Текст книги "Эндокринные синдромы и болезни. Руководство для врачей."

Глава 9
Паращитовидные железы

Главные клетки паращитовидной железы синтезируют препропаратиреоидный гормон, который в эндоплазматическом ретикулуме превращается в пропаратиреоидный гормон. Последний, в свою очередь, в аппарате Гольджи превращается в ПТГ, представляющий собой одноцепочный пептид. Это водорастворимый гормон, который связывается с поверхностными рецепторами клеток-мишеней. В результате действие ПТГ заключается в активации внутриклеточных процессов, в которых играют активную роль внутриклеточные ионы кальция и цАМФ. На хромосоме 11 человека расположен единичный ген ПТГ. ПТГ очень быстро разрушается в крови: период полураспада составляет 5 мин.

Установлены следующие эффекты ПТГ на органы-мишени.

• Кость. ПТГ стимулирует высвобождение из кости ионов кальция и фосфата. Он стимулирует остеолизиз поверхностными остеоцитами, вызывая выход из кости ионов кальция, что служит одним из основных механизмов поддержания постоянства концентрации кальция во внеклеточном пространстве. Через 12 ч после взаимодействия с рецептором проявляется отсроченный эффект ПТГ, который заключается в стимуляции остеокластов, и процессы резорбции кости начинают преобладать над её синтезом. Следует заметить, что только остеобласты имеют рецепторы к ПТГ, следовательно, прямое действие ПТГ оказывает только на их активность. Модуляция ПТГ-активности остеокластов вторична – как проявление содружественного ремоделирования кости остеобластами и остеокластами.

• Почки. ПТГ снижает реабсорбцию ионов кальция и фосфата из проксимальных канальцев и усиливает реабсорбцию ионов кальция из дистальных канальцев. Поскольку около половины кальция плазмы находится в свободном состоянии, он полностью фильтруется почками. Вместе с тем, почти весь кальций, поступивший в первичную мочу, затем реабсорбируется в канальцах: 70 % – в проксимальных, а остальная часть – в дистальных, и в последних регулируется ПТГ. В итоге за сутки экскретируется 100–200 мг кальция (2,5–5,0 ммоль/сут) с мочой и 50 мг (1,1 ммоль) через кожу, т. е. потеря кальция за сутки составляет 250 мг (6 ммоль). В проксимальных канальцах ПТГ очень активно подавляет реабсорбцию фосфата, что проявляется быстрым, в течение 5 мин, нарастанием экскреции фосфата после начала действия ПТГ. В почках ПТГ также модулирует транспорт бикарбоната и магния.

• Кишечник. ПТГ оказывает непрямое действие на кишечник: он стимулирует в почках синтез биологически активного витамина D (1,25-дигидроксивитамина D, т. е. кальцитриола), который, в свою очередь, стимулирует активное всасывание кальция и фосфата через кишечную стенку, что в определённой степени предотвращает резорбцию кальция из костей.

Стимулирует секрецию ПТГ низкое содержание кальция в крови, которое контролируется кальций-чувствительными рецепторами на поверхности главных клеток. И наоборот, повышенное содержание кальция в крови подавляет секрецию ПТГ так же, как и повышенное содержание магния, который тоже связывается с кальций-чувствительными рецепторами. Заметим, что и низкое содержания магния в крови тоже стимулирует секрецию ПТГ.

Таким образом, основная эндокринная функция ПТГ – поддержание в крови уровня кальция в нормальном диапазоне значений. При этом скорость реакции секреции ПТГ на изменение уровня кальция в крови очень высокая – она развивается в пределах минуты.

Витамин D – важный регулятор баланса кальция и фосфора в организме. Активной формой витамина является 1,25-дигидроксивитамин D. Его основной механизм действия – повышение доступности кальция и фософора для формирования новой костной ткани. Усиливая всасывание в кишечнике кальция и фосфора, витамин D повышает их содержание в сыворотке крови. Так же как и ПТГ, витамин D необходим для нормальной резорбции костной ткани. Он усиливает резорбцию кальция и фосфора в почечных канальцах. Взаимодействуя с рецепторами к витамину D в паратиреоцитах, он подавляет секрецию ПТГ.

До последнего времени полагали, что гомеостаз фосфора поддерживается главным образом ПТГ и витамином D. Недавно был открыт ростовой фактор-23 фибробластов, который обладает фосфатурической активностью. Он секретируется главным образом остеоцитами, и в настоящее время его рассматривают как наиболее важный фактор регуляции гомеостаза фосфора. Этот фактор обладает следующими метаболическими свойствами.

• Через рецепторы Klotho ростовой фактор-23 фибробластов оказывает главное влияние на почки, повышая клиренс фосфора.

• Этот фактор подавляет активность 1а-гидроксилазы, что приводит к снижению уровня 1,25-дигидроксивитамина D.

• Гиперфосфатемия – главный стимулятр секреции ростового фактора-23 фибробластов.

• Пока не установлено, существуют ли прямые связи между ПТГ и ростовым фактором-23 фибробластов.

Кальций-чувствительный рецептор, расположенный на главных клетках паращитовидных желёз, играет ключевую роль в регуляции секреции ПТГ – при повышении уровня кальция в крови активация этого рецептора подавляет секрецию ПТГ. Вместе с тем кальций-чувствительные рецепторы выявлены также на С-клетках щитовидной железы, клетках почек, тонкой кишки, костей и в некоторых участках головного мозга. Кальций-чувствительные рецепторы, расположенные на С-клетках, в ответ на повышение содержания кальция в крови стимулируют секрецию кальцитонина. В почечных канальцах активация этих рецепторов повышает экскрецию кальция и магния с мочой, т. е. действует противоположно ПТГ, минимизируя накопления кальция в нефроне.

Описаны генетически детерминированные патологические состояния нарушения функции кальций-чувствительных рецепторов:

• потеря функциональной активности этих рецепторов (повышающая секрецию ПТГ) ассоциирована с семейной формой гипокальциурической гиперкальциемии;

• повышенная функциональная активность кальций-чувствительных рецепторов (снижающая секрецию ПТГ) ассоциирована с гиперкальциурической гипокальциемией.

Кальцитонин – полипептид, состоящий из 32 аминокислот, вырабатывается парафолликулярными С-клетками щитовидной железы. Его секрецию стимулируют гиперкальциемия и гастрин. Он снижает реабсорбцию костной ткани. Роль кальцитонина в регуляции гомеостаза кальция до сих пор неясна, так как при его дефиците (после тиреоидэктомии) или избытке (медуллярная карцинома щитовидной железы) нарушений кальциевого обмена не выявляют.

Ряд других гормонов могут влиять на метаболизм кальция и костной ткани, в частности эстрадиол, тестостерон, глюкокортикоиды, СТГ и тиреоидные гормоны. Кроме того, некоторые локально действующие факторы также влияют на костный метаболизм и гомеостаз кальция – интерлейкины, фактор некроза опухолей α и ПТГ-подобные пептиды (синтезируются рядом злокачественных опухолей)

Взаимодействие кальциевого и фосфорного обмена наглядно проявляется на фоне снижения концентрации кальция или дефицита витамина D.

При снижении уровня кальция в сыворотке крови

1. Повышается содержание ПТГ:

• в почках усиливаются реабсорбция кальция и экскреция фосфора:

➧ в крови повышается уровень кальция и снижается концентрация фосфора:

➣ секреция ПТГ подавляется.

• в костях усиливается резобция костной ткани:

➧ в крови повышаются уровни кальция и фосфора вследствие их интенсивного поступления из костей в кровь:

➣ секреция ПТГ подавляется.

2. Повышается синтез активной формы витамина D (1,25-дигидроксивитамина D):

• в кишечнике усиливается всасывание кальция:

➧ в крови повышается уровень кальция:

➣ секреция ПТГ подавляется.

• в костях синергично с ПТГ активируется ростовой фактор-23 фибробластов:

➧ в почках повышается экскреция фосфора:

➣ уровень фосфора в крови снижается.

При дефиците витамина D

Снижается всасывание кальция в кишечнике:

• в крови снижается уровень кальция:

➧ секреция ПТГ повышается (вторичный гиперпаратиреоз).

➣ В почках усиливаются реабсорбция кальция и экскреция фосфора:

➣ в сыворотке крови повышается уровень кальция и снижается – фосфора:

➣ секреция ПТГ подавляется.

➣ В костях усиливается резорбция кальция и фосфора:

➣ развиваются остеомаляция и остеопороз, в сыворотке повышается уровень кальция:

➣ секреция ПТГ подавляется;

➣ в сыворотке крови повышается уровень фосфора:

➣ стимулируется поступление ростового фактора-23 фибробластов из костей в кровь:

• ростовой фактор-23 фибробластов препятствует синтезу активной формы витамина D, что стимулирует в конечном итоге секрецию ПТГ.

Гипопаратиреоз – эндокринный синдром, который связан со снижением секреции ПТГ или нарушением его действия, специфическим биохимическим признаком которого служит пониженный уровень в сыворотке кальция и повышенный фосфата.

Симптомы гиперпаратиреоза, сгруппированные по системам, представлены в табл. 9.1.

Таблица 9.1.

Симптомы и признаки гиперпаратиреоза

Изменения биохимических показателей представлены в табл. 9.2.

Таблица 9.2.

Биохимия крови и мочи при гипопаратиреозе

Данные инструментального обследования при гипопаратиреозе представлены в табл. 9.3.

Таблица 9.3.

Результаты инструментального обследование при гипопаратиреозе

Диагностические признаки дефицита секреции ПТГ:

• пониженный уровень в крови ПТГ или его отсутствие;

• плюс гипокальциемия;

• плюс гиперфосфатемия (не обязательно, но часто сопутствует гипокальциемии);

• отсутствие явных признаков дефицита магния (гипомагниемия бывает частой причиной гипокальциемии среди госпитализированных больных).

Основные клинические проявления гипопаратиреоза обусловлены пониженным содержанием кальция в крови (гипокальциемия), причём у некоторых больных характерные жалобы появляются только при очень низком уровне сывороточного кальция. Тяжесть симптомов гипокальциемии зависит от следующих факторов:

• от возраста больного;

• продолжительности гипокальциемии;

• скорости падения кальция крови;

• уровня магния и калия в крови;

• часто сопутствующего нарушения кислотно-щелочного равновесия крови.

Судороги связаны с нарушением нервно-мышечной проводимости на фоне дефицита кальция. Классический симптом тетании – карпопедальный спазм (болезненное сокращение мышц кистей или стоп), так называемый симптом Труссо. Симптом Хвостека (судороги мышц половины лица при постукивании в области выхода лицевого нерва на той же стороне) отражает поражение лицевого нерва. Аналогичен генез и других нервно-мышечных симптомов, таких, как парестезии, ларингоспазм, бронхоспазм, абдоминальные судороги и генерализованная гиперрефлексия. Эти симптомы могут усиливаться на фоне гипервентиляции, которая вызывает умеренный метаболический алкалоз.

Гипокальциемия нарушает деятельность ЦНС:

• «гипокальциемические» эпиприпадки (большие или малые);

• нарушение памяти;

• психозы;

• экстрапирамидные нарушения, такие эпилентические как паркинсонизм и хореоатетоз (комбинация хореи, т. е. быстрых движений, и атетоза, т. е. медленных движений);

• нарушения со стороны электроэнцефалограммы также обусловлены нарушением минерального обмена, неспецифичны и обычно проявляются высоким вольтажем и медленными волнами активности.

Катаракта, вызанная отложением кальция под капсулой хрусталика на передней или задней его поверхности. Также может развиться отёк зрительного нерва с клинической картиной псевдоопухоли мозга.

Сердечно-сосудистые нарушения вследствие дефицита кальция проявляются удлинением интервала Q – T и неспецифическим изменением зубца Т. Хроническая гипокальциемия может вызывать резистентную к гликозидам сердечную недостаточность. Также возможна артериальная гипотензия, резистентная к обычным прессорным препаратам и повышению объёма циркулирующей крови.

Механизм отложения кальция в мягких тканях и образования экзостозов до сих пор до конца не раскрыт. Часто кальций откладывается вокруг суставов, вызывая хондрокальциноз и псевдоподагру. Нередко развивается кальцификация базальных ганглиев.

Причина мегалобластной анемии – недостаточное связывание витамина В12 внутренним фактором на фоне гипокальциемии. Она исчезает без специального лечения на фоне восстановления уровня кальция крови.

Ниже перечислены осложнения гипопаратиреоза и сопутствующие состояния/заболевания.

• Кожный кандидоз.

• Ксеродерма.

• Метаболическая миопатия (вторичная, неспецифическая).

• Тетания.

• Гипервентиляционный синдром.

• Стридор.

• Ларингоспазм.

• Аритмии.

• Зубной кариес.

• Разрушение зубов.

• Гипоплазия эмали зубов.

• Гастропарез/атония.

• Катаракта (задняя).

• Вторичный паркинсонизм.

• Псевдоопухоль мозга.

• Синдром органического поражения мозга.

• Эпилептические припадки (малые или большие).

• Заторможённость.

• Психоз.

• Гиперфосфатемия.

• Гипокальциемия.

• Гипомагниемия.

• Гиперурикемия.

В настоящее время лечение гипопаратиреоза не основывается на назначении заместительной гормональной терапии ПТГ. Оно направлено только на устранение главного последствия гипопаратиреоза, гипокальциемии, путём назначения препаратов кальция и витамина D. Цель лечения гипопаратиреоза – устранение симптомов гипокальциемии без развития гиперкальциемии. При этом целевые показатели кальциевого обмена:

• концентрация сывороточного кальция в пределах 2–2,4 ммоль/л (8,5–9,5 мг%);

• суточная экскреция кальция с мочой менее 400 мг/сут.

Следует при этом заметить, что не у всех больных удаётся достичь указанных целевых значений.

Пероральные препараты кальция

Гипокальциемию, даже средней степени тяжести, можно успешно устранить назначением только препаратов кальция для приёма внутрь (3–7 г элементарного кальция в день; табл. 9.4) без добавления витамина D. В расчёте оптимальной дозы элементарного кальция можно пользоваться таблицей. Дозу кальция равномерно распределяют в течение дня. Такое лечение можно назначать как краткосрочно, так и длительно, в зависимости от пожелания больного и, естественно, клинических проявлений дефицита кальция.

Таблица 9.4.

Содержание элементарного кальция в различных препаратах

У большинства больных лечение только препаратами кальция не позволяет нормализовать его уровень в крови. В этих случаях используют витамин D или его метаболиты. Предпочтительнее при этом назначать более активные аналоги витамина D – кальцитриол или альфакальцидол, так как в отличие от препаратов кальциферола для них легче подобрать оптимальную дозу в зависимости от уровня кальция в крови. Средняя оптимальная доза активного аналога витамина D составляет 0,5–2 мкг. Самую большую опасность этого лечения представляет гиперкальциемия, поэтому содержание кальция в крови необходимо тщательно контролировать – после каждого изменения дозы и регулярно (не реже 1 раза в 3 мес) на фоне поддерживающей терапии.

Очень важно, чтобы лечение аналогами витамина D проводилось при достаточном потреблении кальция. Если в диете кальция явно недостаточно, необходимо добавлять препараты кальция.

Гиперпаратиреоз – эндокринный синдром, связанный с повышенной секрецией ПТГ, который часто протекает бессимптомно и специфическим биохимическим признаком которого служит повышенный уровень в сыворотке кальция и пониженный – фосфата. Выделяют первичный гиперпаратиреоз, связанный с автономной гиперпродукцией ПТГ паращитовидными железами (опухоль паращитовидной железы, первичная гиперплазия паращитовидных желёз); вторичный – физиологическая гиперпродукция ПТГ в ответ на сниженный уровень кальция крови; третичный гиперпаратиреоз – гиперплазия паращитовидных желёз, развившаяся вследствие длительного вторичного гиперпаратиреоза (обычно при ХПН, синдроме мальабсорбции или гиповитаминозе D).

Состояния, при которых выявляют повышенный уровень кальция в крови, перечислены в табл. 9.5, и с ними необходимо проводить дифференциальную диагностику.

Таблица 9.5.

Классификация патогенетических причин гиперкальциемии

Симптомы и признаки гиперпаратиреоза по системам представлены в табл. 9.6.

Таблица 9.6.

Симптомы и признаки гиперпаратиреоза

Специфические клинические проявления – переломы при минимальной травме. Кроме того, возможно субликлиническое течение, т. е. без каких-либо симптомов.

В табл. 9.7 представлены изменения биохимических показателей крови и мочи при гиперпаратиреозе.

Таблица 9.7.

Изменения биохимии крови и мочи при гиперпаратиреозе

Таблица 9.8 отражает результаты инструментального обследования пациентов с гиперпаратиреозом.

Таблица 9.8.

Инструментальные показатели при гиперпаратиреозе

Гиперкальциемия. Гиперкальциемия развивается у большинства больных. В тех случаях когда повышенный уровень кальция сменяется нормальным или граничит с верхней границей нормы, целесообразно исследовать содержание ионизированного кальция, с помощью чего можно верифицировать гиперкальциемию. У некоторых больных содержание кальция может быть нормальным, несмотря на очевидный гиперпаратиреоз (нормокальциемический гиперпаратиреоз), что представляет собой транзиторную фазу естественного развития гиперпаратиреоза. Иногда на фоне дефицита витамина D, сопровождающегося остеомаляцией, гиперкальциемия оказывается скрытой, т. е. маскируется. В этой ситуации назначение витамина D восстанавливает кальциевый обмен и проявляется гиперкальциемия. Это так называемый «пробный тест с витамином D», который восстанавливает его дефицит и демонстрирует гиперкальциемию.

Уровень ПТГ. В настоящее время ПТГ крови можно исследовать различными высокочувствительными методами, но наиболее приемлемыми являются те, в которых исследуют интактный гормон (ПТГ 1–84). Очень важно, чтобы одновременно с анализом содержания ПТГ был исследован в крови уровень общего или ионизированного кальция. Повышенная концентрация ПТГ на фоне нормального или повышенного уровня сывороточного кальция указывает на гиперпаратиреоз как патологическое состояние, а не реактивное физиологическое (адаптивное) повышение уровня ПТГ в ответ на сниженное содержание кальция в крови.

Экскреция кальция с мочой. Экскреция кальция с мочой варьирует от нормальной до повышенной в зависимости от уровня сывороточного кальция, фильтрационной способности почек для кальция, степени всасывания кальция, его содержания в диете и эффекта ПТГ на канальцевую реабсорбцию кальция. В большинстве случаев гиперкальциемия, не связанная с гиперпаратиреозом, сопровождается одновременно и повышенной экскрецией кальция. В связи с этим нормальная экскреция кальция с мочой на фоне гиперкальциемии является более значимым диагностическим признаком гиперпаратиреоза, чем комбинация с гиперкальциурией. При гиперпаратиреозе уровень гиперкальциурии коррелирует со степенью повышения в крови содержания 1,25(OH)2D3.

Гипофосфатемия развивается приблизительно в 50 % случаев и связана со снижением почечного порога реабсорбции фосфора.

Соотношение хлорид/фосфаты сыворотки крови повышено (норма <32) у 60–70 % больных гиперпаратиреозом и косвенно отражает механизм действия ПТГ на почки, в частности понижение максимума экскреции бикарбоната (умеренное повышение в крови хлорида и снижение бикарбоната).

Биохимические маркёры костного ремоделирования обычно повышены, например маркёры остеогенеза остеокластин и щелочная фосфатаза, а также маркёры костной резорбции гидроксипролин, деоксипиридинолин, коллаген N-телопептид и коллаген С-телопептид. Исследование этих показателей может помочь в дифференцировании генеза гиперкальциемии, связанной с гиперпаратиреозом, от других её типов.

Поскольку ведущий биохимический признак гиперпаратиреоза – гиперкальциемия, при организации диагностического поиска следует иметь в виду и другие, достаточно многочисленные причины этого состояния (табл. 9.5). Причиной гиперкальциемии при гиперпаратиреозе бывает специфическое действие ПТГ, направленное на повышение концентрации кальция в крови за счёт элиминации его из костей, повышения всасывания и снижения экскреции.

Более чем в половине случаев гиперпаратиреоз протекает бессимптомно и диагностируется при случайном выявлении гиперкальциемии. При этом у молодых больных практически отсутствует связь между степенью гиперкальциемии и проявлением симптомов гиперпаратиреоза. С другой стороны, у пожилых даже минимальное повышение содержания кальция в крови может провоцировать характерные симптомы.

В целом симптомы со стороны ЦНС, сердечно-сосудистой системы, почек и желудочно-кишечного тракта обусловлены гиперкальциемией.

ЦНС. С гиперкальциемией связаны такие симптомы со стороны ЦНС, как общая слабость, быстрая утомляемость, апатия, анорексия, нарушение памяти, депрессия, в тяжёлых случаях ступор и кома. Нарушение когнитивных функций встречается достаточно часто, особенно у пожилых, – даже при умеренной гиперкальциемии. Возбуждение, включая явный психоз, может развиваться при уровне сывороточного кальция, превышающем 3,5–3,8 ммоль/л (14–15 мг%).

Сердечно-сосудистая система. Гиперкальциемией объясняют артериальную гипертензию, брадикардию, неспецифическое нарушение сердечного ритма (укорочение интервала Q – T по данным ЭКГ) и повышенную чувствительность к сердечным гликозидам.

Артериальная гипертензия развивается у 30–50 % больных гиперпаратиреозом, хотя убедительных данных относительно прямой зависимости повышения АД и гиперкальциемии до сих пор не получено, а также реальных статистических сравнений с частотой артериальной гипертензии среди населения в зависимости от возраста, пола и других факторов риска повышенного АД.

При сниженном внутрисосудистом объёме может развиться артериальная гипотензия.

Почки. Изменение функции почек проявляется нарушением её способности концентрировать мочу, полиурией (которая в свою очередь, вызывает полидипсию), снижением скорости, клубочковой фильтрации, нефрокальцинозом и нефролитиазом. Экскреция кальция с мочой варьирует от нормальной до повышенной в зависимости от уровня сывороточного кальция, фильтрационной способности почек для кальция, степени всасывания кальция, его содержания в пище и влияния ПТГ на кальциевую реабсорбцию кальция.

Кальциевый нефролитиаз или нефрокальциноз встречается в 40–50 % случаев у больных симптоматическим гиперпаратиреозом. С другой стороны, только в 5 % случаев выявляют повышенный синтез ПТГ у больных с кальциевыми камнями. Камни чаще образуются у людей более молодого возраста с пиком частоты в 30–40 лет. Частота образования камней зависит от степени гиперкальциемии и кальциурии.

Кости. Поражение костей связано со специфическим действием ПТГ на костную ткань. В настоящее время редко встречаются тяжёлые метаболические поражения костей (фибрознокистозный остеит) с развитием костных кист, бурых опухолей, фиброза костного мозга. Независимо от выраженности поражения костей, при их биопсии обнаруживают типичные гистологические проявления действия ПТГ. В настоящее время чаще всего выявляют остеопению, приблизительно в 30 % случаев – в зависимости от метода исследования. Повышен риск переломов костей предплечья, бедра и позвонков.