Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Таблица 11

Схемы химиотерапии больных туберкулезом, рекомендованные Центральным НИИ туберкулеза РАМН (1997)*

*Буквенные обозначения в оригинальной таблице заменены русскими: И – изониазид, Р – рифампицицин, П – пиразинамид, Э – этамбутол, Пр – протионамид, С – стрептомицин, А – амикацин, О – офлоксацин или ципрофлоксацин, или ломефлоксацин. Обозначения длительности курса и режима приема даны непосредственно без сокращений.

Еще одна проблема, с которой в общих чертах должны быть знакомы медицинские работники, – существование разных схем лечения туберкулеза: с ежедневным или прерывистым приемом препаратов. Какого-то универсального решения здесь нет, и в зависимости от рекомендаций региональных органов здравоохранения или МЗ РФ и характера патологии может использоваться тот или иной вариант. В последние годы фтизиатры нередко отдают предпочтение прерывистой схеме. Исследования показали, что для успеха химиотерапии важно не столько непрерывное поддержание в крови постоянного содержания препаратов, сколько ритмическое создание пиковых концентраций, а также что существует последействие препаратов – микобактерии, подавленные на пике, начинают снова размножаться лишь спустя какое-то время. Важно достичь на пике высокого содержания препаратов, что невозможно из-за побочных реакций при ежедневном приеме.

В настоящее время известно свыше 400 видов грибов, которые могут вызвать у человека грибковые заболевания – микозы. В нашей стране встречаются лишь некоторые актуальные возбудители микозов. Источниками заражения может быть внешняя среда (почва, растения и пр.), больные люди, домашние животные. Заражение происходит через поврежденную кожу, желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути. К тому же на коже человека, в верхних дыхательных путях, в наружных гениталиях, в ЖКТ постоянно сапрофируют потенциальные возбудители ряда микозов, особенно – дрожжевые грибы рода Candida. Решающим условием превращения сапрофитной флоры в патогенную является падение сопротивляемости организма при иммунодефицитах (тяжелые заболевания, применение гормонов и цитостатиков, некоторых антибиотиков).

В зависимости от локализации микозы принято делить на две группы:

1. Поверхностные микозы – поражение кожи, ногтей, волос, внешних слизистых (полости рта, глотки, глаз, наружных половых органов и др.). Поверхностные микозы более распространены и становятся причиной 4 – 10 % первичных обращений к дерматологу. Они вызываются дерматомицетами (возбудителями эпидермофитии, трихофитии, микроспории и др.), дрожжевыми грибами (возбудители кандидозов), плесневыми грибами (возбудителями аспергиллеза и др.). При доступности очагов поражения прямому воздействию его нужно рассматривать как предпочтительное и обязательное, но только оно может оказаться недостаточным и в таких случаях его дополняют пероральным приемом соответствующих препаратов.

2. Глубокие, или системные микозы проявляются поражением внутренних органов – легких, печени, костно-суставного аппарата, лимфатических узлов, ЖКТ, мозга и его оболочек, генерализованного процесса по типу сепсиса. Глубокие микозы встречаются гораздо реже и трудно поддаются терапии. Более половины из них (по некоторых данным, до 75 %) – результат активизации сапрофитных дрожжевых грибов. Гораздо реже глубокие микозы вызываются более специфичными для них грибами – возбудителями кокцидиоидоза, криптококкоза, споротрихоза, гистоплазмоза, бластоплазмоза и другими возбудителями.

Число противогрибковых средств, эффективных при системных микозах, ограниченно, и используются они в расчете на резорбтивное действие перорально или вводятся в вену, но при наличии доступа к очагу инфекции могут назначаться и местно.

Для лечения грибковых заболеваний используют многие синтетические вещества и некоторые антибиотики (табл. 12). Они специально разработаны для лечения микозов, весьма эффективны и дороги. Их назначению должен предшествовать микологический диагноз; он обязателен при глубоких микозах и весьма желателен при поверхностных. Лишь некоторые поверхностные микозы (эпидермофитии, трихофитии, кандидозы), распространенные очень широко, являются объектом почти повседневной практики медика общего профиля и их диагностика не встречает особых затруднений, но и в этих случаях консультация миколога (или дерматолога) должна быть правилом.

Таблица 12

Классификация основных противогрибковых препаратов

Главным в механизме действия большинства противогрибковых препаратов является их способность тормозить синтез или взаимодействовать с эргостеролом, который по причудам эволюции является обязательным компонентом клеточных мембран грибов. У человека и животных эту роль выполняют эфиры холестерина, вследствие чего противогрибковые средства обладают весьма высокой избирательностью действия именно на грибы.

Выбор препарата для лечения микоза зависит от природы возбудителя, локализации процесса и фармакокинетики вещества.

При поверхностных микозах с вовлечением придатков кожи (ногтевые ложа, ногтевые пластинки, волосы) имеет важное значение способность препаратов проникать в эти ткани, накапливаться в них и длительно удерживаться, в том числе при пероральном приеме и после того, как прием уже прекращен.

АЗОЛЫ (производные имидазола и триазола)

Препараты этой группы были введены в практику в течение последних 12 – 15 лет. Они обладают широким спектром противогрибкового действия, высокоэффективны как при местном (дерматомикозы), так и при резорбтивном (глубокие микозы) применении, хорошо переносятся. Поэтому азолы вытеснили большинство других противогрибковых препаратов.

Вещества этой группы вызывают нарушение структуры и функции плазматической мембраны грибов вследствие торможения синтеза эргостерола на одной из последних стадий. В результате клеточные мембраны грибов теряют способность удерживать ионы и метаболиты в клетках. Проявляют преимущественно фунгицидное действие. МПК для большинства чувствительных штаммов грибов ниже 5 – 10 мкг/мл хорошо достижима при пероральном и парентеральном введении и намного превосходится при местном применении. Резистентность грибов развивается медленно или не возникает, она связана, видимо, с блокадой входа препарата к месту синтеза эргостерола и механизму комплектации мембраны в грибковых клетках. Однако резистентность носит перекрестный характер: лечебный эффект отсутствует при устойчивости возбудителей дерматомикозов к гризеофульвину, дрожжевых грибов – к нистатину, возбудителей глубоких микозов – к амфотерицину В.

Число азолов, применяемых в практике, велико и, кроме названных в таблице — миконазола, клотримазола, кетоконазола, итраконазола и флуконазола, в разных странах используют и другие препараты группы – изоконазол, эконазол, бутоконазол, бифоназол и др. (возможно их поступление по импорту). С целью резорбтивного лечения азолы выпускают в таблетках, капсулах (практически все препараты), в растворе для внутримышечного или внутривенного введения (миконазол, флуконазол). Для местного применения выпускаются мази (кремы) разной концентрации, водные и спиртовые растворы во флаконах, шампуни, аэрозоли, вагинальные свечи или таблетки. Лечение препаратами азольной группы проводят по схемам под контролем динамики болезни и микологических анализов. При местном применении побочные реакции практически отсутствуют, лишь изредка наблюдается раздражение (нужно снизить концентрацию, перейти от спиртового раствора на водный) и аллергические сыпи. При системном лечении побочные эффекты разнообразны, отчасти зависят от используемого препарата (приведены в инструкциях), чаще наблюдаются тошнота, рвота, понос, головокружение; при внутривенном введении при тяжелых глубоких микозах (пневмонии, менингит, сепсис и др.) могут возникать флебиты, рвота, аритмии, острые аллергические реакции. Азолы ингибируют цитохром Р-450 как в клетках гриба (отчасти с этим связано нарушение синтеза эргостерола), так и в гепатоцитах больного. Поэтому при системном применении азолов необходимо контролировать функцию печени; к тому же они взаимодействуют с другими лекарствами, биотрансформация которых осуществляется с участием цитохрома Р-450. Препараты группы азолов противопоказаны беременным и кормящим матерям.

Местное лечение азолами довольно продолжительное – обычно 10 – 14 дней при кожных поражениях (дерматиты и экземы грибковой и грибково-бактериальной природы) и микозах половых органов, и 4 – 6 недель при упорном течении микоза, поражении ногтей и волосистой части головы. При системном назначении (внутрь) и особенно при парентеральном применении фактически по жизненным показаниям (глубокие микозы) необходимо строго придерживаться требований инструкций и соблюдать особую осторожность при назначении детям.

Важно, что имидазольные производные оказывают также антибактериальное действие на различные виды стафилококка, стрептококка и на бактероиды, что способствует излечению микозов, осложненных чувствительной микробной флорой.

АНТИБИОТИКИ

Антибиотики полиеновой структуры. Препараты этой группы были предложены в 1950 г. Из них амфотерицин В обладает очень широким и надежным противогрибковым действием, но он довольно токсичен, другие антибиотики группы активны против дрожжевых грибов, эффективность их при микозах иной этиологии сомнительна. Антибактериальными свойствами эти антибиотики не обладают. Продуцентами являются различные виды актиномицетов. Полиеновые антибиотики – вещества сложного строения, они содержат полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Обладают мембраноактивными свойствами – вступают в прочную связь со стериновыми (эргостерол) компонентами клеточных мембран грибов, в результате чего в мембранах возникают устойчивые гидрофильные каналы («дыры»), через которые грибы теряют ионы и низкомолекулярные метаболиты, расстраивается обмен веществ и осмотические свойства цитоплазмы. Полиеновые антибиотики проявляют в основном фунгицидное действие. Избирательность противогрибкового эффекта относительна: препараты (особенно амфотерицин В) способны, хотя и слабее, взаимодействовать с холестерином клеточных мембран макроорганизма, в результате чего возрастает мембранная проницаемость. Полиеновые антибиотики неоднородны и требуют раздельной характеристики.

Амфотерицин В. Одно из самых активных и самых токсичных противогрибковых средств с широким спектром действия. Он подавляет рост большинства возбудителей глубоких микозов. Устойчивость развивается медленно, но является перекрестной ко всей группе полиеновых антибиотиков. МПК для чувствительных грибов составляет от 0,09 до 4 мкг/мл, а концентрация в крови после внутривенного введения – 2 – 3 мкг/мл, через сутки – 0,3 – 1 мкг/мл. Следовые количества антибиотика обнаруживаются в течение 15 дней и дольше. Антибиотик практически не всасывается в ЖКТ, слабо проникает в перитонеальную, плевральную жидкости, в ликвор и ткани мозга, в среды глаза, через плацентарный барьер, до 95 % препарата связано в крови с белками. В основном подвергается биотрансформации в печени, при ее заболеваниях кумулируется. Лишь 3 % выводится почками в неизмененном виде. Патология печени и почек служит противопоказанием к назначению.

Амфотерицин В применяют по жизненным показаниям при глубоких микозах. Вводится капельно внутривенно сильно разведенным 5 % раствором глюкозы в течение 3 – 6 ч. Вливания производятся через день или 2 раза в неделю в зависимости от тяжести инфекции. Побочные эффекты многочисленны: головная боль, лихорадка, анорексия, тошнота, рвота, гипотония, гипокалиемия (возможны аритмии сердца). Осложнения связаны с нефротоксическим действием, нарушениями функции печени. Смесь амфорицина В с метилглюкамином выпускается под названием амфоглюкамин. В отличие от исходного антибиотика он всасывается из ЖКТ и назначается в таблетках по 200 тыс. ЕД 2 раза в день при глубоких микозах и кандидозах. Переносится лучше, чем амфотерицин В, вводимый в вену.

Микогептин. По структуре и свойствам близок к амфотерицину В. Частично всасывается при приеме внутрь и выводится с мочой, в связи с чем может назначаться внутрь в форме таблеток. Активен против возбудителей глубоких микозов (кокцидий, гистоплазм, криптококков, аспергилл, кандид и др.). Пероральное лечение проводят в течение 10 – 14 дней при ежедневном приеме дважды в сутки. Однако опыт лечения глубоких микозов микогептином недостаточен. При доступности очагов поражения проводят местную терапию аппликацией мази (возможно сочетание с пероральным приемом при тяжелом течении инфекции). При системном лечении могут быть нарушения функций ЖКТ и нефротоксический эффект (следить за функциями почек!), аллергические реакции, требующие отмены препарата и приема антигистаминных средств.

Нистатин и леворин. Оба антибиотика активны практически только в отношении возбудителей кандидозов. Оптимальное воздействие проявляют в кислой среде. Плохо всасываются в ЖКТ и почти целиком выводятся с калом в неизмененном виде. Перорально нистатин назначается в высоких дозах при лечении поражений ЖКТ дрожжевыми грибами и с профилактической целью при приеме антибиотиков широкого спектра действия (бурное размножение сапрофитных грибов в результате подавления конкурирующей с ними бактериальной флоры). При кандидозных поражениях, доступных для прямого воздействия слизистых (полость рта, нижние отделы ЖКТ и мочевыводящих путей, кольпиты, вульвовагиниты и др.), оба антибиотика применяют в форме орошений, инстилляций, клизм, спринцеваний (натриевые соли), пастилок для рассасывания (леворин), свечей и вагинальных таблеток. При глубоких кандидозах малоэффективны и применение (ингаляция при пневмониях) практически оставлено. Достоинством препаратов является хорошая переносимость и отсутствие побочных реакций, если нет аллергии.

В связи с созданием высокоэффективных новых противогрибковых препаратов оба антибиотика утрачивают позиции в фармакотерапии микозов.

Натамицин (пимафуцин) – новый полиеновый антибиотик, обладающий широким спектром действия. К нему высокочувствительны патогенные дрожжевые грибы рода Candida (устойчивых штаммов не выявлено), менее чувствительны дерматофиты. Натамицин применяется местно при кандидозе кожи, слизистых оболочек (2 % крем); в свечах вагинальных при поражении наружных половых органов и влагалища у женщин (кандидозный вульвовагинит или молочница); при кандидозе кишечника – внутрь в таблетках по 0,1 4 раза в сутки в течение недели (из ЖКТ практически не всасывается). При дерматомикозах может быть использован в сочетании с гризеофульвином. Переносимость препарата хорошая, возможно ощущение жжения при местном применении, тошнота и рвота при приеме внутрь.

Гризеофульвин. Является антибиотиком, но не относится к полиенам. Продуцируется одним из видов плесневых грибов рода пенициллиума. Относится к противогрибковым препаратам узкого спектра действия. Высокоэффективен в отношении возбудителей дерматомикозов – трихофитонов, эпидермофитонов, микроспорумов, фавуса. Не действует на дрожжевые грибы и возбудителей глубоких микозов. Механизм действия основан на торможении синтеза нуклеиновых кислот, протеинсинтезов в мицелии нитчатых грибов в результате связывания с гуанидиновыми основаниями РНК. Резистентность к гризеофульвину практически не возникает. За несколько десятилетий применения до разработки азолов этот антибиотик совершил поворот в фармакотерапии дерматомикозов. Однако сейчас отношение к нему стало настороженным: показано, что гризеофульвин является потенциальным канцерогеном.

Гризеофульвин хорошо всасывается в ЖКТ и достигает пиковых концентраций в крови через 4 – 5 ч после приема при Т_0,5 порядка 20 ч. В принципе препарат можно назначать раз в сутки, но более ровную концентрацию в крови дает четырехкратный прием, т. е. когда суточная доза делится на 4 приема (18 – 22 мг/кг взрослым и 10 – 16 мг/кг детям разного возраста в сутки). Антибиотик хорошо проникает к месту своего действия – в глубокие слои кожи, в матрицу ногтей, в прикорневую зону волос. Однако в верхних слоях эпидермиса он обнаруживается лишь спустя 1 – 2 месяца от начала лечения, а в ногтевые пластинки не проникает (требуется удаление ногтей кератолитическими средствами или хирургически).

Лечение антибиотиком проводят в течение нескольких месяцев – от 1 до 6 – 8 в зависимости от тяжести, локализации процесса и его податливости терапии. Гризеофульвин назначают также местно в виде линимента. Местно при этом возможно применение и других противомикозных препаратов.

Гризеофульвин обычно хорошо переносится. Иногда отмечают головные боли, головокружения (амбулаторно противопоказан водителям транспорта, высотникам), бессонница, астения, дезориентация. Аллергические реакции (сыпи) редки. Иногда развивается лейкопения – необходимы периодические анализы крови. Противопоказан при порфирии, беременным и кормящим матерям.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА ДРУГИХ ХИМИЧЕСКИХ КЛАССОВ

Это достаточно «пестрая» в химическом отношении группа, куда входят препараты разного строения и с разными свойствами, которые объединяют общее конечное химиотерапевтическое действие. Механизм последнего различен и часто остается неизученным.

Тербинафин (ламизил). Более известен под вторым названием, относится к аллиламинам. Отличаясь по строению от азолов, подобно им подавляет синтез эргостерола и формирование клеточных мембран грибов. Он действует на ранней стадии синтеза, в результате чего в клетках грибов накапливается промежуточный продукт – сквален, что вызывает гибель клетки. Обладает фунгицидным действием при довольно узком спектре его. Подавляет рост и вызывает гибель возбудителей дерматомикозов (эпидермофитии, трихофитии, микроспории, фавуса), а также дрожжевых грибов. На возбудителей глубоких микозов существенного действия не оказывает. Препарат очень хорошо переносится и почти не вызывает побочных реакций. Создание ламизила явилось серьезным прорывом в лечении дерматомикозов и кандидозов слизистых. Недостатком препарата является высокая стоимость.

При пероральном приеме ламизил хорошо всасывается из ЖКТ, пиковые концентрации в крови через 1 – 2 ч, Т_0,5 порядка 17 ч. В крови до 99 % препарата связано белками, чем в основном, объясняется медленная элиминация. В печени подвергается биотрансформации с образованием фармакологически неактивных метаболитов, которые экскретируются почками. Больным с нарушениями функций печени и почек дозы препарата уменьшают. Взрослым назначают в суточной дозе 0,25 1 раз в день или в 2 приема, детям – согласно инструкции. При местном применении (и медленнее – при резорбтивном) препарат хорошо проникает через дермальный слой кожи и откладывается в липофильном роговом слое, в ногтевых пластинках (!), в волосяных фолликулах, в сальных железах. В этих тканях, являющихся основным очагом поражения дерматофитами, достигаются фунгицидные концентрации ламизила. Для местного применения выпускается в виде крема. Нанесенный на кожу, он мало (порядка 5 % дозы) резорбируется и практически не оказывает системного действия. При упорном течении или запущенности микоза местное применение (крем наносят дважды в сутки) следует сочетать с пероральным приемом.

Применяется ламизил для лечения дерматомикозов любой локализации, вызванных перечисленными возбудителями, и кандидозов слизистых. Курсы терапии зависят от локализации и тяжести микоза (дольше при поражении ногтей и волосистой части головы) и составляют от 1 – 2 недель до 4 – 6, местная терапия онихомикоза – до нескольких месяцев. Возрастных ограничений для местной терапии нет. Не рекомендуется назначать беременным и кормящим матерям (нет достаточного опыта). Побочные реакции при пероральном лечении редки – диспептические явления, понос. У чувствительных лиц возможны кожные высыпания, крапивница. При местном применении возможны покраснения кожи, чувство зуда и жжения.

Препараты ундециленовой кислоты. К ним относятся мазь цинкундан (в составе мази ундециленовая кислота, ее цинковая соль, салициламид), мазь ундецин (ундециленовая кислота, меди ундециленат, хлорфениловый эфир глицерина), мазь микосептин (ундециленовая кислота и ее натриевая соль). Эта кислота относится к числу жирных кислот с относительно короткой цепью, умеренная фунгистатическая активность которых была известна еще в 1930-е гг. Обладает потенциальной активностью в отношении многих возбудителей дерматомикозов, но в связи с появлением более эффективных препаратов сохранила значение только в местной терапии эпидермофитий (если нет более надежных средств).

Нитрофунгин. Представляет собой хлорнитрофенол. Применяется местно в виде спиртового раствора для смазываний при дерматомикозах. Относится к малоэффективным препаратам и назначается при отсутствии более надежных средств.

Декамин. Препарат из группы катионных детергентов (см. «Антисептические средства») с высокими поверхностноактивными свойствами. Нарушает проницаемость плазматических мембран грибковых клеток, вызывая фунгистатический и фунгицидный эффект, а также обладает бактерицидным действием. Применяется только местно при дерматомикозах в виде мази, которую втирают в пораженные участки кожи, приногтевые очаги 1 – 2 раза в день в течение 2 – 3 недель.

В заключение этой главы целесообразно привести таблицу выбора противогрибковых средств при микозах разной этиологии и локализации (табл. 13).

Таблица 13

Выбор препаратов для лечения различных микозов