Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Открытие и последущая разработка многочисленных химиотерапевтических средств – крупнейшее достижение медицины XX в. Родоначальником современной химиотерапии по праву считается выдающийся немецкий врач и химик Пауль Эрлих, который посвятил свою жизнь поискам средств лечения инфекционных заболеваний. Исходя из возможности избирательного связывания паразитом некоторых красителей, он в 1891 г. впервые предложил использовать метиленовый синий в терапии малярии. Практические результаты этого предложения были весьма скромными, но Эрлих продолжал поиск активных средств. Идея была той же самой. Основу препарата должно составлять вещество, избирательно связываемое микроорганизмом, к которому необходимо присоединить «токсоформную группу». Эрлих стремился получить препараты, которые бы избирательно накапливались и связывались в микробной клетке и губили ее, мало влияя на функции макроорганизма. Для этой цели он использовал соединения мышьяка. Большинство из них оказались слишком токсичными, и лишь в 1907 г. после долгих поисков ему удалось найти первое высокоэффективное средство (сальварсан) для лечения сифилиса, широко распространенного в то время. Следующим этапом в развитии химиотерапии явилось создание антибактериальных препаратов. В 1932 г. Г. Домагк установил лечебное действие красного стрептоцида (пронтозила) при экспериментальной инфекции стрептококком. Несколько лет спустя И. Я. Постовский и Л. Н. Голдырев сообщили о синтезе нового высокоэффективного средства — норсульфазола – и тем положили начало широкому поиску сульфаниламидов в нашей стране.

Подлинного триумфа химиотерапия достигла после открытия А. Флемингом (1929 г.) первого антибиотика — пенициллина, который в чистом виде был получен Флори и Чейном в 1940 г. В нашей стране пенициллин был выделен в 1942 г. З. В. Ермольевой и Т. И. Балязиной, а производство было налажено в тяжелые годы Великой Отечественной войны. Открытие пенициллина привело к интенсивной разработке проблемы антагонизма между микроорганизмами, обнаруженного впервые И. И. Мечниковым. В последующие годы были выделены сотни антибиотиков, а на основе некоторых из них получены высокоэффективные полусинтетические препараты. Разработка новых природных и синтетических химиотерапевтических средств интенсивно продолжается и в настоящее время. Химиотерапевтические средства предназначены для подавления жизнедеятельности возбудителей заболеваний в организме человека, поэтому они должны обязательно вступать в прямой контакт с микробом, червем и любым другим паразитом. Отсюда особое значение приобретают вопросы распределения химиотерапевтических веществ в организме, ихфармакокинетика.

Основные принципы химиотерапии заключаются в следующем:

1. Тщательное клиническое и лабораторное исследование больного с целью установления точного бактериологического (паразитологического) диагноза и чувствительности возбудителя к препаратам; только на этой основе возможен оптимальный выбор лечебных средств.

2. Раннее начало лечения, пока количество возбудителя в организме относительно невелико и еще не развились деструктивные изменения в органах, существенно не нарушены иммунитет и другие функции.

3. Правильный выбор пути введения препаратов, соответствующих лекарственных форм с целью обеспечения наилучшего контакта химиотерапевтического вещества с возбудителем заболевания.

4. Создание и поддержание эффективной концентрации химиотерапевтического средства в организме (оптимальные дозы и ритм введения); при невыполнении этого условия не только ухудшаются результаты лечения, но и легче развивается лекарственная устойчивость микроорганизмов.

5. Правильное определение продолжительности лечения с учетом того, что клиническое выздоровление всегда наступает раньше бактериологического.

6. Своевременное определение условий прекращения применения химиотерапевтического средства – выздоровление, отсутствие положительного эффекта, развитие устойчивости возбудителей в процессе лечения, а также развитие осложнений, препятствующих дальнейшему применению препарата.

7. Применение наряду с назначением химиотерапевтических средств всех мер по поддержанию защитных сил макроорганизма (рациональное питание, витамины, нормализация водно-электролитного и кислотно-основного состояния, кровообращения, функций печени и почек и т. п.). В необходимых случаях химиотерапию сочетают с хирургическим вмешательством, введением вакцин и сывороток, назначением противовоспалительных средств.

Классифицируются химиотерапевтические средства взависимости от возбудителей болезней, на которые они действуют, а также химического строения препаратов. Выделяют следующие группы химиотерапевтических средств:

1. Антибактериальные средства:

Антибиотики.

Синтетические препараты (сульфаниламиды, производные нитроимидазола, нитрофурана, оксихинолина, хинолоны и фторхинолоны).

Противотуберкулезные средства.

2. Противогрибковые средства.

3. Противовирусные средства.

4. Противопротозойные средства:

Противомалярийные препараты.

Средства лечения лямблиоза, токсоплазмоза, амебиаза, трихомониаза, балантидиаза, лейшманиоза.

5. Противоглистные средства.

Антибиотики – вещества преимущественно микробного происхождения, их полусинтетические и синтетические аналоги, способные в больших разведениях избирательно подавлять жизнеспособность чувствительных к ним микроорганизмов.

Открытие и выделение антибиотиков является одним из крупнейших достижений современной науки. Число исследованных антибиотиков сегодня превышает 5500 и непрерывно растет, но в широкой медицинской практике используется примерно 80 антибиотических веществ и множество лекарственных форм на их основе. Необходимость изыскания новых препаратов этого ряда обусловлена в первую очередь развитием устойчивости (резистентности) микробов к существующим антибиотикам.

Антибиотики классифицируются в зависимости от их биологического происхождения, химического строения, механизма и характера действия на микроорганизмы. Каждая классификация имеет свои достоинства и недостатки. Наиболее удобна классификация, в основу которой положены и механизм противомикробного действия антибиотиков, и их химическая структура (табл. 7).

Таблица 7

Классификация антибиотиков

Механизм действия антибиотиков неоднозначен, но благодаря хорошей доступности объекта анализа (бактерии) изучен весьма обстоятельно. По этому признаку разные по химической структуре антибиотики объединены в четыре группы.

I группа —антибиотики, нарушающие синтез микробной стенки: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.), ванкомицин и ряд других. Клеточная стенка у бактерий имеет жесткую структуру, она определяет форму микроба и обеспечивает надежную защиту от разрушения (отсутствует у животных клеток). Поскольку бактериальная клетка обладает очень высоким внутренним осмотическим давлением (до 5 атм. у грамположительных кокков), угнетение синтеза стенки быстро приводит к гибели (лизису) микроорганизма. Тонкий механизм действия отдельных препаратов может различаться.

II группа —антибиотики, нарушающие функцию цитоплазматической мембраны, подстилающей изнутри оболочку: полимиксины, полиены (нистатин, амфотерицин В), отчасти ванкомицин и др. Препараты этой группы вызывают дезорганизацию структуры цитоплазматической мембраны, в результате чего изменяется ее проницаемость, микробная клетка быстро теряет электролиты, низкомолекулярные вещества, макромолекулы и подвергается разрушению.

III группа —антибиотики, нарушающие синтез белка в микробной клетке на уровне рибосом: аминогликозиды, тетрациклины, макролиды, левомицетин. Эти антибиотики связываются с различными участками рибосом и избирательно угнетают их функции. Прекращение синтеза белка приводит к торможению роста и деления бактерий.

IV группа —антибиотики, нарушающие синтез нуклеиновых кислот: анзамицины и др. Тем самым эти антибиотики угнетают обменные процессы у микроорганизмов, останавливают рост, подавляют способность к делению.

Антибиотики оказывают на микробов бактерицидное или бактериостатическое действие. Бактерицидные антибиотикибыстро вызывают гибель микроорганизмов; к ним относятся антибиотики I и II групп: бета-лактамы (пенициллины, цефалоспорины и др.), полимиксины, полиены; кроме того, аминогликозиды и, в некоторых случаях (в высоких дозах), левомицетин и рифампицин. Бактериостатичес к и е – нарушают рост и деление микроорганизмов; таким действием обладают: тетрациклины, макролиды, линкозамиды, левомицетин, рифампицин и другие антибиотики III и IV групп.

Деление антибиотиков на бактерицидные и бактериостатические является относительным: в малых концентрациях все они проявляют практически лишь бактериостатическое действие. Именно по величине бактериостатических МПК (минимальных подавляющих рост концентраций) судят о чувствительности микробов к различным антибиотикам. Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) у одних антибиотиков близки к МПК (бета-лактамы) – высокочувствительные штаммы бактерий ими лизируются, а у среднечувствительных лишь угнетается рост; МБК других антибиотиков во много раз превышают их МПК (например, у макролидов в 4 – 20 раз), и они практически всегда в реально достижимых концентрациях оказывают бактериостатическое действие. Эти различия имеют несомненное значение для клиники.

Важно и другое: антибактериальный эффект одних антибиотиков сохраняется лишь при непрерывном поддержании терапевтического уровня их в крови (пенициллины, цефалоспорины), других – удерживается еще 2 – 3 ч и более после выведения вещества (тетрациклины, макролиды, рифампицин).

При выборе антибиотика необходимо учитывать спектр противомикробного действия. Все чувствительные к определенному антибиотику микроорганизмы составляют его спектр. Антибиотики могут иметь узкий или широкий спектр действия. Узкий спектр предполагает, например, преобладающее влияние на грамположительные и грамотрицательные кокки (препараты бензилпенициллина, макролиды) или только на грамотрицательные палочки (полимиксины), есть антибиотики, избирательно действующие на грибы (нистатин, гризеофульвин). Антибиотики широкого спектра (тетрациклины, левомицетин) действуют на многие грамположительные и грамотрицательные кокки и палочки, а также на спирохеты, риккетсии, хламидии и других возбудителей.

Применение любого антибиотика с самым сильным бактерицидным действием никогда не приводит к уничтожению всей популяции возбудителя в инфекционном очаге. В этом отношении не должно быть никаких иллюзий. Попав в благоприятную среду, микробы стремительно размножаются и общее количество инфекта столь же стремительно растет, сокращая шансы на легкое излечение инфекции. Главная задача химиотерапии состоит в максимально доступном во времени и пространстве уменьшении количества инфекта до величины, с которой могут справиться неспецифические механизмы тканевой защиты (нейтрофилы, макрофаги, лизоцимы и пр.). Специфические механизмы иммунной защиты при острых инфекциях включаются позднее, когда наиболее благоприятный период для борьбы с микробами уже пройден. Успешность химиотерапии зависит еще от одного весьма важного условия.

Внутри выделенного от больного клинического штамма возбудителя микробы неодинаково чувствительны к химиотерапевтическим агентам даже при оптимальном выборе, дозировании, способах введения последних:

– высокочувствительные бактерии, для которых МПК и МБК не превышают средних уровней антибиотика в крови и инфицированных тканях при использовании препарата в обычных терапевтических дозах, – именно эти бактерии становятся основным объектом действия антибиотика;

– умеренно устойчивые бактерии, для которых МПК (особенно МБК) достигаются лишь при введении доступно высоких доз препаратов и в местах их концентрирования (моча, желчь и др.), либо при введении антибиотиков непосредственно в очаг инфекции, что возможно нечасто. Для воздействия на такие особи на всем протяжении интервала между введениями концентрации антибиотика в крови желательно удерживать на значениях в 4 – 5 раз выше установленных МПК, что из-за побочного действия препаратов далеко не всегда удается (лишь наименее токсичный из антибиотиков – бензилпенициллин позволяет достичь и удерживать концентрацию в 10 – 20 МПК). Бактерицидное действие антибиотиков (и других химиотерапевтических средств) в отношении умеренно устойчивых бактерий проявляется значительно слабее; в любом случае подавляется лишь часть популяции, именно из этой группы формируются резистентные к антибиотику микроорганизмы;

– высокоустойчивые бактерии, способные размножаться при любых реально достижимых концентрациях антибиотика, – эта часть популяции фактически уже обладает выработанной резистентностью и оказывает «селекционное давление» на более чувствительные микробы, постепенно вытесняя их, служит причиной затягивания инфекционного процесса, рецидивов и суперинфекции. Эта часть возбудителя и должна быть уничтожена с помощью защитных сил макроорганизма.

Количественное соотношение этих групп внутри штамма определяется видом микроорганизма, его предыдущими контактами с антибиотиками данной структуры (например, внутрибольничные инфекции), локализацией очага и рядом других условий. Таким образом, общий процент резистентных бактерий внутри штамма у разных больных, в разных лечебных учреждениях и даже в разных географических регионах отражает положение только в данном месте и в данное время. С этих позиций нужно оценивать публикуемые в печати сведения, в частности значения МПК химиотерапевтического препарата в отношении микробов этого вида.

Еще одной задачей химиотерапии является подавление синергетического взаимодействия между микроорганизмами разных видов, в том числе между актуальными возбудителями, условно-патогенной и сапрофитной флорой. Такое взаимодействие особенно опасно при полимикробной инфекции. Подобных инфекций в практике врача большинство (абдоминальные, гинекологические, урологические инфекции, бронхиты и пневмонии, инфекции желчевыводящих путей, носоглотки, кожи и мягких тканей). Взаимодействующие микроорганизмы взаимно активируются и увеличивают свою вирулентность. Раннее применение химиотерапевтических средств должно прервать эти связи между микробами разных видов и уменьшить агрессивность инфекции, уменьшить общее количество микробов в очаге до пороговых, изменить спектр в пользу менее патогенных, легче поддающихся ликвидации с помощью неспецифических и иммунных механизмов защиты.

Резистентность микробов к антибиотикам и пути ее преодоления. В процессе эволюции сложились своеобразные отношения между микроорганизмами. Как правило, члены постоянного экологического сообщества достаточно защищены от химических факторов (антибиотиков), выделяемых их соседями против «пришельцев» в окружающую среду. Это может быть особый вариант структуры или обмена, в котором антибиотики не находят точки приложения, либо способность вырабатывать ферменты, разрушающие антибиотики соседей. Такое естественное, генетически устойчивое в поколениях свойство бактерий можно рассматривать как естественную резистентность. Именно благодаря ей антибиотики не обладают всеобъемлющим антимикробным действием, а разные их группы имеют свой спектр активности. Этот тип резистентности стабилен, хорошо известен и изначально определяет целесообразность применения той или иной группы антибиотиков и отдельных препаратов.

Гораздо более тревожной, ключевой проблемой современной антибиотикотерапии (химиотерапии вообще) является другой тип устойчивости микробов – приобретенная резистентность к препаратам, которые еще недавно оказывали безупречный лечебный эффект. Весьма характерной для последнего времени является опасность возникновения и распространения штаммов бактерий с выработанной полирезистентностью сразу к нескольким или многим представителям различных групп антибиотиков. Лечение больных инфекциями, вызванными полирезистентными возбудителями, встречает большие трудности и не всегда успешно.

Известны два основных механизма развития антибиотикорезистентности микробов – с помощью хромосомных факторов устойчивости и с участием плазмидных (внехромосомных) факторов. Наличие антибиотика в среде необходимо для инициирования процесса выработки резистентности и для селекции устойчивых штаммов бактерий в масштабах популяции («селекционное давление»).

а) Хромосомный механизм антибиотикорезистентности не считается ведущим в клинике (порядка 10 % случаев устойчивости), однако для определенных видов бактерий и в отношении определенных препаратов он может иметь решающее значение. Хромосомная резистентность формируется в результате спонтанных мутаций, частота которых в популяциях оценивают в 10^– 12– 10^– 7, что с учетом быстрой размножаемости бактерий переводит ее из разряда редкой случайности в вероятность. Передаваемая в последующих поколениях бактерий мутация делает их резистентными, причем резистентность поддерживается последующими контактами с антибиотиком. Гены устойчивости, как правило, не передаются от бактерий одного вида микроорганизмам других родов и видов. Хромосомная резистентность имеет меньшее эпидемиологическое значение, чем плазмидная, хотя иногда наблюдаются вспышки инфекций (в том числе внутрибольничных), вызванных распространением возбудителей этого типа. Если же контакт мутантов с антибиотиками надолго прерывается, они постепенно освобождаются от несвойственных их природе генов устойчивости; чувствительность к антибиотику возвращается. Поскольку полезные для микроба мутации все же редки, у отдельного больного мало шансов с ней встретиться за время лечения, если он сразу не был заражен штаммом микробас такойрезистентностью.

б) Плазмидный механизм антибиотикорезистентности рассматривается в качестве основного. Плазмиды (R-фактор) – кольцевые двухцепочечные ДНК (1 – 3 % их общей массы) – свободно присутствуют в цитоплазме бактерии и непосредственно не связаны с хромосомами. Они способны к автономной (не связанной с делением клетки) редупликации и содержат участки (детерминанты), определяющие устойчивость микроба к одному или нескольким, иногда сразу к 10, химиотерапевтическим препаратам разной структуры. Плазмиды легко теряются бактерией в окружающую среду и могут поглощаться другими бактериями, но передача плазмид чаще происходит в результате конъюгации – временного сцепления бактериальных клеток (особенно характерна для грамотрицательных микробов) или трансдукции – переноса фагами (чаще среди грамположительных микробов). Именно легкость передачи плазмид, в том числе от естественно устойчивых бактерий чувствительным видам, лежит в основе эпидемического распространения антибиотикорезистентности микробов внутри больниц, среди населения и во внешней среде. Между хромосомами и плазмидами обнаружено взаимодействие – частый обмен генами, в том числе детерминантами устойчивости.

Кроме этих двух механизмов развития антибиотикорезистентности существует еще один, который обозначают как негенетический. Он представляет собой как бы временную консервацию бактерий (у возбудителей туберкулеза она может длиться годами, у других более кратковременна) ценой прекращения размножения. При этом химиотерапевтические средства, влияющие на синтезы белков, РНК, функции ДНК, образование стенки бактерий лишаются объекта своего действия. Достигается это путем формирования микробами латентных («персистирующих») форм: l-форм, сферопластов, протопластов и др. Если неспецифические тканевые защитные силы макроорганизма и иммунитет падают, латентные формы микробов возвращаются к родительским и начинают размножаться. При этом восстанавливается активность антибиотиков, если исходные бактерии не были резистентными.

Основные причины, приводящие к утрате чувствительности микробов к антибиотикам, как в случае плазмидной, так и хромосомной резистентности, могут быть следующими: а) микробы начинают вырабатывать ферменты, инактивирующие антибиотик либо путем гидролиза (бета-лактамазы разного типа), либо, напротив, усложняющие его структуру с утратой активности, – аденилирование, фосфорилирование, ацетилирование (обычно грамотрицательные микробы через плазмидный механизм); б) изменяется проницаемость клеточной оболочки или цитоплазматической мембраны бактерии для антибиотиков (тетрациклинов, бета-лактамов, аминогликозидов), в результате чего они не могут проникнуть внутрь клетки к своим мишеням и оказать химиотерапевтический эффект; в) у микроорганизмов изменяется строение определенных участков рибосом, которые теряют способность связываться с антибиотиками, сохраняя, однако, свою метаболическую активность, в подобном же смысле может меняться структура белков-ферментов, с которыми ранее связывались антибиотики или другие химиотерапевтические агенты (аминогликозиды, макролиды, левомицетин и др.).

Возможны и другие механизмы, а также сочетание разных способов защиты от антибиотиков у одного микроба. Важно также иметь в виду, что резистентность обычно носит перекрестный характер, т. е. устойчивость к препарату одной химической группы распространяется на другие препараты со сходным химическим строением или механизмом действия. Однако из этого правила есть немало исключений, которые выявляются у препаратов разных поколений.

Злободневность проблемы заставила выработать определенную стратегию преодоления антибиотикорезистентности. Для этого существуют и широко используются в медицине несколько направлений. Некоторые из них являются общими, другие касаются лишь отдельных групп антибиотиков.

1. Приобретенная тем или иным способом резистентность бактерий к антибиотику не является для них естественным состоянием, и, как только антибиотик надолго исчезает из среды, бактерии постепенно освобождаются от ненужного механизма. Устранение антибиотика возвращает одинаковый селекционный фон, в результате чего в среде и у носителей восстанавливается преобладание исходных чувствительных микроорганизмов. Последние обладают большими «естественностью» и темпами роста по сравнению со штаммами, геном которых модифицирован фактором резистентности, либо в цитоплазме присутствуют «чужие» плазмиды.

Отсюда следует важный для практики медицины вывод: периодическое (на 6 – 12 месяцев), но полное изъятие антибиотика, точнее всей группы с перекрестной резистентностью, из обращения восстанавливает на определенный срок его высокую терапевтическую активность. Такой путь преодоления устойчивости нетрудно использовать в отдельно взятом лечебном учреждении (например, для борьбы с внутрибольничной инфекцией), но в более широких масштабах его реализация затруднительна. В какой-то степени этот путь реализуется за счет согласованного оставления некоторых антибиотиков в качестве препаратов резерва (больше из-за серьезных побочных реакций на них). Они применяются лишь в тех случаях, когда другие препараты малоэффективны и им нет альтернативы.

2. Ограничение использования антибиотиков только теми случаями, где они действительно необходимы, т. е. запрет на назначение их без достаточных оснований, отказ от местного применения антибиотиков, которые предназначены для системной терапии и т. п. Теоретически это понимают все, но искоренить такую практику, особенно в амбулаторной медицине, очень трудно. Необходимо строжайшее соблюдение режима асептики и более широкое использование в практике лечения больных хирургического профиля других методов лечения (раскрытие и дренирование очага инфекции, промывание растворами антисептиков, использование полосканий, инстиляций антисептиками при рациональном выборе последних и т. п.).

3. Разработка препаратов, способных ингибировать ферменты бактерий, инактивирующие антибиотик. Это направление весьма успешно реализуется по отношению к бета-лактамазам (пенициллиназы подавляются сильнее, чем цефалоспориназы). Комбинации пенициллинов с такими ингибиторами («защищенные пенициллины») позволяют не только преодолеть приобретенную резистентность многих бактерий, но и расширить спектр действия антибиотика на некоторые виды микробов, которые ранее были устойчивы. Важно также усиление бактерицидного действия: МБК защищенных пенициллинов может снижаться на два порядка и более, в результате чего штаммы бактерий с умеренной устойчивостью (они часто составляют наибольший массив популяции) удается перевести в разряд высокочувствительных. «Защищенные пенициллины» занимают весьма важное место в современной химиотерапии. Направление это в целом развивают весьма интенсивно.

4. Наиболее радикальный путь преодоления антибиотикорезистентности состоит в постоянном поиске новых полусинтетических и полностью синтетических антибиотиков (т. е. не существующих в природе) за счет введения в основное ядро радикалов, придающих им высокую субстратную устойчивость к бета-лактамазам и иным инактивирующим ферментам. Это – путь создания новых антибиотиков, с которыми микробы не встречались и к которым у них нет готовых способов защиты, а имеющиеся малоэффективны. На этом пути созданы новые поколения почти во всех группах антибиотиков. Возможности химиотерапии значительно расширились, причем за счет подавления микробов, которые ранее считались исходно устойчивыми к препаратам данной группы. Однако микробы не остаются пассивными к появлению новых факторов их уничтожения (механизмы действия новых антибиотиков остаются теми же) и постепенно приобретают способы защиты. Поэтому безоглядное назначение препаратов новых поколений с сильным и расширившимся по спектру действием вскоре может привести к появлению резистентных штаммов бактерий (признаки этого уже есть). Все вопросы, рассмотренные в этом разделе главы, будут конкретизированы далее при изложении фармакологии разных групп антибиотиков.

БЕТА-ЛАКТАМЫ

Доминирующее положение в медицинской практике сейчас принадлежит бета-лактамным антибиотикам. К бета-лактамам относятся пенициллины, цефалоспорины, монобактамы, карбапенемы – вещества, имеющие в составе молекулы бета-лактамный цикл. Все бета-лактамные антибиотики нарушают синтез микробной стенки и оказывают в основном бактерицидное действие на чувствительные к ним микроорганизмы. Механизм действия бета-лактамов связан с необратимым ингибированием фермента транспептидазы, обеспечивающего образование пептидных связей между отдельными цепями пептидогликанов – «кирпичиков», из которых строится прочная клеточная стенка бактерий. Бактерии с «недостроенными» клеточными стенками (оболочками) подвергаются саморазрушению (лизису). Для макроорганизма эти антибиотики малотоксичны. Препараты разных групп различаются по спектру противомикробного действия, устойчивости к бета-лактамазам и другим свойствам.

Пенициллины. Природные пенициллины образуются различными видами плесневого гриба Penicillium. Наиболее активным и стойким из них является бензилпенициллин, выделенный еще Флемингом и Чейном. Он по-прежнему широко применяется в медицине и остается «эталонным» препаратом для изучения всего класса антибиотиков. Многие препараты пенициллина (натриевая, калиевая, новокаиновая соли бензилпенициллина, бициллины, феноксиметилпенициллин) и сейчас получают биосинтетическим путем.

В 1957 г. из природных пенициллинов была выделена 6-аминопенициллановая кислота и на ее основе начаты разработки полусинтетических препаратов пенициллинового ряда уже без участия гриба («в колбе»). Полный синтез также возможен, но слишком дорог. Это позволило создать препараты с различными свойствами: а) устойчивые к соляной кислоте желудочного сока (сам бензилпенициллин разрушается ею) и всасывающиеся в ЖКТ (оксациллин, ампициллин); б) устойчивые к микробным ферментам – пенициллиназам и некоторым другим бета-лактамазам, – гидролизующим бензилпенициллин (оксациллин); в) с более широким спектром противомикробного действия (ампициллин, карбенициллин, пиперациллин и др.).

Бензилпенициллин. К этому антибиотику чувствительны многие грамположительные бактерии, грамотрицательные кокки, некоторые спирохеты. В терапевтических концентрациях бензилпенициллин вызывает гибель следующих микроорганизмов: стафилококков (большинство штаммов устойчиво), стрептококков, пневмококков, гонококков, менингококков, возбудителей газовой гангрены, столбняка, дифтерии, сибирской язвы, а также спирохет (возбудителей сифилиса, возвратного тифа, лептоспироза), возбудителей актиномикоза.

При приеме через рот бензилпенициллин почти полностью разрушается соляной кислотой желудочного сока, поэтому основной способ введения – внутримышечные инъекции. В этом случае максимальная концентрация антибиотика в крови достигается через 15 – 30 мин, эффективная для большинства бактерий удерживается в течение 3 – 4 ч (при Т_0,5 30 – 60 мин). Поскольку препарат не оказывает остаточного антибактериального эффекта, ритм введения должен быть выдержан строго (с интервалами 4 – 6 ч), в зависимости от применяемых доз.

По особым показаниям бензилпенициллин (натриевую соль) можно вводить в вену, в артерию (остеомиелиты), в спинномозговой канал (менингиты – нельзя использовать калиевую соль (!)), ингаляционно в форме аэрозолей (гнойные процессы в дыхательных путях), в суставные сумки и серозные полости. Это позволяет создать ударные концентрации препарата в тканях, куда он слабо проникает при системном применении. При обширных ожогах тела, когда не удается осуществить внутримышечные или внутривенные инъекции препарата, можно использовать внутрикостный метод введения.

После всасывания бензилпенициллин быстро проникает в полости: плевральную, брюшную, перикардиальную; относительно легко он диффундирует в зону свежего абсцесса, но при хроническом течении последнего не проходит через капсулу. В обычных условиях бензилпенициллин очень плохо проникает в спинномозговую жидкость (ликвор). При наличии же воспалительных процессов в мозговых оболочках проницаемость гематоэнцефалического барьера возрастает и антибиотик обнаруживается в спинномозговой жидкости в больших количествах. Внутримышечным введением высоких доз (10 – 20 млн ЕД/сутки и более) можно достичь эффективных концентраций пенициллина в ликворе, что позволяет отказаться от эндолюмбального введения. В высоких концентрациях антибиотик обнаруживается в печени, в желчи, в коже, в стенке кишечника; в максимальных (в несколько раз больших, чем в крови) – в почках, в моче.

Около 60 – 70 % введенного бензилпенициллина выводится почками в неизменном виде, из них порядка 90 % путем активной секреции. При почечной недостаточности элиминация может резко затягиваться (до 10 ч). Около 20 – 30 % антибиотика разрушается в тканях (в основном в печени и легких). Остальное количество секретируется в желчные пути, оттуда поступает в кишечник и там не всасывается.