Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Несколько более широким остается пока применение канамицина, как местное, так и системное. Канамицина моносульфат (в таблетках) иногда используют при инфекциях желудочно-кишечного тракта (дизентерия, энтероколит), а также для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно-кишечном тракте; канамицина сульфат (парентерально) – при лечении туберкулеза (в ряде случаев сохраняет эффективность при устойчивости туберкулезной палочки к стрептомицину). Однако в последние годы наблюдается прогрессирующее распространение устойчивых к канамицину штаммов бактерий, в связи с чем этот антибиотик стал ненадежным. Резистентность микробов к стрептомицину и канамицину чаще всего не сопровождается устойчивостью к аминогликозидам II и III поколений, которые сегодня широко применяются в химиотерапии.

Аминогликозиды II поколения (гентамицин) и III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.). Особое достоинство этих препаратов заключается в выраженной активности против большинства клинических штаммов синегнойной палочки, энтеробактера, клебсиелл и ряда других бактерий (в том числе некоторых грамположительных), устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Порог чувствительности некоторых видов бактерий к аминогликозидам может быть существенно, иногда в десятки раз, снижен путем комбинирования их с пенициллинами широкого спектра (карбенициллин, ампициллин и др.) или цефалоспоринами. К амикацину чувствительна и туберкулезная палочка.

Гентамицин, тобрамицин, амикацин применяют главным образом при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам. Вводят препараты внутримышечно или внутривенно: гентамицин и тобрамицин – каждые 8 ч (всего 5 мг/кг в сутки); амикацин – каждые 8 – 12 ч (всего 15 мг/кг в сутки). Гентамицин используют также местно при лечении инфицированных ран, ожогов и других поражений кожи (в виде раствора, крема, мази), при инфекционных заболеваниях глаз (в виде глазных капель).

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярного аппарата. Эти антибиотики не показаны больным с заболеваниями почек, при нарушении слуха и вестибулярной функции, при беременности, миастении. Амикацин отличается от остальных аминогликозидов меньшим ототоксическим и нефротоксическим действием и частым сохранением эффекта против бактерий, приобретших резистентность к другим представителям группы.

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины относятся к антибиотикам с наиболее широким спектром антимикробного действия. Первый антибиотик этой группы – хлортетрациклин – был выделен в 1948 г. На начальном этапе развития химиотерапии биосинтетические препараты – хлортетрациклин, окситетрациклин, а затем тетрациклин – имели важное значение в медицине. Сейчас в связи с созданием ряда высокоэффективных и менее токсичных бета-лактамов область применения тетрациклинов существенно сузилась, а хлортетрациклин и окситетрациклин утратили свое значение. Тетрациклин также назначают довольно редко, так как к реальным концентрациям этого антибиотика в тканях уже устойчиво большинство ранее чувствительных микроорганизмов. Практический интерес представляют лишь полусинтетические тетрациклины – метациклин (рондомицин)идоксициклин (вибрамицин). Общие свойства этих препаратов следующие:

а) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с малой субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается присоединение транспортных РНК, приносящих аминокислоты к рибосоме, и приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи. Все тетрациклины оказывают только бактериостатический эффект в фазе активного роста микробов;

б) сходный спектр противомикробного действия;

в) способность связывать в труднодиссоциирующий комплекс и выводить из обмена биологически важные двухвалентные ионы – железа, кальция, цинка и др. (с этим свойством антибиотиков связаны как антимикробный, так и токсический эффекты);

г) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из ЖКТ (до 80 % и более); способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях; долго удерживать терапевтические концентрации в организме. Частичная (около 50 % дозы) биотрансформация происходит в печени, а выделение – с мочой и с желчью.

Спектр противомикробного действия тетрациклинов довольно широк: они оказывают влияние на рост ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, холерного вибриона, спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, некоторых видов простейших (амебы, малярийный плазмодий).

Противомикробная активность метациклина и доксициклина по действию на бактериальную флору приближается скорее к бензилпенициллину, чем к аминогликозидам: грамотрицательные бактерии кишечной группы практически полностью резистентны к этим антибиотикам. Приобретенная устойчивость носит перекрестный характер (ко всем препаратам группы).

Довольно высокая частота штаммов кокков, гемофильной и кишечной палочки с приобретенной резистентностью не исключает применения тетрациклинов как антибиотиков «второго ряда» при инфекциях этими бактериями, устойчивыми к пенициллинам, цефалоспоринам, макролидам, аминогликозидам. Тетрациклины при этом оказывают независимое действие и могут быть эффективными.

Показания к применению тетрациклинов многочисленны. Назначают их при инфекциях, вызванных риккетсиями (сыпной тиф, пятнистая лихорадка Скалистых гор, лихорадка Ку и др.), микоплазмами (возбудителями атипичной пневмонии), хламидиями (трахома, орнитоз, пситакоз, мочеполовой хламидиоз и др.), а также используют для лечения газовой гангрены, дизентерии, лептоспироза, опасных высококонтагиозных инфекций (в сочетании с аминогликозидами) – чумы, бруцеллеза, туляремии, сибирской язвы, холеры. Назначают также (в последнее время реже) при пневмониях, бронхитах, инфекциях ЛОР органов (тонзиллиты, синуситы, отиты), моче– и желчевыводящих путей, остеомиелите, инфицированных ожогах и ранах, при сифилисе и гонорее (в случаях аллергии на бензилпенициллин).

Тетрациклины обычно назначают внутрь (в капсулах или таблетках, покрытых оболочкой): тетрациклин по 0,25 4 раза в сутки, метациклин по 0,3 2 – 3 раза в сутки, доксициклин – 0,2 однократно в первый день лечения, в последующие дни по 0,1 1 раз в сутки. Принимать препараты лучше во время или после еды. Всасывание из ЖКТ заметно снижается при одновременном приеме молочных продуктов, препаратов железа, антацидов. При тяжелых формах гнойно-септических заболеваний тетрациклина гидрохлорид вводят внутримышечно (инъекции болезненны) по 0,05 – 0,1 2 – 3 раза в сутки, иногда в полости (плевральную, брюшную) в разовой дозе 0,025 – 0,1; доксициклина гидрохлорид вводят внутривенно капельно (за 1 – 2 ч) по 0,1 – 0,2 в сутки.

Побочные эффекты при использовании тетрациклинов возникают нередко. При пероральном приеме тетрациклины могут оказывать раздражающее действие на слизистые пищеварительного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, поносы), а при внутривенном введении – на стенку вены (флебиты). Тетрациклины способны нарушать функцию печени (гепатотоксическое действие особенно выражено при беременности) и оказывать отрицательное влияние на иммунную систему. Тетрациклины образуют комплексные (хелатные) соединения с фосфорнокислым кальцием в костях и зубах у детей, в связи с чем задерживают рост костей, зубы окрашиваются в желтый цвет, нарушается развитие зубной эмали, возникает кариес. По этой причине тетрациклины не следует назначать детям до 12 лет, беременным и кормящим женщинам. Встречаются осложнения аллергической природы. В результате суперинфекции иногда отмечаются кандидозы, энтероколиты стафилококковой и иной этиологии, псевдомембранозный колит.

ЛЕВОМИЦЕТИНЫ

Основной представитель группы — левомицетин (хлорамфеникол) – выделен в 1947 г., а спустя два года был налажен его синтез в промышленных масштабах. Левомицетин является ингибитором синтеза белка в микробных клетках. Он избирательно связывается с большой субъединицей рибосом, ингибирует фермент пептидилтрансферазу и прекращает удлинение полипептидных цепей. Левомицетин оказывает бактериостатический эффект в фазе активного роста микроорганизмов. На некоторые высокочувствительные штаммы бактерий может оказывать бактерицидное действие.

Спектр противомикробного действия левомицетина весьма широк, но в полной мере реализовать его в медицине не удается из-за высокой токсичности антибиотика. Область применения левомицетина сегодня значительно сузилась, и его следует рассматривать как антибиотик резерва. Левомицетин подавляет рост большинства штаммов пневмококков, стрептококков, стафилококков, менингококков, гемофильной палочки, бруцелл, риккетсий, хламидий, микоплазм, холерного вибриона. К нему чувствительны многие штаммы кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, энтеробактера. Важным достоинством антибиотика является выраженное ингибирование роста анаэробов – бактероидов, фузобактерий, анаэробных кокков. Резистентность микроорганизмов к левомицетину развивается медленно. Роста микробной устойчивости к нему не отмечается вследствие сравнительно редкого в последнее время применения.

При приеме внутрь левомицетин хорошо всасывается из ЖКТ, легко проникает в различные органы и жидкие среды организма. Высокие концентрации антибиотика создаются в ликворе. До 75 – 80 % принятой дозы подвергаются биотрансформации в печени, метаболиты выводятся почками; 5 – 10 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Показания к применению определяются с учетом опасности возникновения тяжелых, порой фатальных осложнений, связанных прежде всего с поражением аппарата кроветворения. Поэтому левомицетин назначают сегодня только при заболеваниях, которые:

а) опасны для жизни и вызваны микробами с частой устойчивостью к менее токсичным антибиотикам;

б) протекают на фоне непереносимости больными (аллергии, нарушения почечной функции и т. п.) других препаратов;

в) вызваны возбудителями с заведомо высокой чувствительностью к левомицетину. С учетом всех этих условий левомицетин рассматривается как антибиотик выбора (в сочетании с ампициллином) при лечении брюшного тифа, менингитов и тяжелых пневмоний, вызванных гемофильной палочкой, сепсиса, вызванного бактероидами и другими анаэробами, при тяжелой риккетсиозной инфекции (сыпной тиф), устойчивой к тетрациклинам; его иногда применяют местно при лечении трахомы, раневых и ожоговых инфекций глаз, гнойных ран, фурункулеза.

Назначается левомицетин внутрь в таблетках или капсулах по 0,25 – 0,5 4 раза в сутки. Иногда вводят парентерально (подкожно, внутримышечно, внутривенно) по 0,5 – 1,0 2 – 3 раза в сутки (при необходимости до 4,0 в сутки) в виде 20 % раствора левомицетина сукцината (хлороцид С). При инфекционных заболеваниях глаз левомицетин применяют в виде 0,25 % глазных капель или 1 % линимента. Для лечения гнойничковых поражений кожи, фурункулеза, ожогов, трещин, при гнойной раневой инфекции и т. п. – в виде 10 % линимента, синтомицинового линимента (1 %, 5 %, 10 %), а также в составе комбинированных препаратов: мазей «ируксол», «левосин», «левомеколь»; аэрозолей «левовинизоль», «олазоль».

Побочные эффекты левомицетина многочисленны. Наиболее опасными из них являются угнетение кроветворения и так называемый «серый синдром» (у новорожденных). Наблюдается нейтропения (до 30 – 40 % больных), лимфопения, анемия, в том числе гемолитическая, тромбоцитопения с повышенной кровоточивостью. В сравнительно редких случаях (у 1 больного из 25 – 40 тыс.) развивается фатальная апластическая анемия вследствие аплазии костного мозга. Это осложнение не поддается терапии и является серьезным доводом за исключение левомицетина везде, где он может быть заменен другими химиотерапевтическими средствами. Токсичность левомицетина выражена сильнее у новорожденныхс низкой активностью фермента (глюкуронилтрансферазы), участвующего в инактивации антибиотика в печени, вследствие чего препарат может накапливаться в организме и вызывать «серый синдром» (гипотермия, гипотония, бледность кожных покровов, срыгивание); летальность младенцев в первые 24 – 48 ч достигает 40 %. Синдром наблюдается при лечении большими дозами (выше 50 мг/кг в сутки) левомицетина.

Левомицетин обладает очень горьким вкусом и может вызывать тошноту, рвоту, понос. Иногда наблюдаются осложнения, связанные с химиотерапевтическим эффектом: реакция обострения вследствие массового распада микробных клеток и освобождения эндотоксинов (при лечении брюшного тифа, бруцеллеза), дисбактериоз кишечника, кандидоз, суперинфекция (синегнойной палочкой, устойчивыми штаммами стафилококка).

МАКРОЛИДЫ И ЛИНКОЗАМИДЫ

К природным макролидным антибиотикам I поколения относятся эритромицин и олеандомицин. В последние годы внедрены в практику новые природные и полусинтетические макролиды II поколения — рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), спирамицин, джозамицин (вильпрафен), превосходящие по активности препараты I поколения. Все макролиды малотоксичны и широко применяются при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в том числе у детей. Из макролидов I поколения наиболее важным остается эритромицин. Применение олеандомицина сейчас почти полностью оставлено в связи с существенно меньшей активностью и довольно высокой токсичностью. Близкие по механизму и спектру действия к макролидам, но отличающиеся от них химической структурой антибиотики группы линкозамидов —линкомицин и клиндамицин – имеют более ограниченное применение.

Макролиды и близкие к ним антибиотики характеризуются:

а) способностью ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с большой субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается процесс транслокации (перемещение рибосомы вдоль матричной РНК), образовании пептидной связи и рост полипептидной цепи. На микроорганизмы оказывают бактериостатическое и, отчасти (высокочувствительные виды, внутриклеточная локализация инфекта), бактерицидное действие;

б) довольно узким спектром антимикробного действия (преимущественно на грамположительную флору);

в) сравнительно медленным распространением резистентности микроорганизмов.

Спектр противомикробного действия макролидов I поколения (эритромицина) включает в основном грамположительные микроорганизмы (в том числе устойчивые к бензилпенициллину) – большинство штаммов стрепто-, стафило-, пневмококков, дифтерийную палочку; кроме того, к ним чувствительны гонококки, микоплазы, хламидии, легионеллы, некоторые штаммы бруцелл и микобактерий, спирохеты и ряд других возбудителей. Грамотрицательные бактерии, как правило, высокоустойчивы.

Новые макролиды (рокситромицин, азитромицин и др.) обладают несколько более высокой активностью в отношении перечисленных микроорганизмов, к ним умеренно чувствительны и некоторые грамотрицательные микроорганизмы (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы, бактероиды, геликобактер). Азитромицин отличается высокой эффективностью в отношении возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококков, хламидий, спирохет, трихомонад).

Эритромицин при назначении внутрь довольно медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка. Максимальные концентрации антибиотика в крови при приеме натощак достигаются примерно через 4 ч, в случае приема после еды всасывание значительно замедляется (пик через 5 – 7,5 ч) и становится неполным, у некоторых людей он вообще перестает определяться в крови. Эритромицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма (кроме ЦНС). Создает высокие концентрации в легких, печени, почках, простате (особенно), мочевыводящих путях. Основная доля поступающего эритромицина (60 – 70 %) метаболизируется в печени, до 7 % неизмененного препарата выводится с желчью. Рокситромицин, азитромицин и другие новые макролиды отличаются быстрым и полным всасыванием в ЖКТ, не зависящим от приема пищи, более длительным действием, лучшим проникновением в ткани, клетки и жидкие среды организма.

Показания к применению макролидов во многом совпадают с таковыми для бензилпенициллина. Их назначают главным образом в случаях аллергии или устойчивости к пенициллинам: тонзиллитах, бронхитах, пневмониях (в том числе вызванных микоплазмами и легионеллами), дифтерии, синуситах, отитах, инфекциях желче– и мочевыводящих путей, а также для лечения гонореи, сифилиса, мочеполового хламидиоза, трихомониаза (азитромицин). При тяжелых формах инфекционных заболеваний иногда прибегают к внутривенному введению растворимой формы эритромицина, причем в ряде случаев по эффективности он не уступает полусинтетическим пенициллинам. Эритромицин можно применять местно при лечении угрей, гнойничковых поражений кожи, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных заболеваний глаз (в том числе трахомы).

Эритромицин назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, или капсулах (оболочка таблеток и капсула растворяются только в кишечнике) по 0,25 – 0,5 каждые 4 – 6 ч за 1 – 1,5 ч до еды; внутривенно медленно (за 3 – 5 мин) вводят эритромицина фосфат по 0,2 2 – 3 раза в сутки (при необходимости до 1,0 в сутки); местно применяют в виде 1 % мази. Рокситромицин (рулид) назначают внутрь в таблетках, покрытых оболочкой, по 0,15 2 раза в сутки. Азитромицин (сумамед) – в капсулах или таблетках по 0,5 1 раз в первый день, затем со 2-го по 5-й день – по 0,25 1 раз в сутки (при урогенитальных заболеваниях схема лечения может быть другой).

Макролиды относятся к малотоксичным антибиотикам и редко вызывают побочные эффекты. Из них чаще отмечаются диспептические расстройства (тошнота, жжение и боли в области желудка, рвота, понос). Аллергические реакции наблюдаются не часто и протекают легче, чем при лечении бета-лактамами. Описано гепатотоксическое действие в виде холестаза, гепатита.

В последнее время имеется тенденция к распространению резистентных штаммов ранее чувствительных к макролидам бактерий. Так, в среднем до 12 – 20 % штаммов золотистого стафилококка практически утратили чувствительность к эритромицину. Устойчивость перекрестная ко всем препаратам группы. Поэтому макролиды целесообразно использовать лишь там, где они являются препаратами выбора (пневмонии, вызванные микоплазмами и легионеллами, в педиатрической практике и у беременных, при непереносимости больными бета-лактамов, при резистентности к последним возбудителей).

Линкомицин (линкоцин) и клиндамицин (далацин С) имеют более узкий, чем у макролидов, спектр противомикробного действия. К ним малочувствительны многие грамположительные бактерии, но высокочувствительны микоплазмы и большинство штаммов грамотрицательных и грамположительных анаэробов (бактероиды, фузобактерии, возбудители газовой гангрены, столбняка и др.). Противомикробная активность клиндамицина по действию на анаэробов в 4 – 8 раз выше, чем линкомицина, в отношении остальной флоры – в 2 – 5 раз. Резистентность микробов, приобретенная к одному из антибиотиков, является полной и в отношении другого; большинство штаммов бактерий, устойчивых к макролидам, одновременно устойчивы к линкомицину и клиндамицину. Однако резистентность к этим антибиотикам развивается медленно и ступенеобразно.

Оба препарата всасываются из ЖКТ быстро, но не полностью, хорошо проникают в ткани (кроме ЦНС) и создают высокие концентрации в легких, плевральной, перитониальной, суставных жидкостях, в губчатом веществе костей, очень высокие – в желчи. Выделяются в небольших количествах с мочой, но создают при этом концентрации, эффективные против многих возбудителей.

Основным показанием к применению линкомицина и клиндамицина являются тяжелые анаэробные инфекции, такие, как сепсис, инфекции брюшной полости, женских половых органов, пневмонии (в том числе вызванные микоплазмой). В связи с хорошим проникновением в костную ткань применяются при острых и хронических остеомиелитах, а также при инфекционных поражениях суставов.

Назначают препараты внутрь в капсулах за 1 – 2 ч до еды – линкомицин по 0,5 2 – 3 раза, клиндамицин – по 0,15 4 раза в сутки; внутримышечно (или внутривенно капельно) вводят по 0,6 3 раза в сутки; линкомицин при гнойных заболеваниях кожи применяют местно в виде 2 % мази.

Побочные эффекты при применении линкомицина и клиндамицина возникают часто. При пероральном приеме – тошнота, понос, псевдомембранозный колит, связанный с усиленным размножением в кишечнике устойчивой к препаратам бактерии Clostridium difficile вследствие подавления конкурентной флоры (эта бактерия вырабатывает токсин, вызывающий деструктивные изменения в стенке кишечника). Колит может иметь тяжелое течение, с трудом поддается лечению (назначают внутрь ванкомицин либо метронидазол, обязательны компенсации потери жидкости и электролитов, парентеральное питание). При внутримышечном и внутривенном введении препаратов иногда наблюдается угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения), исчезающие после прекращения терапии. Сравнительно редко отмечаются аллергические реакции, нарушение функции печени, флебиты при внутривенном введении.

АНЗАМИЦИНЫ

Основным представителем группы анзамициновых антибиотиков является рифампицин (бенемицин, рифампин). Анзамицины (рифампицин, рифабутин и др.) обладают способностью нарушать синтез РНК у бактерий. Они избирательно связываются с РНК-полимеразой и подавляют начальную реакцию считывания кода ДНК, оказывая при этом в целом бактериостатическое действие на микроорганизмы (на высокочувствительные бактерии – бактерицидное). Спектр противомикробного действия рифампицина и других анзамицинов широк, но наиболее важным их качеством является активность против микобактерий туберкулеза, в том числе устойчивых ко всем другим противотуберкулезным средствам.

В спектре антимикробного действия преобладает влияние на грамположительную флору. К ним высокочувствительны: стафило-, стрепто-, пневмо-, менинго-, энтерококки, а также гонококки, гемофильная палочка, протей, примерно половина штаммов клебсиелл, большинство штаммов микобактерий туберкулеза, лепры и некоторых других (в том числе «атипичные» микобактерии). Чувствительны к рифампицину и аналогам хламидии. МПК для грамотрицательных бактерий несколько выше, чем для грамположительных, но могут находиться на границе реально достижимых. Эффективность против флоры, устойчивой к другим антибиотикам, хорошая сочетаемость с другими антибиотиками и прочими химиотерапевтическими препаратами со взаимным потенцированием эффекта и задержкой развития резистентности ставит рифампицин в ряд ценных противомикробных средств.

Слабой стороной основного представителя группы – рифампицина (и других анзамицинов) является очень быстрое развитие устойчивости микробов по ходу терапии, проводимой одним антибиотиком, в течение нескольких дней – недели от начала лечения. Вероятность и скорость возникновения резистентности резко уменьшаются при комбинировании рифампицина с ванкомицином, макролидами (стафилококки и другая грамположительная флора); с аминогликозидами, тетрациклинами, нитрофуранами – при инфицировании грамотрицательными бактериями.

Рифампицин хорошо всасывается из ЖКТ после приема внутрь, быстро проникает через биологические барьеры, создает высокие концентрации в легких, стенке ЖКТ, плевральном и перитонеальном эксудатах, в ликворе, в костях. После резорбции выделяется с желчью в просвет кишечника, затем снова всасывается в кровь, концентрация рифампицина в желчи достигает очень больших значений. В печени антибиотик почти полностью метаболизируется (около 70 % принятой дозы) и в значительном количестве выделяется кишечником в виде метаболитов. При нарушениях функции печени скорость метаболизма рифампицина замедляется. Одной из особенностей препарата является способность индуцировать образование в печени разрушающих его ферментов, в результате чего по мере лечения скорость инактивации антибиотика растет. Одновременно ускоряется инактивация барбитуратов, противосудорожных средств, антикоагулянтов, гормональных контрацептивов и других лекарств, биотрансформация которых идет по тому же пути. До 30 % антибиотика выводится с мочой в неизмененном виде.

Основным показанием к применению рифампицина является туберкулез легких и других органов. Кроме того, препарат применяют при различных формах лепры, пневмониях, вызванных полирезистентными стафилококками, остеомиелите, инфекциях моче– и желчевыводящих путей, острой гонорее и других заболеваниях, при менингококковом носитель стве, а также в качестве противовирусного средства при комплексном лечении бешенства (в инкубационном периоде).

В связи с быстрым развитием устойчивости микробов рифампицин нецелесообразно назначать для монотерапии инфекций, несмотря на высокую чувствительность грамположительных возбудителей. В комбинациях же с другими антибиотиками рифампицин становится надежным средством терапии. При этом он пока считается антибиотиком резерва при полирезистентной флоре и при непереносимости основных препаратов. Побочные эффекты рифампицина немногочисленны. Иногда он оказывает неблагоприятное влияние на печень (преимущественно на фоне имеющейся патологии). При назначении внутрь нередко отмечаются диспептические расстройства (тошнота, рвота, боли в животе, поносы), особенно при продолжительном лечении. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, аллергических реакций. При лечении рифампицином слюна больных, мокрота, пот, моча, кал окрашиваются в оранжево-красный цвет.

Вопрос о применении рифампицина при туберкулезе рассматривается ниже.

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АНТИБИОТИКОВ

Рациональное комбинирование антибиотиков друг с другом и с прочими химиотерапевтическими средствами осуществляется в расчете на быстрое и надежное достижение лечебного эффекта в результате взаимного потенцирования их действия, расширение спектра.

Комбинированная химиотерапия показана в следующих случаях:

1) при острых, тяжелых, угрожающих жизни заболеваниях, инфекционная природа которых наиболее вероятна, а бактериологический диагноз затруднен (результаты его будут в лучшем случае через 48 ч) и ожидание приведет лишь к потере времени для наиболее результативной терапии. Состав комбинаций определяется локализацией и течением инфекции с учетом наиболее вероятных (статистически) возбудителей, надежности (минимум устойчивых штаммов) и динамикой процесса на фоне проводимого лечения;

2) при инфекциях, вызванных смешанной микрофлорой (перитонит, раневые, гинекологические инфекции и др.), все представители которой не подавляются одним антибиотиком – с целью достижения более полного лечебного эффекта и предупреждения суперинфекции устойчивыми к одному препарату бактериями;

3) при необходимости получения синергичного эффекта против одного возбудителя с умеренной чувствительностью к каждому из препаратов по отдельности и частым выявлением резистентных штаммов (стафилококки, синегнойная палочка, энтерококки и др.); смысл комбинирования нескольких антибиотиков состоит в воздействии на возбудителя «разными путями»;

4) для профилактики развития резистентности бактерий по ходу терапии и суперинфекции резистентными штаммами;

это относится к антибиотикам, к которым вторичная устойчивость развивается быстро (по стрептомициновому типу), «наигранными» механизмами такой устойчивости (например, усиленный синтез инактивирующих ферментов), передающейся плазмидами;

5) при ограниченном выборе и недоступности наиболее эффективных препаратов последних поколений;

6) при инфекциях, вызванных возбудителями, отличающимися низкой чувствительностью к большинству (или всем) антибиотикам; трудностями достижения эффективных концентраций в очаге инфекции; при особо опасных инфекциях с высокой контагиозностью.

Разумеется, приведенный перечень не охватывает все варианты причин для проведения комбинированной химиотерапии. В тех же случаях, где возбудитель установлен (микробиологически или по характеру болезни) и известно, что его чувствительность к антибиотикам практически не изменилась за последние десятилетия, предпочтение всегда отдают монотерапии оптимальным препаратом. Особой осторожности (вплоть до отказа) требует комбинирование антибиотиков, которые обладают однонаправленным побочным действием – нефротоксическим, ототоксическим, гепатотоксическим и т. п.

При проведении комбинированной терапии нередко возникает вопрос о совместимости растворов антибиотиков в одном шприце, системе для вливаний с другими препаратами разных классов. В этом отношении антибиотики оказываются достаточно капризными средствами. Так, например, бета-лактамы несовместимы с левомицетином, макролидами, аминогликозидами, тетрациклинами, полимиксинами, ванкомицином и рядом других; примерно такая же картина наблюдается и во взаимоотношениях других антибиотиков. Кроме того, все они несовместимы с гепарином, дексаметазоном, барбитуратами, солями кальция, сосудосуживающими средствами, фенотиазинами и пр. Запомнить все это невозможно, а каждый раз искать сведения в справочниках некогда. Потому соблазн облегчить долю больного, уменьшив число инъекций за счет совместного введения препаратов в одном растворе может принести не облегчение, а вред.

Отсюда нужно считать за правило: каждый антибиотик (и другие химиотерапевтические средства) должен вводиться парентерально самостоятельно в своем шприце, в своем инфузионном растворе. Это относится и к использованию растворов препаратов ингаляционно, в полости и т. п. Экономия на самочувствии больного может обойтись слишком дорого!