Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Вещества различных химических классов, препятствующие проникновению вирусов в клетки, синтезу вирусных нуклеиновых кислот и белков и репликации вирусов.

Вторая половина XX столетия характеризуется увеличением частоты заболеваний, вызываемых вирусами, а также выявлением вирусной природы болезней неясной ранее этиологии. В настоящее время насчитывается более 500 патогенных для человека вирусов. Как известно, вирусы вне клеток жертвы лишены обмена веществ, и прямое воздействие на них с помощью химиотерапевтических средств невозможно. Лишь в последнее время удалось установить, что заражение вирусами приводит к активации в клетках хозяина ряда вирусоспецифических биохимических реакций, которые наблюдаются только при репликации вирусных геномов (новообразование ДНК или РНК вирусов) и не являются жизненно необходимыми для клеток. Именно эти реакции могут служить мишенями для воздействия противовирусными средствами, как и механизм проникновения вируса в клетки.

Изучено множество веществ, обладающих противовирусным действием на культурах клеток и целых животных, однако в медицине сегодня применяется около 30 препаратов, частично удовлетворяющих необходимым требованиям (широкий спектр действия, низкая токсичность, способность хорошо проникать в мозговую ткань, отсутствие негативного влияния на иммунитет и т. д.). При лечении вирусных инфекций важно, чтобы препарат полностью подавлял размножение вируса, т. к. частичное угнетение процесса сопровождается удлинением репродуктивного цикла вируса и увеличением продолжительности болезни. В табл. 14 приводятся основные препараты, получившие положительную оценку в клинике при соответствующих вирусных заболеваниях.

В действии противовирусных средств реализуются следующие основные механизмы: а) защита клеточных мембран от связывания с ними вирусных частиц, т. е. препятствие проникновению вирусных ДНК и РНК в клетки; б) ингибирование синтеза вирусных нуклеиновых кислот в клетках (использование этого механизма становится возможным, если препараты в терапевтических дозах существенно не угнетают синтезы нуклеиновых кислот и белков самой клетки); в) повышение устойчивости клеток к вирусам естественными для организма веществами, обладающими противовирусной активностью – интерферонами, или применением препаратов, вызывающих их индукцию (синтез).

Ремантадин (римантадин) и адапромин – синтетические препараты своеобразной ациклической структуры (производные адамантана). Действуют на процесс инфицирования клеток вирусами гриппа: ремантадин – преимущественно типа А (особенно А2), адапромин – типов А и В. Ремантадин активен также против вируса клещевого энцефалита. Механизм действия препаратов состоит в блокаде проникновения в клетку вирусной РНК и ее освобождения в активной форме.

Таблица 14

Классификация противовирусных средств

Для профилактики гриппа ремантадин назначается по 0,05, адапромин по 0,1 1 раз в сутки в течение 10 – 20 дней. Своевременный прием препарата на 50 % и более уменьшает частоту заболеваний гриппом во время эпидемий, способствует более легкому течению инфекции. Прием спустя 2 – 3 дня от начала болезни малоэффективен, спустя 5 дней – бесполезен. Для профилактики клещевого (вирусного) энцефалита ремантадин назначают по 0,1 (2 таблетки) 2 раза в сутки в течение 3 – 5 дней (профилактику начинают сразу после укуса клеща). Препараты хорошо, но не полностью всасываются из ЖКТ. Метаболизируются в печени, выводятся из организма почками (до 15 % в неизменном виде). Обычно хорошо переносятся; незначительные побочные эффекты (головная боль, бессонница, заторможенность и др.) встречаются у 3 – 7 % больных. Однако препараты небезопасны, показано, что ремантадин может давать тератогенный и эмбриотоксический эффекты. Адапромин менее токсичен. Противопоказаны препараты при острых заболеваниях печени, почек, беременности.

Ацикловир, ганцикловир, зидовудин и ламивудин – представители группы антиметаболитов вирусных нуклеозидов (аномальные нуклеозиды). Препараты в клетках подвергаются фосфорилированию и преобразуются в активную форму, в виде которой конкурируют с физиологическими нуклеозидами. Ацикловир и ганцикловир ингибируют ДНК-полимеразу вирусов, зидовудин и ламивудин – обратную транскриптазу вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вследствие чего нарушают синтез вирусных нуклеиновых кислот и тормозят репликацию вирусов. ДНК-полимераза и обратная транскриптаза вирусов в 100 и более раз чувствительнее к блокирующему влиянию препаратов, чем ДНК-полимеразы клеток макроорганизма.

Ацикловир (зовиракс, виролекс) оказывает избирательное влияние на вирусы простого герпеса и опоясывающего герпеса. При поражении кожи и слизистых оболочек (герпес губ, половых органов) ацикловир применяют местно в виде 5 % крема; в глазной практике при герпетическом кератите – в виде 3 % глазной мази за нижнее веко 5 раз в день. При обширных поражениях вирусом простого герпеса кожи и слизистых оболочек ацикловир назначают внутрь в таблетках по 0,2 – 0,4 пять раз в день, при опоясывающем герпесе по 0,8 пять раз в день. При приеме внутрь ацикловир всасывается из ЖКТ не полностью (примерно 20 %). Выводится из организма почками, в основном, в неизменном виде.

Внутривенно вводят ацикловир (5 – 10 мг/кг каждые 8 ч) при герпетических инфекциях у больных с нарушениями иммунной системы, поражении ЦНС, при тяжелых формах поражения герпесом половых органов, для профилактики инфекции вирусом простого герпеса при пересадке органов.

Побочные эффекты при применении ацикловира возникают редко. При приеме внутрь возможны диспептические расстройства (тошнота, рвота, понос), головная боль, аллергические реакции. Иногда наблюдаются нарушения функции печени и почек. При внутривеном введении возможны обратимые неврологические осложнения (спутанность сознания, галлюцинации, возбуждение и др.). При местном применении возможно ощущение жжения, шелушение, сухость кожи.

Ганцикловир (цимевен) по структуре близок к ацикловиру; обладает высокой активностью в отношении цитомегаловируса (ЦМВ), а также умеренной эффективностью против вирусов герпеса. Цитомегаловирус вызывает поражения сетчатки (угрожающие зрению), желудочно-кишечного тракта, легких, провоцирует тяжелые (угрожающие жизни) осложнения у больных с иммунодефицитными состояниями, в том числе при синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД). Ганцикловир применяется при цитомегаловирусной инфекции в виде внутривенных инфузий из расчета 5 мг/кг медленно (в течение часа) каждые 12 ч. Для поддерживающей терапии ЦМВ-ретинита у больных с ослабленным иммунитетом и профилактики ЦМВ-инфекции у ВИЧ-инфицированных лиц (из группы риска по ЦМВ-инфекции) препарат назначают в капсулах внутрь по 1,0 три раза в сутки. Возможны побочные эффекты: нейтропения, агранулоцитоз, анемия, нарушения функций сердечно-сосудистой и нервной системы, желудочно-кишечного тракта.

Зидовудин (азидотимидин) и ламивудин (эпивир) – эффективны в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) – одни из первых препаратов, предложенных для лечения больных СПИДом. При назначении ВИЧ-инфицированным лицам замедляют прогрессирование заболевания, продлевают больным жизнь, уменьшают частоту и тяжесть инфекционных осложнений, однако полного излечения не дают. При длительном применении (более 6 месяцев) возникает устойчивость вирусов. Зидовудин назначают внутрь в капсулах по 0,1 5 – 6 раз в день или по 0,2 3 раза в день, ламивудин в таблетках – по 0,15 2 раза в день. Из побочных эффектов возможны: лейкопения и агранулоцитоз, головная боль, бессонница, понос, лихорадка и др.

Фоскарнет (триаптен) – не является антиметаболитом нуклеозидов, но способен ингибировать ферменты ДНК-полимеразу и обратную транскриптазу и нарушать синтез вирусных нуклеиновых кислот. Обладает активностью в отношении вирусов герпеса, гриппа А, гепатита В, цитомегаловируса, вируса иммунодефицита человека, некоторых онкогенных вирусов. При герпетических заболеваниях кожи и слизистых оболочек применяется в виде 2 % крема, который наносят на пораженные участки 6 раз в сутки. В случаях устойчивой к ацикловиру герпетической инфекции и при ВИЧ-инфекции, вводят внутривенно в дозе 50 мг/кг 3 раза в сутки. Оказывает нефротоксическое действие, возможны анемия, лейкопения, нарушения со стороны ЦНС.

Оксолин – оказывает вируцидное действие. Эффективен при вирусных заболеваниях глаз (кератитах, конъюнктивитах) и кожи (простой и опоясывающий герпес, вирусные бородавки и т. п.), для профилактики гриппа и лечения вирусного ринита.

В глазной практике применяют 0,2 % водный раствор оксолина по 2 капли 5 – 6 раз в день или в виде 0,25; 0,5; 1 % глазной мази за нижнее веко 3 раза в день и на ночь. При вирусных заболеваниях кожи местно применяют 1, 2 или 3 % оксолиновую мазь 2 – 3 раза в день. Для профилактики гриппа используют 0,25 % мазь, которой смазывают слизистую оболочку носа 2 раза в день (утром и вечером) в течение всего периода контакта с больными. При вирусном рините слизистую оболочку носа смазывают 0,25 % или 0,5 % мазью 2 – 3 раза в день, или закапывают в носовые ходы 0,25 % раствор оксолина. Местное применение оксолина может сопровождаться раздражением тканей, ощущением жжения слизистых оболочек.

Интерфероны – вещества полипептидной или гликопептидной структуры – представляют собой естественные факторы неспецифической резистентности, повышающие устойчивость клеток к вирусам, вырабатываются клетками в ответ на внедрение вирусов. Их получают из культуры лейкоцитов крови (альфа-интерфероны, выделено более 20 подтипов), фибробластов (бета-интерфероны, имеют 2 подтипа), лимфобластов (гамма-интерфероны – иммунные). Интерфероны имеют широкий спектр противовирусного действия, обладают также иммуномодулирующими свойствами и противоопухолевой активностью. Методами генной инженерии удалось ввести и закрепить генетический код человеческих интерферонов в быстроделящиеся бактериальные клетки, которые могут быть продуцентами вещества в промышленных масштабах. В настоящее время в клинической практике в качестве противовирусных средств применяются человеческие альфа– и бета-интерфероны, а также рекомбинантные интерфероны разных подтипов, полученные методами генной инженерии, – реаферон (роферон), интрон А (реальдирон) и др.

Механизм противовирусного действия интерферонов точно не установлен. Возможно, что повышение резистентности клеток к вирусам (главным образом еще не зараженных вирусами) при применении интерферонов обусловлено стимуляцией образования в клетках специфических ферментов эндонуклеаз, которые, воздействуя на РНК вирусов, нарушают синтез вирусных белков и предотвращают репликацию вирусов. Возможно также связывание интерферонов с рецепторами мембран клеток-мишеней и воспрепятствование проникновению вирусов в клетки.

Интерфероны не всасываются из ЖКТ, плохо проникают через биологические барьеры. Применяются местно и парентерально. Дозы и схемы лечения устанавливаются индивидуально.

Интерферон-альфа человеческий лейкоцитарный (альфаферон) – смесь различных подтипов альфа-интерферонов – предназначен главным образом для профилактики и лечения гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций, а также для лечения гепатита ВиСинекоторых опухолевых заболеваний. Профилактически интерферон применяется в виде раствора (содержимое 1 ампулы растворяют в 2 мл воды), который закапывают в носовые ходы по 5 капель (или распыляют по 0,25 мл) в каждый носовой ход 2 раза в день с интервалом 6 ч. С лечебной целью применяют через 1 – 2 ч не менее 5 раз в сутки. Наиболее эффективным при первых признаках гриппа является ингаляционное применение интерферона – на 1 ингаляцию используют 3 ампулы препарата, содержимое которых растворяют в 10 мл воды, ингаляции проводят 2 раза в сутки с интервалом 1 – 2 ч. Раствор интерферона применяют также при вирусных заболеваниях глаз. При гепатитеВиСпрепарат применяют ректально в свечах, вводят внутримышечно или подкожно.

Интерферон-бета человеческий фибробластный (фрон) применяется для лечения заболеваний, вызванных вирусом простого герпеса (в том числе при поражениях слизистой половых органов), опоясывающего герпеса, вирусом бородавки человека, гепатита В и С, вирусных конъюнктивитов и кератитов, некоторых злокачественных новообразований. Обладает иммуномодулирующим действием – активирует фагоцитоз и стимулирует выработку антител.

Реаферон (интерферон-альфа-2а, роферон), интрон А (интерферон-альфа-2b, реальдирон) – рекомбинантные интерфероны, предназначены для лечения вирусных и опухолевых заболеваний. Реаферон применяют подкожно или внутримышечно при гепатите В; в глазной практике назначают местно (глазные капли) и в виде субконъюнктивальных инъекций. Интрон А используют при хронических гепатитах А,ВиС, синдроме приобретенного иммунодефицита (СПИД), некоторых опухолях, в качестве иммуностимулирующего средства – вводят препарат подкожно или внутривенно.

Интерфероны вызывают довольно много побочных эффектов. При парентеральном введении нередко в начале лечения возникает гриппоподобное состояние – повышение температуры тела, озноб, утомляемость, боли в мышцах и суставах, головная боль, потеря аппетита, тошнота и рвота. При длительном применении возникают лейкопения, тромбоцитопения, анемия, нарушение функции печени и др. При местном применении возможны гиперемия и отек конъюнктивы, присоединение бактериальной инфекции.

Индукторы интерферонов (интерфероногены) – новая перспективная группа препаратов, обладающих способностью усиливать образование в интерферонпродуцирующих клетках собственных интерферонов, и вследствие этого повышать устойчивость организма к вирусной инфекции. Таким свойством обладают (помимо вирусов, бактерий, грибов) различные синтетические препараты (неовир, арбидол, полудан), природные соединения (мегасин, ларифан и др.). Под воздействием интерфероногенов в организме начинает вырабатываться значительно большее количество интерферонов (смесь альфа– и бета-типов в разных пропорциях), которые обладают выраженной противовирусной, а также противоопухолевой и иммуномодулирующей активностью.

Индукторы интерферонов применяются для профилактики и лечения (в составе комплексной терапии): гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций (неовир, амиксин, арбидол, ларифан); заболеваний, вызванных вирусами герпеса (местно – мегасин, ларифан); вирусного гепатита В и С; для повышения противоопухолевого иммунитета и лечения некоторых онкологических заболеваний (неовир, амиксин); для лечения вирусных поражений глаз (полудан – в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву). Неовир назначается также при комплексной терапии инфекций, вызванных хламидиями, микоплазмой (уретриты, простатиты и т. п.), кандидозов. Индукторы интерферонов хорошо переносятся больными, не обладают антигенными свойствами, редко вызывают побочные эффекты, лечение ими не столь дорогостояще по сравнению с интерферонотерапией.

Химиотерапевтические препараты с избирательным действием на определенные виды простейших – возбудителей малярии амебиаза, лямблиоза, токсоплазмоза, лейшманиоза, трихомониаза, балантидиаза.

В организме человека могут паразитировать, размножаться в органах и тканях и вызывать различные заболевания свыше 1000 видов простейших. В нашей стране встречаются представители классов споровиков (плазмодии малярии, токсоплазмы), саркодовых (амебы), жгутиковых (лейшмании, трихомонады, лямблии) и ресничных (балантидии). Для лечения заболеваний, вызваных простейшими, – протозойных инфекций – применяются синтетические вещества различного химического строения и некоторые антибиотики. Противопротозойная активность этих средств не коррелирует с антимикробной. Классифицируются препараты по своему назначению.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

В недалеком прошлом малярия являлась одной из самых распространенных болезней на земном шаре: после Второй мировой войны, по неполным данным, насчитывалось не менее 700 млн больных малярией, причем ежегодно из них умирало около 1 млн человек. В 1950 – 1960-е гг. под эгидой ВОЗ была проведена широкая кампания борьбы с малярией в тропических и субтропических регионах, в результате чего заболеваемость резко сократилась. Однако в последующие годы из-за формирования лекарственно устойчивых штаммов плазмодиев и популяций комаров, резистентных к инсектицидам, частота малярии вновь возросла. В настоящее время в эпидемически опасных в отношении малярии регионах мира проживает примерно 2 млрд человек, из которых ежегодно заболевает порядка 200 млн, а умирает от малярии по-прежнему около 1 млн.

Источником инфекции является больной малярией или здоровый гаметоноситель. Заражение человека происходит при укусе его инфицированным комаром (редко при переливании крови больного малярией), когда в кровь попадает возбудитель болезни – плазмодий малярии. Известны ч е – тыре вида плазмодиев: Plasmodium vivax – возбудитель трехдневной малярии, Plasmodium malarie – возбудитель четырехдневной малярии, Plasmodium falciparum – возбудитель тропической малярии и Plasmodium ovale – вызывающий малярию трехдневного типа (овале). Последний почти не встречается на территории России, но распространен в тропиках. Малярийный плазмодий проделывает в организме человека бесполый цикл развития (шизогонию),а в теле комара – половой (спорогонию) (рис. 4).

При укусе зараженным комаром в кровь человека попадают паразиты, прошедшие в теле комара половой цикл, — спорозоиты. С током крови и лимфы они быстро достигают паренхиматозных клеток печени – гепатоцитов, где происходит тканевая (экзоэритроцитарная) шизогония. В результате многократного деления из одного спорозоита образуются десятки тысяч мерозоитов. Этот период протекает бессимптомно. После окончания экзоэритроцитарной шизогонии тканевые мерозоиты проникают в эритроциты. Окончание процесса деления плазмодия сопровождается распадом эритроцитов и прступами малярийной лихорадки. Эритроцитарные мерозоиты снова проникают в эритроциты, после чего процесс бесполового размножения повторяется в определенном ритме. Наряду с бесполыми в крови человека образуются половые формы малярийного плазмодия — гаметоциты (гамонты, гаметы): мужские (микрогаметы) и женские (макрогаметы). Наличие их в крови не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями, но опасно в эпидемиологическом отношении: такие больные становятся источником заражения комаров – переносчиков малярии.

Рис. 4. Цикл развития малярийного плазмодия:

1 – спорозоиты; 2 – 5 и 6 – 9 – стадии экзоэритроцитарной (тканевой) шизогонии; 10 – 15 – стадии эритроцитарной шизогонии; 16 – 19 – гамонты.

Стадия спорогонии проходит в комаре

При тропической и четырехдневной малярии после окончания экзоэритроцитарной шизогонии паразиты полностью выходят из печени в кровь и в дальнейшем развитие их происходит только в эритроцитах. При трехдневной малярии имеет место заражение гетерогенной в генетическом отношении совокупностью спорозоитов. Часть из них (тахиспорозоиты, или первичные формы) начинает тканевую шизогонию немедленно после проникновения в гепатоциты и по окончании ее покидает печень. Другие спорозоиты (брадиспорозоиты, или гипнозоиты, или вторичные формы) обладают способностью пребывать в печени в недеятельном «дремлющем» состоянии в течение нескольких месяцев (8 – 9) и даже до двух лет. После периода латенции наступает экзоэритроцитарная шизогония, завершающаяся выходом паразитов в кровь и развитием первичной малярии или ее рецидивом. Течение болезни определяется составом полученных при укусе комара спорозоитов: при наличии только тахиспорозоитов развивается инфекция с коротким периодом инкубации, только брадиспорозоитов – длительной инкубацией, тех и других – с коротким, а затем и длительным инкубационным периодом (поздние рецидивы). Продолжительность спорогонии, экзо– и эритроцитарной шизогонии, возможность появления резистентных форм плазмодия для каждого вида паразита различны. Последнее особенно характерно для возбудителя тропической малярии.

В настоящее время получены и применяются для лечения и профилактики малярии многочисленные препараты разной химической структуры с разным спектром действия на паразитов. Среди них выделяют: а) хинолины — хингамин (хлорохин, делагил), хинин, мефлохин, примахин (авлон), хиноцид; б) бигуаниды — бигумаль (прогуанил); в) диаминопиримидины44
  К этой группе относится триметоприм, входящий в состав «бисептола» (см. Сульфаниламидные препараты).


[Закрыть] — хлоридин (пириметамин, дараприм); д) препараты других групп – сульфаниламиды (сульфален, сульфадоксин), сульфоны (дапсон), тетрациклины (доксициклин). Выпускается ряд комбинированных препаратов: «метакельфин» (содержит пириметамин и сульфален), «фансидар» (содержит пириметамин и сульфадоксин), «фансимеф» (содержит пириметамин, сульфадоксин и мефлохин), «дарахлор» (содержит пириметамин и хингамин)идр.

В зависимости от спектра антималярийного действия препараты подразделяются на следующие группы:

1) гематошизотропные средства – они избирательно действуют на бесполые формы плазмодия в стадии шизогонии в эритроцитах. Под их влиянием на 3 – 5-й дни лечения шизонты исчезают из периферической крови. Применение этих средств в остром периоде малярии предупреждает и купирует приступы. Основными препаратами группы являются — хингамин (хлорохин, делагил), хинин и мефлохин. Другие препараты — гидроксихлорохин (плаквенил), хлоридин, бигумаль, а также сульфадоксин и доксициклин с этой целью используются значительно реже и обычно в комбинациях;

2) гистошизотропные средства — воздействуют на тканевые формы плазмодия. Препараты, которые преимущественно подавляют тахиспорозоиты (бигумаль и хлоридин), применяются для предупреждения заболевания, а действующие на брадиспорозоиты (примахин, хиноцид) – для профилактики рецидивов;

3) гаметотропные средства – подавляют развитие половых форм (гамонтов) в организме (в эритроцитах) больного (примахин, хиноцид) или процесс спорогонии в комаре (бигумаль, хлоридин), при этом комар, укусивший больного, перестает быть переносчиком инфекции. Эти препараты обеспечивают общественную профилактику малярии и представляют эпидемиологический интерес.

Гематошизотропные средства. Хингамин предложен для лечения малярии в 1943 г. Рассматривается как одно из лучших гематошизотропных средств. В острых случаях прием хингамина купирует малярийную лихорадку в течение 24 – 48 ч, а спустя 2 – 3 суток паразиты исчезают из периферической крови. Препарат лучше переносится, чем хинин, и поэтому может с успехом использоваться как для профилактики, так и для лечения малярии. Наряду с паразитоцидным действием хингамин обладает противовоспалительными свойствами и широко используется для лечения полиартрита, волчанки, склеродермии и других коллагенозов. Прием терапевтических доз хингамина может сопровождаться головной болью, тошнотой, потерей аппетита и дерматитом. В последнем случае препарат отменяется. При передозировке отмечаются дистрофические изменения в печени и миокарде, нарушения аккомодации, шум в ушах.

Хинин. Оказывает влияние на бесполые формы плазмодия – эритроцитарные шизонты. К нему чувствительны также гаметы P. vivax и P. ovale. Хорошо всасывается из желудочнокишечного тракта и быстро выводится из организма (Т_0,5 – 7 – 10 ч). Хинин оказывает разностороннее действие на макроорганизм. Он угнетает терморегулирующие центры и снижает температуру тела при лихорадке, понижает возбудимость сердечной мышцы и вызывает отрицательный инотропный эффект, возбуждает мускулатуру беременной матки и усиливает ее сокращения, сокращает селезенку. Хинин относительно часто дает побочные реакции: могут наблюдаться шум в ушах, головокружение, рвота, головная боль, состояние оглушения, коллапс. В настоящее время, в связи с возникновением устойчивых к другим средствам малярийных плазмодиев, хинин вновь стал использоваться для лечения тропической малярии.

Мефлохин. Гематошизотропный препарат. Однократное применение его купирует лихорадку и ликвидирует паразитемию у больных тропической малярией, вызванной резистентными к хингамину плазмодиями. Однако в последнее время есть сообщения о появлении устойчивых штаммов к мефлохину среди P. faciparum. Эффективен при трехдневной малярии, но не предупреждает возникновения рецидивов. Переносимость препарата хорошая, иногда наблюдается тошнота, рвота, боли в животе, сонливость. Очень редко функциональные нарушения ЦНС – дезориентация, депрессия, галлюцинации, судороги. Эти явления возникают при длительном применении мефлохина с профилактической целью и поддаются симптоматической терапии.

Гистошизотропные и гаметотропные средства. К препаратам, подавляющим тканевые и половые формы плазмодиев, относятся примахин и хиноцид, а также бигумаль и хлоридин.

Примахин и хиноцид относятся к производным 8-аминохинолина и по фармакологическим свойствам близки друг к другу. Обладают шизонтоцидным действием в отношении латентных тканевых форм (брадиспорозоитов) возбудителя трехдневной малярии, с которыми связаны рецидивы заболевания, и гаметоцидным действием на половые формы возбудителей трехдневной и тропической малярии, образующиеся в эритроцитах больного. Их гематошизотропный эффект проявляется в очень малой степени. Препараты довольно токсичны (особенно хиноцид), могут оказывать гемолитическое действие. Кроме того, при применении хиноцида и примахина могут возникать боли в животе, диспептические явления, цианоз (метгемоглобинемия), лейкоцитоз, лейкопения (при использовании больших доз). Хиноцид нельзя назначать одновременно с другими противомалярийными средствами, так как токсичность его при этом возрастает. Примахин можно сочетать с другими препаратами.

Бигумаль и хлоридин обладают умеренным шизонтоцидным действием (проявляется медленней, чем у производных хинолина) и тормозят развитие первичных тканевых форм (тахиспорозоитов). Поэтому они используются для индивидуальной профилактики болезни. Кроме того, препараты оказывают влияние на гамонты, которые теряют способность к развитию (спорогонии) в организме комара. Бигумаль медленно всасывается из желудочно-кишечного тракта и быстро покидает организм (Т_0,5 – 6 – 8 ч). Препарат обладает малой токсичностью и хорошо переносится больными. Иногда наблюдается кратковременное увеличение числа лейкоцитов в крови, а в моче появляются в небольшом количестве эритроциты. Хлоридин (пириметамин) обладает таким же действием, что и бигумаль, но отличается от него более стойким и надежным эффектом. Он хорошо всасывается и очень медленно выделяется из организма (Т_0,5 – 35 – 175 ч), оказывая споронтостатическое действие на все виды малярийного плазмодия: после однократного приема гамонты становятся не заразными для комара через несколько часов, и этот эффект может продолжаться до 3 недель. Хлоридин хорошо переносится. Лишь у отдельных больных отмечается головная боль, головокружение, дискомфорт в области сердца.

Общим недостатком бигумаля и хлоридина является возможность довольно легкого развития к ним резистентности плазмодия. Поэтому для лечения и индивидуальной профилактики малярии препараты этой группы назначаются только в сочетании с шизонтоцидными средствами.

Принципы выбора и применения противомалярийных средств. Для лечения малярии в остром периоде (малярийная лихорадка, малярийная кома) применяют гематошизотропные средства. В отношении воздействия на эритроцитарных шизонтов в зависимости от клинического эффекта и других особенностей выделяют две группы препаратов.

I группа включает хингамин, гидроксихлорохин, хинин, мефлохин. Эти препараты являются слабыми основаниями, хорошо проникают в эритроциты и эритроцитные шизонты, концентрируются в них, вызывая характерные изменения последних и быстрое клиническое улучшение. Резистентность плазмодиев к перечисленным средствам развивается сравнительно медленно.

II группу составляют хлоридин, бигумаль, примахин, хиноцид, а также сульфаниламиды, сульфоны и тетрациклины. Они значительно уступают в эффективности препаратам первой группы, действие их развивается медленно, и быстро возникает устойчивость паразитов. Для воздействия на эритроцитарные шизонты эти вещества назначаются только в рациональных сочетаниях друг с другом или с препаратами I группы.

Обычно препаратом выбора в остром периоде заболевания является хингамин, обеспечивающий при хорошей переносимости быстрый и надежный эффект при всех формах малярии. Однако, начиная еще с 1950 – 1960-х гг., стали появляться сведения о возникновении резистентных форм P. falciparum к этому препарату, а в настоящее время лечение больных тропической малярией является одной из самых сложных проблем современной маляриологии, так как наряду с монорезистентными формами все более широкое распространение получили полирезистентные формы паразитов. При хингаминорезистентной малярии используются хинин, мефлохин в сочетании с клиндамицином или доксициклином или комбинированные препараты типа «фансимеф».

Возникновение устойчивости у других паразитов (возбудителей трехдневной, четырехдневной и овале-малярии) можно наблюдать в экспериментальных условиях и редко в клинике. Лечение указанных форм малярии в острой фазе пока не является серьезной проблемой.

Для профилактики отдаленных рецидивов заболевания (радикального излечения) больным, переболевшим трех– или четырехдневной малярией, проводят курс лечения гистошизотропными средствами, действующими на «дремлющие» шизонты (брадиспорозоиты), – примахином или хиноцидом, назначают препараты по схеме.

Химиопрофилактика малярии включает:

а) индивидуальную профилактику, т. е. предупреждение заболевания здоровых людей при укусе комаром – переносчиком малярии;

б) общественную или массовую профилактику, которая имеет целью исключить возможность попадания гамет в организм комара-переносчика от больного человека.

Для индивидуальной химиопрофилактики используются как отдельные препараты, так и их комбинации (табл. 16).

Таблица 16

Примерные схемы применения противомалярийных средств для индивидуальной профилактики

Прием лекарств начинается за 4 – 8 дней до прибытия в малярийные районы, продолжается по выбранной схеме в течение всего пребывания в очаге и затем в течение 3 – 4 – 6 недель после убытия из малярийного очага. Для профилактики хингаминрезистентной малярии применяется хинин в комбинации с хлоридином или бигумалем или с доксициклином. Может быть использован мефлохин и содержащий его комбинированный препарат «фансимеф». Последний в настоящее время является препаратом выбора как при лечении, так и при профилактике хингаминрезистентной тропической малярии.