Текст книги "Стоматологические конструкционные материалы: патофизиологическое обоснование к оптимальному использованию при дентальной имплантации и протезировании."

4.2. Исследование ткани печени через 12 месяцев после имплантации пластмасс в подкожную соединительную ткань

Для исследования была взята печень крыс, у которых пластмассовые имплантаты находились в подкожной соединительной ткани 12 месяцев. К этому времени, никаких признаков воспаления в соединительной ткани не было, в области нахождения значительно утонченных к этому времени образцов пластмассы имелось округлое уплотнение, сформированное плотной соединительной тканью, в составе которой было очень много плотных пучков коллагеновых волокон.

В ткани печени были обнаружены признаки хронического вялотекущего воспаления. В гепатоцитах имелись патологические изменения. Они затрагивали форму печеночных клеток и субмикроскопическое строение энергетических, биосинтетических и железисто-секреторных аппаратов (рис. 26). Наиболее характерным токсическим эффектом можно считать пролиферацию цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума. Количество рибосом при этом на них значительно уменьшено. В некоторых случаях мембраны могут формировать слоистые концентрические фигуры. Несколько нетипичным является истощение на этом фоне запасов внутриклеточных запасов гликогена. В цитоплазме гепатоцитов увеличено количество митохондрий, многие из которых имеют необычный размер или форму. В отдельных клетках имеется прямое повреждение митохондриальных мембран (рис. 27). В клетках печени повышено содержание лизосом и липофусциновых гранул (рис. 28), встречаются липидные вакуоли, которые могут иметь такой размер, что они повреждают нормальное распределение элементов цитоскелета и тем самым нарушают процессы внутриклеточного транспорта.

Альтерации есть и в ядре гепатоцитов, захватывающие как само ядро, так и ядрышко. Некрупные компактные округлые скопления чрезмерно осмиофильного гетерохроматина встречаются как по всей нуклеоплазме, так и концентрируются около ядерной мембраны (рис. 29). Часто встречаются внутриядерные вакуоли, усложнения формы ядерной мембраны. В нуклеоплазме могут появляться гранулы гликогена.

Наиболее значительным изменениям подвергается цитоскелет. Актиновые филаменты и микротрубочки в гепатоцитах очень чувствительны к токсическим воздействиям. Микротрубочки часто фрагментированы и дезорганизованы.

Между гепатоцитами нарушается структура плотных контактов, количество которых, к тому же, заметно уменьшается.

Характерны явления холестаза, особенно в тех участках ткани, где можно видеть признаки хронического воспаления. В клетках, формирующих желчные протоки, на поверхности исчезают микроворсинки. Пролиферативные, дегенеративные и воспалительные изменения эпителиальных клеток желчных протоков встречаются повсеместно. Сморщивание, потеря микроворсинок, появление большого количества цитолизосом и липолизосом, очаговый внутриклеточный некроз – являются довольно распространенной картиной.

Эпителий билиарных протоков инфильтрирован лимфоцитами, нейтрофилами, эозинофилами и гистиоцитами. Особенно много их около разрушенных билиарных клеток. Обнаруженные в желчных протоках изменения аналогичны первичному билиарному циррозу, возникающему, по данным литературы, в ответ на токсическое воздействие многих лекарственных препаратов. Имеющаяся гипертрофия тканевых макрофагов – клеток Купфера может также рассматриваться как типичный признак токсического воздействия (рис. З0). Рядом с ними часто могут локализоваться лимфоциты, эозинофилы, нейтрофилы и плазматические клетки.

Рис. 27. Расширение перинуклеарного пространства, фрагментация цистерн ГЭР, разрушение митохондриальных крист в цитоплазме многих гепатоцитов. Электронограмма. Ув. х 15 000

Рис. 28. В клетках печени повышено содержание лизосом и липофусциновых гранул. Электронограмма. Ув. х20 000

Рис. 29. Альтерации в ядре гепатоцитов. Гетерохроматин чрезмерно осмиофилен и собран в грубые глыбки. Цитоплазма вакуолизирована и содержит крупные капли липидов. Электронограмма. Ув. х15 000

Рис. 30. Гипертрофия макрофагов-клеток Купфера в печени. Электронограмма. Ув. х15 000

Клетки Купфера образуют многочисленные цитоплазматические выросты. Аппарат Гольджи и цистерны эндоплазматического ретикулума в них гипертрофированы, количество, и размер лизосом увеличены, что отражает усиление их фагоцитарной активности. Гипертрофированные клетки Купфера вместе с лимфоцитами и эозинофилами формируют микроскопические агрегаты, которые могут заполнять просвет синусоидов.

Все вышеописанные деструктивные процессы в ткани печени свидетельствуют о том, что длительное существование пластмасс в организме, несмотря на образование вокруг них барьера из соединительнотканной муфты, является агрессивным фактором, небезразличным для организма в целом. В контрольном материале отдельные немногочисленные патологические изменения в клетках печени также имеют место. Однако их объем и степень выраженности значительно выше в экспериментальном материале. Различий в реакции печени на 2 вида пластмасс выявить не удалось.

Диапазон изменений, охватывающих практически все структурные единицы ткани печени, не может быть объяснен каким-либо одним патогенетическим механизмом. Однако данные о том, что даже общепризнанные биоинертными материалы вызывают различные структурно-функциональные изменения в организме, появляются в печати все чаще. Накопление знаний в этой области является исключительно важным этапом для дальнейшего совершенствования и разработки искусственных материалов, имплантируемых в тех или иных целях в организм человека.

Глава 5
Изучение клеточной и субклеточной реакции биологических тканей на взаимодействие с различными металлами

Среди металлов, которые используются для имплантации, доля титана и его сплавов, наилучших для имплантологии в смысле биосовместимости и удельной прочности, составляет примерно 5 %. Это объясняется низкой технологичностью титана, а, следовательно, дороговизной имплантатов, которые изготавливают в основном механической обработкой. Кроме того, достаточно сложна финишная обработка контактирующих с костью поверхностей. Практически нет литых имплантатов, хотя литье титановых сплавов широко применяется в аэрокосмической промышленности. Дело в том, что чистый титан обладает низкими литейными свойствами, а его литейные сплавы содержат компоненты (никель, ванадий и т. д.), оказывающие вредное воздействие на окружающие имплантат ткани.

Являясь сложной биологической системой, ткани организма реагируют на внедрение металлического имплантата изменением собственной структуры вплоть до ее физико-химического и механического разрушения. Сущность ответной реакции тканей на введение имплантата заключается в адсорбции белка с металла и ответной реакции металла коррозией и распределением продуктов коррозии, прилегающих к тканям. Поверхность титана защищена окисной пленкой, которая обеспечивает его высокую коррозионную стойкость в биологических средах. На поверхности металла могут адсорбироваться Ca и P, и подобные свойства делают имплантаты из титана наиболее устойчивыми инертными и индифферентными по своей биосовместимости [Кулагин, 2005]. Исследования, проведенные в медико-инженерном центре имплантатов с памятью формы (г. Томск) показали, что пластическая формация приводит к разрушению защитной и фосфатно-оксидной пленки у металлов и формированию своеобразных трещин в защитных пленках в металлах, не обладающих достаточно эластичными свойствами.

Реакция элементов соединительной ткани, контактирующей с имплантатами из нержавеющей стали, сплавов титана и золота через 12 часов, 1, 3, 5 и 7 суток.

В соответствии с биологической закономерностью реакция на имплантируемые материалы и конструкции может быть различной – от простого воспаления до деструкции и отторжения имплантанта. Отсутствие серьезных иммунных реакций и выраженного воспаления на введение имплантата характеризует биохимическую совместимость имплантата. Считается, что на первой стадии ответ тканей на введение любого имплантата выражается в связывании белков с веществом имплантата, реакции кровеносной системы тканей: от гиперемии до неогенеза сосудистой сети.

В наших экспериментах через 12 часов после введения имплантатов в подкожную соединительную ткань вокруг них появлялись признаки воспалительной реакции. В наибольшей степени она была выражена вокруг образцов из нержавеющей стали, в наименьшей степени – вокруг образцов из золота. Сплавы титана занимают по этому параметру среднее положение (рис. 31). В 1-е и 3-и сутки продолжается формирование инфильтрата, увеличение его объема, усложнение клеточного состава.

К 5-м суткам инфильтрат в соединительной ткани хорошо визуализируется даже на светооптическом уровне и сочетается с признаками роста соединительной ткани, формирующей рыхлый изолирующий чехол вокруг металлов. Интенсивный рост соединительной ткани, прорастающей новообразованными сосудами, наиболее значительно выражен также вокруг образцов из нержавеющей стали. Вокруг золотого имплантата формирование соединительно-тканного чехла проявляется с очевидностью лишь на 7-е сутки. При этом признаки воспаления – минимальны. Состав инфильтрата и динамика его формирования имеют типичную картину, описанную еще в главе 4-й при изучении реакции тканей на пластмассу. Отличия проявляются только в объеме инфильтрата, динамике его формирования и пропорциональном соотношении различных типов клеточных компонентов в нем. Однако эти различия нивелируются особенностями индивидуальной реакции экспериментальных животных, что делает затруднительным биологическую оценку этих параметров.

Рис. 31. Клети воспалительного инфильтрата вокруг имплантата из нержавеющей стали. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400

Рис. 32. Прорастание кровеносных сосудов в новообразованную соединительную ткань вокруг нержавеющей стали. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400

Рис. 33. «Юный» фибробласт, сохраняющий пролиферативную потенцию, но уже осуществляющий синтез коллагена. Электронограмма. Ув. х10 000

Рис. 34. Малодифференцированный фибробласт, имеющий характерную округлую форму и упрощенную организацию цитоплазмы. Электронограмма. Ув. х15 000

В грануляционной и растущей соединительной ткани вокруг металлических имплантатов с большей очевидностью, чем в случае с пластмассами, удается обнаружить несколько типов фибробластов, среди которых имеется два типа незрелых фибробластов, различающихся исключительно по ультраструктурным особенностям: малодифференцированные и «юные» фибробласты. «Юный» фибробласт еще сохраняет пролиферативную потенцию, но уже достаточно дифференцирован, чтобы осуществлять синтез коллагена. Это относительно небольшие округлые клетки, в которых ядро занимает больше половины объема (рис. 33). Малодифференцированные фибробласты были обнаружены нами в очагах воспаления, особенно вблизи сосудов и в раневом экссудате уже в первые сутки после имплантации. Максимальное их количество накапливается на 2-3-е сутки, особенно в случае использования образца из нержавеющей стали. Эти клетки имеют округлую форму, небольшие размеры и относительно большой объем цитоплазмы (рис. 34). Характерная черта обеих клеточных форм – упрощенная организация, свойственная малодифференцированным мезенхимальным эмбриональным клеткам. Круглое или овальное ядро имеет 1–2 ядрышка. Хроматин скапливается вблизи ядерной мембраны. Цитоплазма этих клеток богата свободными рибосомами и полисомами, содержит немногочисленные узкие профили гранулярной эндоплазматической сети и некрупные митохондрии с плотным матриксом. Довольно часто в цитоплазме этих клеток имеется значительное количество липидных капель. Остается непонятным, являются ли они последовательными стадиями созревания или происходят из разных источников. Последнее представляется нам более вероятным, учитывая, что не во всех случаях при формировании и росте соединительной ткани удается обнаружить отчетливо различающиеся типы незрелых фибробластов. В любом случае, ультраструктурные особенности этих клеток свидетельствуют о том, что синтез белков в них происходит большей частью для внутренних (внутриклеточных) нужд, а не на экспорт [Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981], что говорит о значительном функциональном напряжении в этой области.

Зрелые, активно синтезирующие коллаген фибробласты, выявляются на 3-и сутки, к 7-м суткам их количество весьма велико вокруг имплантата. Они быстро синтезируют коллаген, но его волокна не всегда имеют типичное ультраструктурное строение. Во многих случаях отмечается накопление «дефектных» коллагеновых фибрилл с измененной исчерченностью, или вообще без исчерченности (рис. 35). Возможно, именно с их формированием связано наличие макрофагов в участках ткани, где уже нет ни выраженной воспалительной реакции, ни разрушающихся клеток (рис. 36). Существует предположение, что резорбция коллагена путем фагоцитоза в отсутствии признаков воспаления, т. е. не связанная с иммунными реакциями, свидетельствует о ремоделировании соединительной ткани. Практически всегда количество коллагеновых волокон намного больше в участках соединительной ткани, окружающих имплантаты, чем на расстоянии от них. При этом обычно существующее равновесие между синтезом коллагена и его разрушением нарушено и сдвинуто в сторону более активного синтеза при явном замедлении и ослаблении процессов его разрушения. В определенном смысле это проявление универсального патологического процесса, лежащего в основе многих нарушений образования и жизнедеятельности соединительной ткани.

Характерным является образование капилляров, причем не только там, где имелись перерезанные капилляры, но и там, где их целостность не была нарушена (рис. 37). Морфологическая связь между ростом сосудов и пролиферацией фибробластов хорошо изучена и давно известна. По всей видимости, она имеет традиционное течение и в наших экспериментах.

Через неделю вокруг пробы из нержавеющей стали наблюдался значительный слой фибрина. В составе инфильтрата в толще фибрина и вокруг него наблюдались лейкоциты и лимфоциты, макрофаги с большим количеством мелких фрагментов окислов металла. Имеются признаки значительного воспалительного процесса в сосудах подкожной соединительной ткани и жировой клетчатки (рис. 38). Эндотелиоциты в таких сосудах выглядят набухшими, отечными. Ядра их имеют неправильную форму, часто с глубокими инвагинациями ядерной мембраны. Гетерохроматин в ядре имеет вид оптически плотных глыбок, которые часто концентрируются около ядерной мембраны. В некоторых случаях ультраструктурные изменения в ядре позволяют предположить апоптозоподобное состояние эндотелиоцитов. В просвете сосудов могут находиться склеенные по типу монетных столбиков эритроциты. Стенка сосудов неравномерно утолщена. Количество цитоплазматических выростов, направленных в сторону просвета сосудов, значительно снижено. Практически отсутствуют транспортные микровезикулы в цитоплазме эндотелиоцитов. Сглаживание люминальной поверхности и резко сниженная пиноцитозная активность свидетельствуют о нарушении транспортных и обменных процессов между сосудами и соединительной тканью.

Рис. 35. Накопление дефектных коллагеновых фибрилл с измененной исчерченностью через 7 суток после имплантации титанового сплава. Электронограмма. Ув. х 15 000

Рис. 36. Макрофаги в соединительной ткани без выраженных признаков воспаления через 5 дней после имплантации золота. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400

Рис. 37. Новообразование сосудов вокруг имплантата из титанового сплава через 5 дней после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400

Рис. 38. Воспалительный процесс в соединительной ткани вокруг имплантата из нержавеющей стали через 7 дней после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х400

Изменена или даже нарушена структура межэндотелиальных контактов, что позволяет предположить нарушение целостности сосудистой стенки и возможность выхода через стенку форменных элементов крови, прежде всего клеток воспалительного ряда. Встречаются тонкие петли пролиферирующего эндотелия и периваскулярная инфильтрация. В составе инфильтратов имеются тучные и плазматические клетки.

Периодически встречающиеся нервные волокна вблизи воспалительного очага имеют выраженные нарушения в структуре, причем как в миелиновой оболочке, так и в осевом цилиндре, отражая дистрофические и дегенеративные процессы, происходящие в них (рис. 39). Характерным нарушением является дезорганизация миелиновых ламелл: нарушение их периодичности, очаговое разволокнение, образование раскрученных участков, выпячивающихся наружу в виде петель. Имеются участки полной демиелинизации аксонов. Ультраструктура осевых цилиндров нарушена. Аксоплазма может быть сморщена и в таком случае занимает не все внутренне пространство волокна. Значительным нарушением подвержен цитоскелет таких волокон. Микротрубочки дезорганизованы, теряют нормальную ориентацию вдоль волокна и параллельно друг другу, значительная часть их может быть разрушена. Обнаруживается много макрофагов, часто содержащих в цитоплазме микрочастицы металлов.

Вокруг пробы из золота воспалительная реакция через 12 часов практически отсутствует. Через 1 и 3 суток она выражена очень слабо. Инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами и лимфоцитами крайне незначительна. Имеется незначительная отечность в сосудистой стенке. Некоторое функциональное напряжение отмечается в ультраструктурной организации эндотелиоцитов: в отечных митохондриях могут частично разрушаться митохондриальные кристы, активизируются процессы пиноцитоза в цитоплазме. Через 7 дней вокруг образца золота имеется тонкий слой фибрина, к которому прилежит рыхлая волокнистая соединительная ткань, в структуре которой нет выраженных патологических изменений. В составе слабой инфильтрации имеются преимущественно лимфоциты. Среди клеточных элементов соединительной ткани нет сколько-нибудь значимого количества гибнущих фибробластов. Вокруг образца золота идет формирование тонкого рыхлого соединительнотканного чехла, в составе которого имеются молодые слабодифференцированные фибробласты и коллагеновые волокна нормальной структуры (рис. 40). Количество макрофагов невелико. Гигантские многоядерные макрофаги практически не встречаются. Количество новообразующихся сосудов вокруг имплантата значительно меньше, чем в случае нержавеющей стали.

Местная тканевая реакция соединительной ткани вокруг образцов из сплавов титана значительно слабее, чем в случае с нержавеющей сталью, но значительно более выражена, чем в случае с образцами золота. Общие ее закономерности не отличаются от вышеописанных случаев, а особенности касаются только интенсивности воспалительной реакции, динамики ее течения и состава клеточного инфильтрата. Частично формирующаяся к 7-му дню соединительнотканная капсула имеет более плотную волокнистую основу и содержит большее количество коллагеновых волокон, в основном нормальной структуры.

Структурные изменения в печени через 12 месяцев после имплантации металлов в подкожную соединительную ткань

У экспериментальных животных, которым были имплантированы образцы нержавеющей стали, через 12 месяцев после начала эксперимента отмечалось выраженное полнокровие сосудов печени. Характерной особенностью была повышенная зернистость цитоплазмы гепатоцитов. По сравнению с контролем отмечалось большее количество Купферовских клеток в стенках сосудов и паренхиме органа. Вокруг триад часто образовывались более или менее крупные лимфогистиоцитарные инфильтраты. Степень инфильтрации варьировала в разных участках печени. В паренхиме встречались гепатоциты с нарушениями в ультраструктурной организации.

Появилось значительно больше гепатоцитов (независимо от их зонального расположения), в цитоплазме которых имеются локусы очагового разрушения цитоплазмы (рис. 41): дезорганизации немембранных органелл (микротрубочек, микрофиламентов) и разрушения мембранных (митохондрий, цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума, аппарата Гольджи).

Выражен диффузный отек митохондрий, разрушение митохондриальных крист и просветление митохондриального матрикса. В цитоплазме многих гепатоцитов содержится значительное количество лизосом и фаголизосом (рис. 42).

Деструктивные процессы развиваются асинхронно во всех клеточных элементах печени. Общие закономерности перестройки печеночных клеток заключаются в изменении формы гепатоцитов и субмикроско-пического строения их энергетических, биосинтетических и железистосекреторных аппаратов. Микроворсинки, ориентированные в вокругсинусоидальное пространство (пространство Диссе), укорочены, а подчас и совсем разрушены.

Рис. 39. Нарушения структуры нервных волокон вблизи очага воспаления вокруг имплантата из нержавеющей стали через 7 суток после имплантации. Электронограмма. Ув. х15 000.

Рис. 40. Формирование тонкого рыхлого соединительнотканного чехла вокруг имплантата из золота через 7 дней после имплантации. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. х 400.

Рис. 41. Гепатоциты с локусами разрушения цитоплазматических структур. Электронограмма. Ув. х 10 000

Рис. 42. Фаголизосомы в цитоплазме гепатоцита с очаговой деструкцией цитоплазмы. Электронограмма. Ув. х15 000.

В матриксе всех митохондрий отсутствуют митохондриальные гранулы. Значительно более гетерогенной становится популяция митохондрий, среди которых появляются разбухшие органеллы с просветленным матриксом и уменьшенным количеством укороченных крист. Процесс деструкции гранулярной цитоплазматической сети сопровождается увеличением в цитоплазме печеночных клеток замкнутых закрученных профилей гладкоконтурных мембран.

Характерна деформация ядер гепатоцитов, контуры которых становятся извилистыми или приобретают лопастной вид. В кариоплазме отчетливо видно перераспределение хроматина (рис. 43).

Для многих клеток характерно развитие вакуолярной или жировой дистрофии (рис. 44).

Синусоидальные клетки во многих случаях выглядят набухшими. Целостность плазматической мембраны на отдельных участках может быть нарушена, свидетельствуя о развивающихся процессах деструкции. В цитоплазме обнаруживаются митохондрии с просветленным митохондриальным матриксом, кристы укорочены или отсутствуют. Цистерны эндоплазматической сети и аппарата Гольджи резко расширены, фрагментированы. Многие из них практически превратились в вакуоли. Количество рибосом, прикрепленных к поверхности мембран цитоплазматической сети значительно уменьшено. Однако в цитоплазме много свободных или образующих розетки свободных рибосом.

Ультраструктурными проявлениями нарушения желчеобразования и желчевыделения являются изменения билиарных полюсов гепатоцитов, на которых выявляется деструкция микроворсинок.

Клетки печеночных синусоидов по сравнению с гепатоцитами оказываются более чувствительными к патологическому воздействию.

Наблюдается пролиферация и активация купферовских клеток (рис. 45).

Отличительной чертой ультраструктурной организации гепатоцитов в этот период является проявление признаков внутриклеточной регенерации. Характерными показателями этого процесса являются гиперплазия митохондрий и увеличение их размеров, увеличение длины и количества канальцев гранулярного эндоплазматического ретикулума (Рис. 46), заметное увеличение количества первичных лизосом в цитоплазме некоторых клеток. Характерно наличие гепатоцитов с измененными ядерно-цитоплазматическими взаимоотношениями. У таких клеток площадь цитоплазмы гепатоцитов уменьшена по сравнению с ядрами. Однако по-прежнему много дистрофически измененных клеток с выраженными нарушениями внутриклеточных структур и потемневшей цитоплазмой или гибнущих необратимо измененных гепатоцитов с пикнотичными ядрами (рис. 47). Между клетками видны пучки коллагеновых волокон, свидетельствуя о процессах фиброза в паренхиме печени (рис. 48).

Рис. 43. Характерная деформация ядер гепатоцитов. В кариоплазме происходит патологическое перераспределение хроматина (апоптозоподобное). Электронограмма. Ув. х10 000

Рис. 44. Развитие жировой дистрофии гепатоцитов. Крупные капли жира деформируют ядро. В соседнем гепатоците имеются признаки вакуолярной дистрофии. Электронограмма. Ув. х10 000

Рис. 45. Пролиферация и активация макрофагов (Купферовских клеток) в печени. Электронограмма. Ув. х10 000

Рис. 46. Гепатоцит с признаками внутриклеточной регенерации. В цитоплазме гипертрофированные митохондрии и цистерны ГЭР. Электронограмма. Ув. х10 000

Рис. 47. Дистрофически измененный гепатоцит с выраженными изменениями внутриклеточных структур и потемневшей цитоплазмой. Электронограмма. Ув. х10 000.

Рис. 48. Между гепатоцитами располагаются пучки дефектных коллагеновых волокон, свидетельствующих и развитии фиброза печени. Электронограмма. Ув. х10 000

Очаговый некроз может охватывать как отдельные гепатоциты, так и небольшие участки паренхимы. Дистрофия и некроз гепатоцитов сопровождаются пролиферацией мезенхимальных клеточных элементов. Инфильтраты, окружающие зоны некроза состоят из лимфоцитов, плазматических клеток, макрофагов. Регенерировавшие печеночные клетки и продукты распада захватываются макрофагами. В очагах некроза имеет место разрастание соединительной ткани.

Степень дистрофических изменений крайне варьирует, особенно – жировой и вакуольной дистрофии. Мелкие капли жира в цитоплазме гепатоцитов сливаются, с образованием более крупных, которые могут занимать значительную часть цитоплазмы.

Ядра таких клеток обычно полиморфны, со значительно искривленной кариолеммой (рис. 44).

Характерным является незначительное увеличение объема цитоплазмы гепатоцитов и ее потемнение. В клетках увеличивается содержание митохондрий, причем последние увеличиваются как в количестве, так и в размерах, матрикс их просветлен, число крист увеличено. Повышается содержание в некоторых клетках зерен гликогена. Цистерны гранулярного и гладкого эндоплазматического ретикулума обычно несколько расширены, в некоторых случаях фрагментированы. Просветы перисинусоидных пространств несколько расширены, содержат большое количество микроворсинок.

Описанные изменения отражают гиперплазию энергетического аппарата клеток печени и активизацию ее макрофагальной системы.

Наряду с этим в некоторых клетках отмечено появление очагов фокальной цитоплазматической дегенерации (так называемый очаговый некроз цитоплазмы). В пределах этих очажков цитоплазма превращается в мелкогранулярную массу, сморщиваются органеллы. При этом большинство соседних клеток может не иметь подобных изменений. В тех же случаях, когда они обнаруживаются, степень повреждения может быть различной и находиться на разных стадиях данного процесса. Такие участки цитоплазмы могут секвестрироваться мембранами, в них появляются лизосомы, с помощью которых произойдет «переваривание» и удаление разрушенных участков цитоплазмы. Некоторые из них напоминают лизосомные включения фосфолипидного типа. В цитоплазме неповрежденной части клеток отмечается довольно плотное расположение цистерн гранулярного эндоплазматического ретикулума, часто расположенных вплотную к митохондриям или ассоциированных с гранулами гликогена. Характерно наличие лизосом и липидных капелек.

Гранулярный эндоплазматический ретикулум (ГЭР) в гепатоцитах является весьма реактивной структурой, чрезвычайно быстро и выраженно реагирующей на любые воздействия, как физиологические, так и патологические.

Все обнаруженные нами изменения ГЭР в гепатоцитах различной локализации с учетом региональных особенностей их интактного строения можно оценить как компенсаторно-адаптивные. Митохондрии значительно различаются по своей ультраструктурной организации даже в пределах одной клетки и значительно варьируют в разных гепатоцитах. Однако следует отметить, что вариабельность их в целом возрастает в этот период. Появляется большее количество отечных разбухших митохондрий с полуразрушенными или полностью разрушенными кристами, или электронно-темным митохондриальным матриксом.

Несколько увеличенным кажется количество пероксисом и лизосом в цитоплазме гепатоцитов, что чаще всего, бывает вызвано фокальной деградацией цитоплазмы (даже если внешних признаков этого процесса еще не отмечается). Цитолизосомы, аутофагические вакуоли и остаточные тельца представляют разные стадии этого процесса.

Распределение гликогена в гепатоцитах крайне неравномерно даже в норме, поэтому судить об изменениях этого параметра бывает достаточно трудно. Однако складывается впечатление развития тенденции к истощению его запасов.

Эндотелиальные клетки обнаруживают заметные изменения. Конфигурация их поверхности изменяется за счет уменьшения и исчезновения выростов и складок, которые весьма многочисленны в норме. Резко уменьшается количество пиноцитозных везикул, отражая значительное снижение трансэндотелиальных транспортных процессов эндотелия. Эндотелиальные клетки кажутся несколько отечными, с более округлыми, чем обычно, ядрами. Ядерная мембрана часто имеет более выраженные и глубокие инвагинации. Некоторые эндотелиальные клетки вакуолизированы.

В ядрах синусоидальных клеток глыбки хроматина конденсируются у ядерной мембраны. Перинуклеарное пространство может неравномерно расширяться в отдельных участках, образуя карманы. Митохондрии обычно имеют овальную форму, плотный митохондриальный матрикс. Цистерны и канальцы гладкого и шероховатого эндоплазматического ретикулума, равно как и цистерны аппарата Гольджи, расширены.

Таким образом детальное электронно-микроскопическое изучение печени показало наличие существенных изменений как патологического, так и компенсаторного характера. Наиболее характерными были дистрофические и, в меньшей степени, некротические изменения в гепатоцитах и паренхиме печени в целом. Параллельно отмечались признаки внутриклеточной регенерации и компенсаторно-восстановительные процессы, проявляющиеся во всех структурных элементах печени.

Обнаруженные изменения были наиболее очевидны и многочисленны в экспериментах с нержавеющей сталью.

Длительное нахождение образцов золота в подкожной соединительной ткани не вызывало значимых некротических процессов в ткани печени. Однако элементы диффузных дистрофических изменений в гепатоцитах обнаруживались.

Сплавы титана занимали промежуточное положение по степени агрессивного влияния на организм. В печени обнаруживались практически все изменения, описанные при изучении влияния нержавеющей стали, однако уровень их выраженности был более слабым, и менее распространенным.