорости роста практически отсутствует, однако дифференцировка костного скелета ускоряется, как и у остальных детей с ППР.

3. Психоневрологические особенности. В психоневрологическом статусе детей с истинным ППР часто отмечаются черты так называемого органического психосиндрома: двигательная и эмоциональная расторможенность, эйфоричность поведения с назойливостью, недостаточным чувством дистанции. У мальчиков может наблюдаться агрессивность и аффективное поведение. Характерна также своеобразная рассудительность, подражание взрослой манере поведения, что, возможно, объясняется вынужденным пребыванием таких детей в среде взрослых, в изоляции от детского коллектива. Общий уровень интеллекта у детей, как правило, не страдает.

Для детей с гипоталамическими гамартомами характерны более выраженные психоневрологические нарушения. Наиболее патогномоничными симптомами для этих больных являются параксизмальные состояния с приступами так называемого насильственного смеха. Эти приступы могут проявляться с частотой от нескольких раз в сутки до 2 – 3 раз в неделю. Приступы возникают при отсутствии внешних стимулов, могут сопровождаться выключением сознания по типу absence, страхом или яркими зрительными образами.

4. Гормональный статус. Базальные уровни гонадотропных гормонов могут быть в пределах пубертатных значений, однако у 30 – 50 % детей они могут находиться в пределах препубертатных норм. Более информативно определение ЛГ и ФСГ в ответ на стимуляцию Гн-РГ. На фоне этой стимуляционной пробы отмечается отчетливое повышение ЛГ и ФСГ, соответствующее пубертатным нормам. Основным гормональным маркером истинного ППР является характер ответа ЛГ на стимуляцию Гн-РГ. В случае истинного ППР стимулированный уровень ЛГ должен превышать 10 мЕД/мл. Уровень тестостерона у мальчиков повышен по отношению к хронологическому возрасту. Уровни адреналовых андрогенов – ДЭА и ДЭА-S – при истинном ППР у детей до 7 – 8 лет соответствуют хронологическому возрасту. В более старшем возрасте отмечается соответствие уровней адреналовых андрогенов костному возрасту. Это свидетельствует о независимом процессе созревания гонадной и адреналовой оси.