Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Родоначальники группы М– и N-холиномиметиков – алкалоиды мускарин и никотин – не нашли применения в медицинской практике, однако они широко используются в качестве анализаторов в экспериментальной фармакологии. Очень редко в клинике применяют ацетилхолин, возбуждающий одновременно М– и N-холинорецепторы. Напротив, растительные и синтетические заменители мускарина, никотина и ацетилхолина, особенно антихолинэстеразные препараты, представляют значительный практический интерес. В табл. 28 представлена классификация холиномиметиков.

Таблица 28

Классификация холиномиметиков

М-холиномиметики. Препараты этой группы (пилокарпин и ацеклидин) оказывают неселективное прямое активирующее действие на М-холинорецепторы всех подтипов (М₁,М₂, М₃). Из рассмотренной выше табл. 27 локализации М-холинорецепторов в организме следует, что действие М-холиномиметиков в первую очередь направлено на органы, получающие парасимпатическую иннервацию. Возбуждая М-холинорецепторы этих органов, препараты как бы имитируют раздражение (повышение тонуса) соответствующих нервов.

Поскольку кардиальные ветви вагуса иннервируют в основном синусный и атриовентрикулярный узлы сердца (мышца желудочков парасимпатических волокон не получает), действие М-холиномиметиков направлено на функцию именно этих отделов проводящей системы. Частота разрядов в синусном узле, ведущим ритм, уменьшается пропорционально силе активации М₂-холинорецепторов.

Вследствие брадикардии, которая может быть очень резкой, снижаются артериальное давление и минутный объем сердца. При внутривенном введении М-холиномиметиков возможна внезапная остановка сердца. По этой причине назначение М-холиномиметиков в вену не практикуется.

Введение М-холиномиметиков обычно сопровождается гипотонией за счет: а) замедления работы сердца; б) возбуждения M₃-холинорэцепторов эндотелия сосудов скелетных мышц, которые получают симпатические волокна холинергической природы; секреция клетками эндотелия особого релаксирующего фактора (оксида азота) приводит к расширению сосудов; в) возбуждения M₂-холинорецепторов, тормозящих выброс норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервов, иннервирующих сосуды.

Из других сторон фармакодинамики М-холиномиметиков следует отметить влияние на бронхи. Суживая бронхи и повышая секрецию бронхиальных желез, они могут вызывать приступ удушья, особенно у больных, страдающих бронхиальной астмой. В этом плане действие М-холиномиметиков всегда неблагоприятно.

Практический интерес представляет действие препаратов на моторику кишечника и мочевого пузыря. М-холиномиметики повышают тонус и возбуждают сокращение кишечника и мочевого пузыря, расслабляя одновременно сфинктеры. Скорость перемещения пищевых масс и газов увеличивается, устраняются атония кишечника, метеоризм, задержка дефекации. Устраняется атония мочевого пузыря.

Наибольший практический интерес представляет действие М-холиномиметиков на глаз. Механизм изменений состоит в возбуждении холинорецепторов и сокращении тех внутренних мышц глаза, которые получают парасимпатическую иннервацию. Так, за счет сокращения круговой мышцы радужки суживается зрачок (миоз). Отток жидкости из передней камеры через трабекулярную сеть (фонтановы пространства), находящуюся в основании радужки, увеличивается; далее жидкость поступает в шлеммов канал и венозную систему глаза. При повышенном внутриглазном давлении (глаукома) это приводит к понижению последнего. Сокращение цилиарной (круговой) мышцы глаза сопровождается ее утолщением и перемещением брюшка мышцы, к которому крепится циннова связка (ближе к хрусталику) (рис. 12). Вследствие расслабления цинновой связки капсула хрусталика перестает растягиваться и хрусталик, ввиду своей эластичности, приобретает более выпуклую форму. Глаз устанавливается на близкое видение (спазм аккомодации). Это действие холиномиметиков прямо противоположно тому, которое оказывает атропин, блокирующий М-холинорецепторы.

Рис. 12. Схема строения глаза (передняя часть в разрезе)

Действие М-холиномиметиков на глаз имеет терапевтическое значение при глаукоме – заболевании, характеризующимся стойким повышением внутриглазного давления и распирающими болями в глазах. Глаукома нередко дает обострения (глаукоматозные кризы), требующие экстренной симптоматической терапии, и является одной из частых причин слепоты.

Закапывание в конъюнктивальный мешок раствора пилокарпина, ацеклидина или антихолинэстеразных препаратов (чтобы раствор не стекал в полость носа, во время закапывания и после него слезный канал прижимают пальцем) вызывает снижение внутриглазного давления на несколько часов. Имеются индивидуальные различия в чувствительности больных глаукомой к препаратам: одни из них лучше реагируют на М-холиномиметики, другие – на антихолинэстеразные препараты.

В заключение этого раздела полезно суммировать те изменения, которые возникают в организме под влиянием М-холиномиметиков. Это удобнее сделать на примере отравления мухомором (содержащим мускарин) или препаратами данной группы. Картина очень характерна и ее трудно с чем-либо спутать. У отравившегося будут иметь место: брадикардия, гипотония, затрудненное дыхание (вследствие бронхоспазма), усиленная болезненная перистальтика кишечника («слышно на расстоянии»), рвота, понос, резкое потоотделение (больной «купается» в собственном поту) и расширение кожных сосудов, интенсивное слюнотечение; сужение зрачков и спазм аккомодации (дальние предметы видны неясно и в увеличенных размерах – макропсия); возможны возбуждение и судороги. Из-за сильного увеличения секреции бронхиальных желез отмечается появление вначале вязкой, а затем обильной жидкой мокроты, имитирующей острый отек легких. Смерть обычно наступает вследствие паралича дыхательного центра. Все симптомы отравления легко снимаются М-холинолитиками, и первая помощь состоит во введении атропина.

Показания к применению М-холиномиметиков:

1) глаукома – основное показание. Для систематического лечения глаукомы может использоваться любой препарат в виде глазных капель, мази в сочетании с антихолинэстеразными препаратами или без них. К числу наиболее эффективных препаратов относят алкалоид южноамериканского растения пилокарпин, синтетическое производство которого освоено в нашей стране. Пилокарпин назначают 2 – 4 раза в сутки в глазных каплях в виде 1 – 5 % раствора или в глазных мазях той же концентрации. Недостатком пилокарпина является кратковременность действия, но этот недостаток преодолен благодаря созданию глазных пленок с пилокарпином. Пленки закладывают за нижнее веко 1 раз в сутки (на ночь), рассасывание идет с относительно постоянной скоростью, при этом полимерная основа постепенно освобождает пилокарпин, что дает весьма стабильный эффект.

Ацеклидин для лечения глаукомы применяется в виде глазных капель или мази (на ночь) 2 – 5 % концентрации, действие его более кратковременное. Оба препарата могут вызывать преходящее ощущение ломящих болей в глазах и надбровьях, раздражение конъюнктивы.

При глаукоме может применяться также M-, N-холиномиметик прямого действия – карбахолин (0,5 – 1 % раствор, готовят ex tempore). По своим свойствам он близок к ацетилхолину, но более активен и оказывает продолжительное действие, так как не разрушается холинэстеразой. Карбахолин при закапывании в глаз вызывает очень быстрое и сильное сужение зрачка, что иногда используется во время хирургических глазных операций.

Следует заметить, что патогенез повышения внутриглазного давления достаточно сложен и баланс между продукцией и оттоком внутриглазной жидкости может регулироваться фармакологическими средствами разного типа;

2) атония кишечника (в том числе послеоперационная) и мочевого пузыря – в терапии этих состояний используется ацеклидин, который дает меньше побочных эффектов. Назначается под кожу по 1 – 2 мл 0,2 % раствора, при необходимости вводят повторно 2 – 3 раза с интервалами 30 – 60 мин.

Основные противопоказания: бронхиальная астма, нарушения проводимости в миокарде, тяжелые органические заболевания сердца (перенесенные инфаркты, пороки), беременность, эпилепсия, гиперкинезы.

N-холиномиметики. Холинорецепторы каротидных клубочков, вегетативных ганглиев и других структур, в которых имеются N_n-холинорецепторы, в связи со своими структурными особенностями, отличаются большей чувствительностью, чем N_m-холинорецепторы, как к ацетилхолину, так и к действию N-холиномиметических веществ. Поэтому, несмотря на широкий спектр фармакологического действия, основные эффекты N-холиномиметиков будут связаны с прямым активирующим действием на N_n-холинорецепторы.

Типичным представителем этой группы является никотин, использование которого в виде курения или жевания листьев табака известно очень давно. В России курение было введено Петром I после его посещения Голландии и Англии. Эта вредная привычка способствует развитию ряда тяжелых заболеваний сердечно-сосудистой системы, легких и желудка. Главной составной частью табачного дыма является никотин (густая черно-коричневая жидкость), токсичность которого очень велика: 1 – 2 капли чистого алкалоида (половина того, что содержится в сигаре) достаточно, чтобы убить человека. Кроме никотина, при сгорании табака возгоняются и вдыхаются с дымом другие ядовитые и раздражающие слизистые оболочки продукты: фенол, окись углерода, синильная кислота, смолы и т. п. В последние годы в составе табачного дыма обнаружены следы радиоактивного вещества полония, с которым связывают канцерогенные свойства табака.

Влечение к курению обусловлено фармакологическим действием никотина, т. е. теми эффектами, которые связаны с возбуждающим влиянием алкалоида на N-холинорецепторы. Ведущее значение в действии никотина имеет возбуждение N-холинорецепторов ЦНС, особенно в коре больших полушарий, продолговатом мозгу. Это создает субъективное ощущение некоторого повышения работоспособности, обострения внимания. Отчасти это связано со стимуляцией мозгового вещества надпочечников и усилением выброса адреналина. Последний также возбуждает центры головного мозга, повышает артериальные давление и работу сердца. Влияние никотина на деятельность внутренних органов имеет сложный характер и обусловлено, кроме указанных двух механизмов, одновременным возбуждением симпатических и парасимпатических ганглиев, раздражением хеморецепторов сосудов. Все эти структуры содержат N-холинорецепторы. Возбуждение хеморецепторов каротидных клубочков вызывает рефлекторное освобождение гормона задней доли гипофиза – вазопрессина, суживающего коронарные сосуды.

Длительное курение способствует развитию таких сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертоническая болезнь, атеросклероз, стенокардия, облитерирующий эндартериит. Раздражающее действие табачного дыма на бронхи и ткань легких ведет к хроническим бронхитам и способствует возникновению интерстициальной пневмонии, эмфиземы и рака бронхов. Частота этих заболеваний у курильщиков в несколько раз выше, чем у некурящих. Те же продукты неполного сгорания табака попадают со слюной в желудок, вызывают хроническое воспаление его слизистой, способствуют развитию язвенной болезни. Особая опасность никотинизма состоит в его очень широком распространении. Большую роль в возникновении и поддержании пристрастия к курению играет условно-рефлекторный механизм, поэтому борьба с никотинизмом прежде всего должна включать разъяснительную работу, особенно среди подростков. Неплохие результаты иногда дает проведение нескольких курсов лечения анабазином или другими N-холиномиметиками. Механизм лечебного действия этих препаратов неясен, возможно, он сводится к устранению симптомов абстиненции, наступающей после прекращения курения. Во всяком случае, для успеха терапии необходимо, чтобы подвергаемый лечению хотел бросить курить и проявил достаточную волю. Препараты лишь способствуют этому.

Медицинское значение N-холиномиметиков весьма ограничено. Практически используется только их способность возбуждать хеморецепторы сосудов, в первую очередь каротидных клубочков, и таким путем рефлекторно стимулировать работу дыхательного центра. Следовательно, эти препараты составляют группу дыхательных аналептиков рефлекторного действия. Их стимулирующий эффект является весьма сильным, но кратковременным (2 – 5 мин при внутривенном введении). Когда деятельность дыхательного центра угнетена барбитуратами, морфином и его аналогами и т. п., чувствительность его клеток к CO₂ резко снижается. Таким образом, сохранение рефлекторной возбудимости дыхательного центра (хотя и сниженной) при отравлениях позволяет воспользоваться N-холиномиметиками для борьбы с опасным угнетением дыхания.

Важно подчеркнуть, что при внутривенном введении N-холиномиметиков функция дыхательного центра активируется минимальными дозами препаратов, тогда как при подкожном или внутримышечном впрыскивании эффективную дозировку необходимо увеличить в 10 – 20 и более раз. В этих условиях выявляются индивидуальные различия между препаратами. Лобелин и цититон хорошо проникают в ЦНС. Возбуждая N-холинорецепторы последней, они при увеличении дозировок дают ряд побочных реакций (рвота, судороги, активация вагусного центра с возможной остановкой сердца и т. п.). Эти два препарата можно вводить лишь в малых дозах, а следовательно, в вену.

Показания к применению N-холиномиметиков:

1) угнетение дыхания при отравлении барбитуратами, опиоидными аналгетиками, окисью углерода и др., рефлекторная остановка дыхания при операциях, нарушения дыхания при утоплении, травмах и т. п. Вводят внутривенно медленно по 0,2 – 0,5 мл 1% раствор лобелина или цититон (0,15 % раствор алкалоида цитизина), при необходимости цититон можно ввести повторно с интервалами 15 – 20 мин. При наличии у больного тех или иных нарушений внешнего дыхания следует иметь в виду, что искусственная вентиляция легких с помощью простейшей аппаратуры всегда надежнее и эффективнее любых дыхательных аналептиков. К последним следует прибегать лишь в тех случаях, когда искусственное или вспомогательное дыхание осуществить невозможно;

2) для облегчения отвыкания от курения. Назначают по схеме (с постепенным уменьшением дозы) следующие препараты: анабазин в виде таблеток (внутрь или под язык), буккальных пленок или жевательной резинки «гамибазин»; таблетки – «табекс» (содержит алкалоид цитизин) и «лобесил» (содержит алкалоид лобелин). Продолжительность одного курса лечения составляет 20 – 25 дней.

Антихолинэстеразные препараты. Как следует из названия этой группы, механизм действия препаратов состоит в ингибировании холинэстеразы (истинной и ложной) – фермента, разрушающего ацетилхолин. В результате этого медиатор накапливается в холинергических синапсах, эффект его оказывается усиленным и продленным. Так как ацетилхолин является единым медиатором для М– и N-холинорецепторов, те и другие одновременно возбуждаются при назначении антихолинэстеразных средств. К настоящему времени накопилось немало данных в пользу того, что антихолинэстеразные препараты, наряду с блокадой фермента, могут вступать в связь непосредственно с холинорецепторами и при этом возбуждать их. Прямое возбуждение холинорецепторов играет второстепенную роль в действии антихолинэстеразных средств, однако оно придает картине черты преимущественного возбуждения М– или N-холинорецепторов. Для большинства антихолинэстеразных препаратов характерно преобладание М-холиномиметических черт (урежение сердечных сокращений, повышение тонуса бронхов, сужение зрачков, усиление секреции бронхиальных, слюнных, потовых, желудочных желез, повышение тонуса и перистальтики кишечника и др.). Для меньшего числа препаратов характерно преобладание N-холиномиметических эффектов (возбуждение ЦНС, повышение артериального давления).

Прочность взаимодействия антихолинэстеразных средств с ферментом неодинакова. Одни из них обратимо связываются с холинэстеразой, и через несколько часов (в зависимости от скорости инактивации и выведения препарата) активность фермента восстанавливается практически полностью. Это — антихолинэстеразные вещества обратимого действия. Они значительно чаще применяются в медицине. В эту группу входят: физостигмин, галантамин, прозерин, оксазил и др.

Физостигмин и галантамин хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и являются препаратами выбора в терапии поражений ЦНС (травмы, инсульты, полиомиелит и др.). Они назначаются, когда острые последствия повреждения ликвидированы, а остаются явления, в значительной мере обусловленные стойким торможением в ЦНС. При этом задерживается компенсаторная перестройка связей и возникает дополнительная причина нарушения функции. Антихолинэстеразные вещества стабилизируют медиатор, и синаптическая передача в ЦНС улучшается, ослабляется торможение.

Прозерин, оксазил пиридостигмин и дистигмин, напротив, плохо проникают в ЦНС и в терапевтических дозах практически лишены центрального действия. Соответственно, применяют их в тех случаях, когда нужно достигнуть торможения холинэстеразы в периферических структурах. Они относительно трудно всасываются в желудочно-кишечном тракте и, если необходимо стимулировать моторику последнего (послеоперационные атонии и параличи кишечника и т. п.), их выгоднее назначить внутрь. Сочетанное возбуждение М– и N-холинорецепторов, возникающее под влиянием антихолинэстеразных средств, часто является нежелательным. В этих случаях, для «отсечения» побочных М-холиномиметических эффектов, антихолинэстеразные препараты комбинируют с М-холинолитиками (атропином) в тщательно подобранных дозах.

Показания к применению антихолинэстеразных средств:

1) глаукома – местное применение антихолинэстеразных препаратов (физостигмина в виде 0,25 – 1 % глазных капель) в сочетании с М-холиномиметиками или без них дает хороший симптоматический эффект. Физостигмин вызывает сильное снижение внутриглазного давления, его чаще применяют при острой глаукоме и в случаях, когда пилокарпин недостаточно эффективен. При глаукоме можно также использовать препарат, необратимо связывающий холинэстеразу, – армин (0,01 % глазные капли);

2) атония кишечника (чаще после операций в брюшной полости) и мочевого пузыря. Обычно применяют прозерин, который вводят под кожу дробными дозами (по 0,25 – 0,3 мл 0,5 % ампульного раствора) через 30 – 60 мин до появления перистальтики. Если позволяет состояние больного, прозерин можно назначить внутрь в таблетках 2 – 3 раза в день. Для продолжительного лечения в этих случаях предпочтительнее назначать препарат длительного действия – дистигмин (убретид), его вводят внутримышечно, назначают также внутрь 1 раз в сутки или 1 раз в 2 – 3 дня;

3) остаточные явления мышечного расслабления после применения мышечных релаксантов (тубокурарина и др.) в анестезиологии. Препаратом выбора здесь (для декураризации) считается прозерин;

4) периферические параличи поперечно-полосатых мышц, миастения. В этих случаях предпочтение отдается антихолинэстеразным препаратам, плохо проникающим в ЦНС, – прозерину, оксазилу, пиридостигмину и дистигмину (дозы и схемы лечения подбирают индивидуально);

5) остаточные явления после полиомиелита, инсульта, травмы ЦНС. При этих заболеваниях, с целью улучшения и ускорения включения компенсаторных механизмов мозга, облегчения холинергической передачи в перифокальных зонах стойкого торможения, в качестве препарата выбора применяется галантамин, который хорошо проникает через ГЭБ. Вводят препарат подкожно в нарастающих дозах, курсами длительностью до месяца и более.

В клинике нервных болезней применяется также физостигмин. В последнее время его стали использовать для улучшения состояния больных, страдающих болезнью Альцгеймера, которая проявляется ослаблением памяти, прогрессирующим слабоумием и другими характерными симптомами. Однако стойкого лечебного эффекта физостигмин не дает, а многочисленные побочные эффекты часто ограничивают его применение.

Противопоказаниями к применению антихолинэстеразных препаратов являются бронхиальная астма и органические заболевания сердца с нарушением проводимости в миокарде (блокады).

Антихолинэстеразные средства необратимого действия почти не используются в медицине (кроме армина при глаукоме), однако число их достаточно велико. Это обусловлено в первую очередь тем, что среди необратимых ингибиторов холинэстеразы найдены многочисленные и высокоэффективные инсектициды (хлорофос, карбофос и др.), а также боевые отравляющие вещества (табун, зарин и др.). В большинстве своем препараты этой группы являются фосфорорганическими соединениями (ФОС) и нередко содержат в молекуле серу и фтор. Соответственно, боевые отравляющие вещества подобного типа обычно обозначаются ФОВ (фосфорорганические отравляющие вещества). Они занимали ведущее место среди средств химического нападения. Их разработка, накопление и использование запрещены Международной Конвенцией, подписанной и нашей страной. Однако ликвидация огромных запасов ФОВ, предусмотренная Конвенцией, потребует значительных расходов и времени. В ходе ее не исключена возможность случайного отравления персонала.

Картина отравления антихолинэстеразными средствами необратимого действия очень характерна. По мере того, как препарат, попавший в организм ингаляционным путем, через кожу или кишечник, поступает в кровь, симптомы отравления нарастают в следующем порядке. Вначале обычно появляются миоз, саливация и прогрессирующее затруднение дыхания в связи с бронхоспазмом. Крактовременное торможение ЦНС сменяется приступами бурных судорог. Так как в судороги вовлекается дыхательная мускулатура, страдает внешнее дыхание. С накоплением энергии в ЦНС вновь появляется судорожный приступ и т. д. Начальное повышение АД сменяется острой гипотонией, усугубляющей кислородное голодание. В результате возбуждения холинорецепторов желудочно-кишечного тракта возникают спастические сокращения его, рвота, понос, боли в животе. Смерть, как правило, связана с острыми нарушениями дыхания.

В зависимости от тяжести отравления, характера ФОС, пути поступления его в организм и других факторов, смерть может наступить через несколько минут – часов (до суток). Первая помощь состоит в экстренном введении атропина или специальных антидотов.

В 1951 г. Вильсон показал, что необратимость ингибирования холинэстеразы при отравлении ФОС не является абсолютной: медленный гидролиз фосфорилированного энзима идет под влиянием воды. Ускорить реактивацию холинэстеразы удалось с помощью веществ, содержащих оксимную группировку RCH=NOH. Механизм восстановления ферментативной активности холинэстеразы состоит в связывании реактивирующего агента с остатком ФОС и отрыве последнего от фермента. Отравленный энзим может очень быстро «стареть» и тогда не реактивируется, поэтому применение реактиваторов должно осуществляться как можно раньше. В качестве реактиваторов холинэстеразы при отравлении ФОС применяются дипироксим и изонитрозин, есть и другие препараты. Вопросы антидотной терапии при отравлениях подробно рассматриваются в курсе токсикологии.