Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Быстрая элиминация бензилпенициллина требует частых инъекций. С целью продления действия антибиотика предложены труднорастворимые, медленно рассасывающиеся препараты, в частности новокаиновая соль бензилпенициллина, бициллин-1 (бензатин), бициллин-5. В воде эти препараты образуют суспензию и вводить их можно только глубоко в мышцы, гораздо реже, чем бензилпенициллин. Тем не менее при тяжелых и угрожающих жизни инфекциях предпочтение отдают внутримышечному или внутривенному введению растворимого препарата – бензилпенициллина (натриевой или калиевой соли), который позволяет надежнее контролировать течение процесса.

Осложнения. Несмотря на малую токсичность и неспособность к кумуляции, бензилпенициллин может давать побочные реакции. Наиболее распространенные и опасные из них имеют аллергическую природу (до 80 % всех осложнений). Бензилпенициллин вызывает их чаще других антибиотиков. Они могут проявляться в виде сыпи на коже, дерматита, бронхоспазма, анафилактического шока. Как причина анафилактического шока бензилпенициллин прочно занимает первое место среди лекарств.

Аллергические реакции, в том числе анафилактический шок, могут возникать при любом способе назначения препарата, но чаще наблюдаются и тяжелее протекают при парентеральном введении. Поэтому перед применением пенициллина (это относится ко всем антибиотикам группы) проводится проба на его переносимость, которая не гарантирует от реакций, но позволяет исключить наличие явной сенсибилизации. Эта проба сама небезразлична и у высокосенсибилизированных больных может вызвать тяжелую реакцию. Сенсибилизация к пенициллинам может носить скрытый характер, т. е. развиваться в результате случайного (в семье, на работе) или производственного (сестры, фельдшера, врачи, фармацевты) контакта людей с антибиотиками. Особенно опасны для сенсибилизированных людей препараты бензилпенициллина продленного действия. В связи с широкой распространенностью явлений сенсибилизации к пенициллинам в настоящее время категорически не рекомендуется использование их наружно, а также без достаточных оснований (грипп, острые респираторные вирусные заболевания и т. п.). При возникновении анафилактического шока необходимо срочно вводить адреналин, а также антигистаминные средства (димедрол, дипразин и др.).

При внутримышечных инъекциях бензилпенициллина и, особенно, бициллинов может иметь место повреждение периферических нервов в результате контакта с ними антибиотика (параличи, парезы). При использовании больших доз бензилпенициллина или при введении в спинномозговой канал (эндолюмбально) у больных с повышенным внутричерепным давлением, эпилептическими судорогами в анамнезе могут возникать рвота, повышение рефлексов, напряжение шейных мышц, судороги. Эндолюмбальное назначение калиевой соли бензилпенициллина недопустимо в связи с токсическим действием иона калия на ЦНС. Внутримышечное введение бициллинов весьма болезненно, в месте инъекции долго сохраняются инфильтраты, иногда возникают асептические некрозы мышцы.

Ряд осложнений пенициллинотерапии обусловлен химиотерапевтическим эффектом. Например, изредка наблюдаются так называемые реакции обострения (чаще при лечении сифилиса, сепсиса), связанные с освобождением токсических продуктов из микробов при их массивной гибели. Более характерна суперинфекция нечувствительными к антибиотику бактериями (кишечная, синегнойная палочки и др.) либо микробами с приобретенной устойчивостью (стафилококки и др.). Суперинфекция дрожжевыми грибами встречается значительно реже, чем при применении антибиотиков широкого спектра.

Показания к применению. Бензилпенициллин остается препаратом выбора при любых инфекциях, вызванных чувствительной флорой. В подобных случаях он превосходит по эффективности все другие антибиотики и, исключая вероятность аллергических реакций, дает наименьшее число осложнений. Наличие сенсибилизации требует отказа не только от бензилпенициллина, но и от пенициллинов вообще. В качестве альтернативы могут применяться цефалоспорины, но примерно у 10 – 15 % больных сенсибилизация к антибиотикам обеих групп носит перекрестный характер, в связи с чем безопаснее применять антибиотики других химических классов (макролиды, ванкомицин и др.).

Бензилпенициллин как препарат выбора назначают при заболеваниях, вызванных чувствительными (!) штаммами стрептококков (ангины, гнойные осложнения ран, сепсис, остеомиелит, абсцессы и флегмоны, пневмонии, эндокардиты, отиты, маститы и др.), пневмококков (пневмонии, менингиты и др.), менингококков. Этот антибиотик применяют для лечения сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка, дифтерии, гонореи, сифилиса, актиномикоза.

Низкая токсичность бензилпенициллина позволяет варьировать его дозами в очень широких пределах: от 2 000 000 ЕД до 20 000 000 – 40 000 000 ЕД в сутки и более. Бензилпенициллина натриевую (или калиевую) соль вводят внутримышечно каждые 4 – 6 ч. Растворы антибиотика готовят перед инъекцией; в течение суток их активность резко падает. Длительность лечения может колебаться от нескольких дней до 2 месяцев и более. При сепсисе, тяжелых эндокардитах, а также в начале терапии столбняка и газовой гангрены отдается предпочтение внутривенному способу введения натриевой соли бензилпенициллина (капельно или фракционно через 1 – 1,5 ч), в этих случаях больной может получать около 10 000 000 ЕД антибиотика в сутки.

Бензилпенициллина новокаиновую соль в виде суспензии вводят только внутримышечно 2 раза в сутки, инъекции менее болезненны, чем натриевой и калиевой соли или бициллинов. Суспензию готовят асептически непосредственно перед употреблением. Высвобождение бензилпенициллина из этой лекарственной формы происходит медленно, и после однократного введения терапевтическая концентрация сохраняется до 12 ч.

Бициллин-1 (бензатин) и бициллин-5 (смесь бициллина-1 и новокаиновой соли бензилпенициллина в соотношении 4: 1) в виде суспензий применяют только внутримышечно. В зависимости от дозы бициллин-1 вводят 1 раз в 1 – 2 недели, бициллин-5 – 1 раз в 3 – 4 недели. Бициллины можно применять лишь в тех случаях, когда известно, что больной не проявляет повышенной чувствительности к пенициллинам. К назначению бициллинов прибегают при инфекциях, вызванных высокочувствительными возбудителями, а также при отсутствии возможности регулярного введения препарата (эвакуации раненых). Применяют бициллины также для лечения ревматизма (стрептококковая инфекция) и сифилиса. Бициллин-5 особенно удобен для круглогодичной профилактики рецидивов ревматизма.

Феноксиметилпенициллин в отличие от бензилпенициллина содержит в молекуле феноксиметильную группу. Обладает высокой кислотоустойчивостью, что делает его ценным в тех случаях, когда парентеральное введение бензилпенициллина почему-либо невозможно. По спектру противомикробного действия не отличается от последнего. Феноксиметилпенициллин сравнительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, однако создает в крови относительно небольшие концентрации. Поэтому он не может быть рекомендован при тяжелых инфекциях. Препарат иногда дает побочные реакции, характерные для бензилпенициллина, а также тошноту, рвоту, понос. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам. Назначают феноксиметилпенициллин в основном при инфекциях средней тяжести внутрь, в таблетках или в виде суспензии (главным образом детям), 4 – 6 раз в сутки.

Различные полусинтетические пенициллины имеют свои характерные особенности. Ниже приводится краткая характеристика наиболее распространенных препаратов.

Оксациллин – по противомикробному спектру сходен с бензилпенициллином. Отличается от него высокой устойчивостью к пенициллиназам, в том числе вырабатываемым большинством стафилококков. Оксациллин не разрушается соляной кислотой желудочного сока и после приема внутрь натощак быстро, хотя и не полностью (на 30 – 50 %), всасывается. Терапевтические концентрации в крови достигаются приемом внутрь по 0,5 препарата каждые 6 ч и парентеральным введением в половинной дозе. До 90 – 95 % антибиотика связывается с белками плазмы, что способствует удержанию стабильной концентрации, но ухудшает проникновение в ткани. Большая часть антибиотика выделяется с мочой, меньшая – с желчью. Оксациллин обычно хорошо переносится. Основным показанием к его применению является инфекция, вызванная устойчивыми к бензилпенициллину пенициллиназообразующими стафилококками. При заболеваниях, возбудителями которых являются чувствительные к бензилпенициллину микроорганизмы, оксациллин менее эффективен по сравнению с последним. Противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллинам.

Ампициллин – первый представитель группы пенициллинов с широким спектром противомикробного действия, обладающий активностью как в отношении грамположительных, так и грамотрицательных микробов. Препарат разрушается пенициллиназами и другими бета-лактамазами. Задерживает рост кокков (не вырабатывающих бета-лактамазы), в том числе энтерококков, части штаммов сальмонелл, дизентерийной и кишечной палочек, отдельных штаммов протея. В отношении грамположительных бактерий в 3 – 4 раза слабее бензилпенициллина, но по действию на грамотрицательную флору нередко превосходит тетрациклины и левомицетин. Поэтому в качестве главного показания к применению антибиотика рассматривают инфекции, вызванные чувствительной к нему флорой у ослабленных больных с низкой сопротивляемостью, у которых другие антибиотики плохо переносятся или возбудители стали резистентными к ним. Исключение составляют стафилококки, некоторые штаммы кишечной палочки, протея и сальмонелл, вырабатывающие пенициллиназы. Ампициллин устойчив к соляной кислоте желудочного сока, довольно быстро, но не полностью (от 35 до 65 % принятой дозы) всасывается из желудочно-кишечного тракта (производное ампициллина — амоксициллин – лучше всасывается из ЖКТ и создает более высокие концентрации в плазме и тканях). В плазме крови ампициллин незначительно (до 15 – 20 %) связывается с белками. Из организма выводится с мочой и желчью, где создаются высокие концентрации препарата. В связи с этим с успехом используется при инфекциях желчеи мочевыводящих путей. Прием 0,5 – 1,0 ампициллина внутрь с интервалом 6 – 8 ч обеспечивает сохранение его концентрации на терапевтическом уровне, при внутримышечном применении тех же доз интервалы между введениями следует сократить до 4 – 6 ч.

Возможность перорального приема и широкий спектр действия сделали ампициллин (и амоксициллин) одним из наиболее употребляемых антибиотиков. Это привело, в свою очередь, к росту резистентности бактерий, которая достигает в среднем 40 – 60 % устойчивых штаммов из числа выделенных в клиниках (стафилококки более 90 %). При инфекциях, вызванных грамположительной флорой, ампициллин целесообразно комбинировать с оксациллином (препарат «ампиокс»).

Подобно другим пенициллинам, ампициллин способен вызывать аллергические реакции, которые, однако, развиваются реже, чем при лечении бензилпенициллином; прием внутрь нередко сопровождается тошнотой, метеоризмом, поносом, может возникать дисбактериоз. Возможно развитие суперинфекции устойчивыми штаммами возбудителей (стафилококками и др.), особенно у больных с хроническими заболеваниями.

«Ампиокс» – комбинированный препарат ампициллина с оксациллином (соотношение компонентов 2: 1 для парентерального введения и 1:1 – дляприема внутрь в виде капсул). Предполагалось, что в этой комбинации расширится спектр действия и повысится эффективность ампициллина, в том числе его противостафилококковый (достаточно слабый) эффект, к тому же этот антибиотик повысит активность оксациллина. Опыт показал, что эти надежды практически не оправдались. Сам оксациллин структурно (как субстрат) устойчив к разрушающему действию многих, но далеко не всех пенициллиназ, однако он не оказывает ингибирующего влияния на стафилококковые бета-лактамазы, тем более не влияет на них в других микроорганизмах. Поэтому резистентные к ампициллину штаммы бактерий остаются такими же и в присутствии оксациллина. Сейчас отношение к ампиоксу стало весьма скептическим, а выбор обычно делается в пользу «защищенных пенициллинов» (см. ниже) и других ХТС (карбапенемы, цефалоспорины IV поколения, фторхинолоны, ванкомицин и др.).

Карбенициллин – является представителем II поколения полусинтетических пенициллинов с широким спектром действия. Активен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки, протея. Разрушается бета-лактамазами и не действует на пенициллиназообразующие бактерии (стафилококки и др.). По влиянию на грамположительных возбудителей, чувствительных к бензилпенициллину, существенно уступает последнему. Рассматривается как препарат резерва для лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой (относятся к «проблемным» инфекциям). Однако чувствительные штаммы этого возбудителя быстро приобретают устойчивость к карбенициллину, вследствие чего его обычно комбинируют с аминогликозидным антибиотиком гентамицином (нельзя смешивать оба антибиотика в одном шприце или инфузионном растворе).

Карбенициллин разрушается соляной кислотой и поэтому вводится парентерально (в мышцу, в вену). Поскольку препарат выделяется преимущественно почками, в моче создаются высокие концентрации, достаточные для лечения инфекций мочевыводящих путей. Карбенициллин отличается довольно низкой токсичностью. Подобно другим пенициллинам, способен вызывать аллергические реакции.

Пиперациллин – относится к полусинтетическим пенициллинам III поколения. Имеет широкий спектр действия, включающий грамположительные и грамотрицательные бактерии. Отличается более высокой, чем карбенициллин, активностью в отношении грамотрицательных возбудителей и особенно синегнойной палочки. Разрушается бета-лактамазами. Применяется при тяжелых инфекциях, вызванных чувствительными микроорганизмами (перитонит, менингит, пневмония, абсцесс легкого, сепсис, инфекции костей и суставов, кожи и мягких тканей, инфицированные раны, ожоги, гонорея и т. д.), а также для профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. При сепсисе, вызванном синегнойной палочкой, используется в сочетании с гентамицином. Пиперациллин вводят обычно внутривенно капельно (или струйно), при среднетяжелом течении заболевания – внутримышечно (в 2 – 4 введения) из расчета 100 – 200 мг/кг (до 300 мг/кг) массы тела в сутки. Препарат хорошо проникает в ткани, мало метаболизируется в организме, выводится почками. Может вызывать аллергические реакции, при длительном применении возможны лейкопения, тромбоцитопения, кровотечение, суперинфекция.

Цефалоспорины. Способность гриба Cephalosporum acremonium образовывать семь химически сходных антибиотиков обнаружена в конце 1940-х гг. Однако по разным причинам ни один из них не нашел применения в медицине. На основе общего химического ядра природных цефалоспоринов (7-аминоцефалоспорановой кислоты) в дальнейшем были получены многочисленные полусинтетические препараты. В настоящее время группа цефалоспориновых антибиотиков чрезвычайно многочисленна. Препараты принято различать по поколениям.

Цефазолин (кефзол), цефалексин (кефлекс) являются цефалоспоринами I поколения.Ониобладают высокой активностью против грамположительной флоры, некоторых представителей грамотрицательной флоры и сопоставимы по спектру и силе действия с пенициллинами (ампициллином). При том же механизме антимикробного действия цефалоспорины I поколения обладают, по-видимому, большим числом точек приложения в микробной клетке и устойчивостью к некоторым бета-лактамазам. Цефазолин и цефалексин активны против стафилококков, устойчивых к бензилпенициллину, и являются хорошими заменителями большинства противостафилококковых антибиотиков. Кроме стафилококков, к этим антибиотикам чувствительны стрептококки, пневмококки, большинство штаммов менингококков, гонококков, возбудители дифтерии, газовой гангрены, а также актиномицеты. На грамотрицательную флору цефалоспорины I поколения действуют слабее. Они подавляют рост сальмонелл, некоторых штаммов шигелл, кишечной палочки и др. К ним первично резистентны синегнойная палочка, протей, энтерококки, бактероиды. В настоящее время начинают распространяться штаммы с приобретенной резистентностью к цефалоспоринам I поколения (стафилококки и др.).

Цефалоспорины I поколения применяются при инфекциях верхних дыхательных путей (тонзиллит, фарингит), пневмониях, эндокардите, перитоните, остеомиелите, отитах, синуситах, фурункулезе, раневых инфекциях, инфицированных ожогах, инфекциях мочевыводящих путей, для профилактики хирургических инфекций (цефазолин) и других; плохо проникают через ГЭБ.

Цефазолин не всасывается при приеме внутрь, а цефалексин, напротив, хорошо резорбируется и в этом отношении в 2 – 3 раза превосходит ампициллин. Цефазолин отличается более высокой активностью и лучше других препаратов I поколения проникает в ткани. При острых системных инфекциях его вводят внутримышечно (или в вену) по 0,5 – 1,0 каждые 6 – 8 ч. Цефалексин назначают внутрь в основном при инфекциях средней тяжести в виде капсул, таблеток, суспензии по 0,25 – 0,5 4 раза в сутки.

Цефаклор и цефуроксим – представители цефалоспоринов II поколения – в целом эффективны в отношении тех же возбудителей, что и препараты I поколения. Однако имеют в спектре больше грамотрицательных бактерий и слабее действуют на грамположительных. Устойчивы к действию многих бета-лактамаз. Применяются при инфекциях дыхательных путей, мочевыводящих путей, отите, гонорее и др. Цефаклор назначается внутрь в виде капсул по 0,25 3 раза в сутки. Цефуроксим удовлетворительно проникает через ГЭБ и считается препаратом выбора при менингитах, вызванных менингококками и гемофильной палочкой. Его вводят внутривенно с интервалами 8 – 12 ч.

Цефотаксим (клафоран), цефтазидим (фортум), цефтриаксон (лонгацеф), цефоперазон (цефобид) относятся к цефалоспоринам III поколения. Эта группа антибиотиков в настоящее время – одна из наиболее многочисленных и широко применяемых. Цефалоспорины III поколения отличаются высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к другим антибиотикам. Цефтазидим и цефоперазон эффективны против синегнойной палочки. Вместе с тем по действию на стафилококки, стрептококки, энтерококки и другие грамположительные бактерии цефалоспорины III поколения уступают препаратам I и II поколений. Все препараты устойчивы к бета-лактамазам; лучше, чем другие цефалоспорины, проникают в ткани, в том числе в ЦНС (кроме цефоперазона). Большей частью выводятся из организма почками в неизменном виде, только цефтриаксон и цефоперазон преимущественно выделяются с желчью.

Показания к назначению цефалоспоринов III поколения включают инфекции разной локализации, вызванные чувствительными микроорганизмами: пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, уха, горла, носа, сепсис, менингит, эндокардит, инфекции костей и мягких тканей, брюшной полости и др. Применяются эти антибиотики парентерально (внутримышечно и внутривенно). Средняя разовая доза для взрослых составляет 1,0 – 2,0 (в тяжелых случаях до 4,0). Интервалы между введениями варьируют: цефотаксим и цефтазидим внутримышечно вводят 2 – 3 раза в сутки, цефтриаксон и цефоперазон – 1 – 2 раза.

Достижением последних лет является разработка и внедрение в практику цефалоспоринов IV поколения:цефпиром (кейтен), цефепим (максипим). Эти антибиотики по сравнению с другими цефалоспоринами имеют наиболее широкий спектр противомикробного действия. К ним чувствительны грамотрицательные (в том числе синегнойная палочка), грамположительные бактерии, они слабоактивны в отношении анаэробов. Особенности строения препаратов обеспечивают хорошее проникновение в разные органы и ткани (хуже в ЦНС), высокую устойчивость к бета-лактамазам. Применяются они при инфекциях дыхательных, мочевыводящих путей, сепсисе, хирургической инфекции и т. п., в том числе при смешанной инфекции и для «эмпирической» терапии (до установления возбудителя). Вводят цефпиром (внутривенно), цефепим (внутривенно или внутримышечно) каждые 12 ч в суточной дозе 2,0 – 4,0.

При лечении цефалоспоринами возможны аллергические реакции. Больным, имеющим в анемнезе анафилактические реакции на пенициллины, не должны назначаться цефалоспорины. Цефалексин и другие препараты, которые применяются внутрь, иногда вызывают тошноту, понос, дисбактериоз. Многие препараты II и особенно III поколения могут вызывать суперинфекцию устойчивыми грамположительными возбудителями (стафилококками и др.).

Монобактамы (азтреонам). Антибиотики этой группы имеют в своей структуре моноциклическое бета-лактамное кольцо. Азтреонам (азактам) является первым представителем монобактамов, предложенным в клиническую практику. Препарат проявляет высокую активность в отношении грамотрицательных бактерий (кишечной и синегнойной палочек, протея, клебсиелл, серраций и др.) и не действует на грамположительные бактерии, бактероиды и другие анаэробы. Обладает высокой устойчивостью к бета-лактамазам, вырабатываемым грамотрицательными аэробными бактериями.

Применяется (препарат резерва) при тяжелых инфекциях мочевыводящих путей, брюшной полости и малого таза, менингите, пневмонии, сепсисе, послеоперационных инфекционных осложнениях и т. д. Вводят азтреонам внутримышечно или внутривенно по 0,5 – 1,0 2 – 3 раза в сутки (в тяжелых случаях до 8,0 в сутки). Препарат хорошо переносится, его можно применять (осторожно) у больных с аллергией на пенициллины и цефалоспорины. Иногда провоцирует суперинфекцию устойчивыми бактериями.

Карбапенемы (имипенем, меропенем). Это новая перспективная группа бета-лактамных антибиотиков. Препараты имеют широкий спектр противомикробного действия. К ним чувствительны многие грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные бактерии, включая синегнойную палочку. Препараты устойчивы к бета-лактамазам. «Тиенам» представляет собой комбинацию карбапенемного антибиотика имипенема с циластатином – веществом, которое предупреждает быстрое разрушение имипенема ферментом дегидропептидазой в почках. Имипенем и меропенем (меронем) хорошо проникают в ткани и жидкости организма, выводятся почками в активном виде. Применяются при тяжелых инфекциях (в том числе вызванных невыявленными или несколькими возбудителями) разной локализации, главным образом в случаях устойчивости возбудителей к другим антибиотикам. Вводить эти препараты можно внутривенно и внутримышечно, дозы и схемы лечения подбираются индивидуально. Из побочных эффектов возможны тошнота, рвота, понос, изменения со стороны крови, аллергические реакции (нельзя применять у больных с аллергией на пенициллины) и др. В месте введения иногда возникают покраснение, болезненность, тромбофлебиты.

Ингибиторы бета-лактамаз — клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам – также относятся к бета-лактамам, но обладают очень слабым противомикробным действием, при этом они подавляют активность многих ферментов группы бета-лактамаз (в том числе пенициллиназ), разрушающих пенициллиновые и другие бета-лактамные антибиотики. Способность микроорганизмов вырабатывать эти ферменты (всего выявлено более 400 видов различных микробных бета-лактамаз) является основной (но не единственной) причиной природной и приобретенной резистентности к антибиотикам пенициллинового ряда и многим цефалоспоринам. Для преодоления устойчивости антибиотики, которые разрушаются бета-лактамазами (ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин и др.), комбинируют с ингибиторами этих ферментов. Промышленностью выпускается ряд комбинированных препаратов («защищенных бета-лактамов»): «сультамициллин» («уназин»), в состав которого входят ампициллин и сульбактам; «амоксиклав» («аугментин»), содержащий амоксициллин и клавулановую кислоту; «тазоцин» – пиперациллин и тазобактам, «сульперазон» – цефоперазон и сульбактам.

Сравнительная характеристика основных представителей разных групп бета-лактамных антибиотиков представлена в табл. 8.

Таблица 8

Сравнительная характеристика бета-лактамных антибиотиков

ВАНКОМИЦИН

Антибиотик гликопептидной структуры; в медицине его применение началось в 1956 г. как специального противостафилококкового препарата. Ванкомицин подавляет синтез микробной стенки и одновременно нарушает функцию клеточной мембраны у бактерий, вследствие чего оказывает сильное бактерицидное действие. Спектр его противомикробного действия включает прежде всего различные виды стафилококков (природно устойчивых ко многим антибиотикам) и некоторые другие грамположительные бактерии. Главное достоинство ванкомицина – низкая частота резистентности стафилококков (0 – 5 %) и отсутствие перекрестной устойчивости со всеми другими антибиотиками.

Показания к применению ванкомицина весьма строги (антибиотик резерва). Это – тяжелые инфекции разной локализации: сепсис, эндокардиты, менингиты, остеомиелиты, пневмонии и т. д., вызванные резистентными к другим антибиотикам стафилококками. Вводят ванкомицин внутривенно капельно по 0,5 3 – 4 раза в сутки, при этом он раздражает вены, возможны тромбофлебиты. Ванкомицин довольно токсичный антибиотик. Наиболее опасно его нефротоксическое и ототоксическое действие. При быстром введении вызывает массивное высвобождение гистамина из тучных клеток, приводящее к снижению артериального давления, расширению сосудов кожи и появлению красной сыпи. Эти явления можно предупредить предварительным введением антигистаминных препаратов (димедрола и др.). Для лечения псевдомембранозного колита ванкомицин назначают внутрь, поскольку он практически не всасывается в ЖКТ, системные реакции на него отсутствуют.

ЦИКЛИЧЕСКИЕ ПОЛИПЕПТИДЫ

Циклические полипептидные антибиотики — полимиксины М и В – получены в конце 1940-х – начале 1950-х гг. Механизм их противомикробного действия заключается в связывании с фосфолипидами цитоплазматической мембраны бактерий, что приводит к увеличению проницаемости мембраны и потере микробом жизненно важных метаболитов. Полимиксины оказывают бактерицидное действие преимущественно на грамотрицательную флору. К ним высокочувствительны кишечная и дизентирийная палочки, сальмонеллы, клебсиеллы, энтеробактер и ряд других бактерий, но наиболее ценным качеством антибиотиков является сильное действие на большинство (80 – 85 %) штаммов синегнойной палочки. В связи с этим полимиксины нередко рассматриваются как специально противосинегнойные антибиотики.

Полимиксины не всасываются из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь, при парентеральном введении плохо проникают в ткани. Основной способ использования их в медицине – местное применение (в виде раствора, линимента, мази) при лечении ран, ожогов, инфицированных синегнойной палочкой. К парентеральному введению полимиксина В прибегают в исключительных случаях при тяжелых инфекциях, вызванных грамотрицательной, преимущественно синегнойной флорой, устойчивой к другим антибиотикам (сепсис, менингит, пневмония, инфекции мочевыводящих путей). Перорально назначают полимиксин М (в таблетках по 500 000 ЕД 4 – 6 раз в сутки взрослым) при инфекционных энтероколитах (редко), для стерилизации кишечника перед операцией на желудочно-кишечном тракте.

Полимиксины относятся к высокотоксичным антибиотикам. Побочные эффекты чаще возникают при парентеральном применении препаратов. На первое место выходят нейротоксические эффекты (головокружение, головная боль, атаксия, нарушения зрения, речи и др.) и нефротоксическое действие. Аллергические реакции редки. Возможна суперинфекция устойчивой грамположительной флорой.

ПОЛИЕНЫ

Полиеновые антибиотики (нистатин, леворин, амфотерицин В, амфоглюкамин и др.) с высокой избирательностью действуют на различные виды условно-патогенных и патогенных грибов (рода Candida и др.) и не действуют на бактерии. Эти антибиотики будут рассмотрены в главе «Противогрибковые средства».

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

Группа аминогликозидов представлена более чем 10 природными антибиотиками I – II поколений (стрептомицин, мономицин, канамицин, гентамицин и др.) и несколькими полусинтетическими – III поколения, полученными на их основе (амикацин и др.). Они близки по своим свойствам и различаются главным образом по токсичности, степени развития и распространению штаммов с приобретенной резистентностью. Эти антибиотики характеризуются:

а) способностью подавлять синтез белков в микробной клетке вследствие связывания с малой субъединицей рибосом. При этом функция рибосом нарушается необратимо, что приводит к подавлению начального этапа синтеза белка, неправильному считыванию кода матричной РНК и включению «не тех» аминокислот в белок, разрушению полисом и гибели микробной клетки (бактерицидному эффекту);

б) очень сходным спектром антибактериального действия с весьма ценной для клиники преимущественной направленностью его на грамотрицательную флору;

в) довольно высокой токсичностью, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), более редким осложнением является миорелаксирующее действие, которое проявляется в ослаблении дыхания, снижении мышечного тонуса и двигательной функции;

г) близкими фармакокинетическими свойствами – они практически не всасываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и не создают в мозгу и ликворе терапевтических концентраций, слабо связываются с белками плазмы и распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Практически не подвергаются биотрансформации и выводятся почками в активном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Антибактериальный спектр аминогликозидов довольно широк: они подавляют рост многих кокков (стафило-, стрепто-, пневмококки), хотя и уступают в этом отношении беталактамам, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Однако наиболее ценным качеством этих антибиотиков является выраженное влияние на грамотрицательную аэробную флору – кишечную палочку, синегнойную палочку (не все препараты), клебсиелл и ряд других энтеробактерий – частых возбудителей раневых и послеоперационных инфекций, острых и хронических инфекций дыхательных путей, моче– и желчевыводящих путей.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, мономицин, канамицин) в настоящее время применяются весьма ограниченно из-за широкого распространения резистентных штаммов бактерий и высокой токсичности. Так, стрептомицин сейчас практически используется только при лечении туберкулеза, а также для профилактики и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия). Широко применявшаяся в прошлом комбинация бензилпенициллина со стрептомицином сохранила ограниченное значение лишь при лечении энтерококкового эндокардита. Из-за высокой нефротоксичности мономицин разрешается использовать только для лечения кожного лейшманиоза.