Текст книги "Фармакология с рецептурой"

3) амебиаза с поражением кишечной стенки, печени (абсцессы), внекишечной локализацией – нитроимидазолы подавляют активные формы паразита, но не действуют на цисты, в связи с чем они должны обязательно сочетаться с антипротозойными препаратами, убивающими цисты;

4) трихомонадного вагинита и уретрита – метронидазол назначают внутрь, а женщинам в форме свечей или вагинальныхтаблеток, обычноразвсуткинаночь;

5) лямблиоза – метронидазол относят к числу наиболее эффективных препаратов, поэтому лечение обычно проводят коротким курсом в 5 дней и относительно небольшими дозами (250 мг взрослому трижды в день);

6) инфекционных поражений кожных покровов (пролежни, трофические язвы, труднозаживающие раны и ожоги, угри и др.) – одним из самых частых и устойчивых к лечению этиологических факторов являются анаэробы (поверхность здоровой кожи анаэробы заселяют в 10 раз обильнее, чем другие сапрофитные микроорганизмы);

7) желудочных и дуоденальных язв с целью уничтожения одного из факторов их патогенеза – аэробных кислотоустойчивых микробов Helicobacter pylori (в составе комплексной терапии язвенной болезни).

Курс лечения метронидазолом и его аналогами не должен превышать 10 дней для взрослых и 5 дней для детей. Лишь при тяжелых инфекциях с доказанной анаэробной микрофлорой курсы могут быть продленными. Нитроимидазолы могут вызывать фотосенсибилизацию (повышение чувствительности к УФ-облучению), кроме того, они обладают тетурам-подобным действием (см. Спирт этиловый ). В связи с последним необходим полный отказ от алкоголя во время проведения курса и в последующие 5 – 7 дней.

Побочные эффекты метронидазола и других препаратов группы немногочисленны и при правильном дозировании возникают редко. Возможны (до 5 % случаев) преходящие диспептические эффекты: тошнота, редко рвота, потеря аппетита, металлический вкус во рту, неприятные ощущения в эпигастрии. Они обычно проходят через 1 – 3 дня и не требуют прекращения приема. Могут наблюдаться побочные реакции ЦНС: головная боль, головокружения, сонливость, нарушения координации (не рекомендуют водить транспорт), угнетение настроения, парестезии, миалгии. Эти реакции быстро проходят после прекращения курса и не требуют специального лечения. Аллергические реакции на нитроимидазолы возникают весьма редко: сыпи, лихорадка, лейкопения.

Противопоказания к применению нитроимидазолов. Препараты нельзя назначать беременным в I триместре; в последующие триместры – только по жизненным показаниям. На время приема и в последующие 3 – 5 дней прекращают кормление грудью. Препараты противопоказаны при аллергических реакциях на них; это противопоказание считают относительным при тяжелых, угрожающих жизни анаэробных инфекциях, не поддающихся иной терапии. Вопросы взаимодействия нитроимидазолов с другими лекарствами отражены в инструкциях и должны учитываться.

205 ОКСИХИНОЛИНЫ И ХИНОЛОНЫ

В недалеком прошлом эти препараты подразделялись на подгруппы (производные 8-оксихинолина, 4-оксохинолина, нафтиридина) и включали довольно много представителей. Сейчас большинство препаратов выведено из широкого применения из-за высокой токсичности и появления более активных и значительно менее опасных лекарств. Реально используют два препарата, которые являются весьма популярными уроантисептиками (нитроксолин, налидиксовая кислота). Преобладающими возбудителями здесь являются грамотрицательные бактерии (кишечная палочка, клебсиеллы, протей, дизентерийная палочка, энтеробактер и др.).

Именно на грамотрицательную флору эти препараты действуют значительно сильнее; для лечения инфекций той же локализации, вызванных грамположительными микробами (стафилококком и др.), необходимо создание высоких концентраций препаратов, часто выходящих за границы терапевтических доз.

Все оксихинолины и хинолоны обладают одинаковым механизмом действия: они блокируют бактериальную ДНК-гиразу – фермент, обеспечивающий закручивание в суперспираль и раскручивание «упакованной» спирали ДНК, что необходимо для реализации генетической информации в синтезах РНК и белков, для воспроизведения (редупликации) ДНК в процессе клеточного деления. Хинолоны проявляют бактериостатическое и бактерицидное действие. При довольно широком спектре действия недостатком их является сравнительно быстрое развитие резистентности бактерий в результате мутаций – снижается способность ДНК-гиразы реагировать с хинолонами или проницаемость для них микробной оболочки. Резистентность быстрее вырабатывается у синегнойной палочки, серраций, стафилококков. По ходу лечения возможна суперинфекция природноустойчивыми видами и штаммами, приобретшими резистентность в процессе терапии.

Нитроксолин (5-НОК) и налидиксовая кислота (невиграмон, неграм и др.). Оба препарата хорошо всасываются в ЖКТ и быстро выводятся почками в основном в неизмененном виде, создавая высокие концентрации в мочевыводящих путях, что и определяет целесообразность их использования в качестве уроантисептиков. Выпускаются в дражированных таблетках: нитроксолин по 0,05, а налидиксовая кислота – в таблетках и капсулах по 0,5. Принимают их 4 раза в день во время еды, или, запивая молоком, в средних суточных дозах взрослым 0,4 и 2 г соответственно. Курсы лечения в среднем 1 – 2 недели. Дозировки для детей приводятся в справочниках и инструкциях.

Налидиксовая кислота практически неактивна против грамположительной и анаэробной флоры, но высокоэффективна против аэробной грамотрицательной (кишечной, дизентерийной, тифо-паратифозных палочек, клебсиелл, протея и других наиболее частых возбудителей инфекций мочевыводящих путей). Нитроксолин активен и против грамположительной микрофлоры (включая стафилококков), трихомонад, многих патогенных грибов (дрожжевых, плесневых и др.), но на грамотрицательную микрофлору действует все же сильнее.

Оба препарата назначают при острых и хронических инфекциях мочевыводящих путей (пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит и др.), а с профилактической целью – при операциях на почках и мочеполовых путях. Препараты активны при инфицировании антибиотико– и сульфаниламидоустойчивыми возбудителями. Не следует сочетать с нитрофуранами и назначать больным с почечной недостаточностью (при острой необходимости – специальная коррекция доз). И нитроксолин и налидиксовая кислота переносятся достаточно хорошо, но могут вызывать диспептические явления (чувство дискомфорта, потеря аппетита, тошнота и пр.), в редких случаях – типичные аллергические проявления (кожные сыпи, лихорадка, эозинофилия и пр.), фотосенсибилизация. Налидиксовая кислота противопоказана в первые 3 месяца беременности (нитроксолин – в последние месяцы), детям до двух лет, больным эпилепсией, при недостаточности функций печени.

В ряду хинолонов значатся также оксолиновая кислота (грамурин) и пепимедовая кислота (палин). По спектру антимикробного действия, показаниям и противопоказаниям к применению, побочным эффектам они существенно не отличаются от налидиксовой кислоты.

ФТОРХИНОЛОНЫ

Препараты этой группы быстро завоевали популярность в мире благодаря сильному противомикробному действию (их эффективные концентрации часто ниже, чем антибиотиков), широкому спектру его, легкодостижимому бактерицидному эффекту, низкой токсичности. Механизм действия такой же, как у нефторированных хинолонов. Аналогичный фермент (ДНК-гираза) в клетках человека структурно отличен от фермента микробов и не взаимодействует с фторхинолонами. Это объясняет высокую избирательность действия препаратов на микробы. Фторхинолоны сильнее подавляют грамотрицательные микроорганизмы, в том числе синегнойную палочку, серрации, группу бактерий кишечной палочки и др. Для подавления грамположительной флоры, внутриклеточных микроорганизмов (хламидии, легионеллы, некоторые микобактерии и др.) требуются более высокие концентрации препаратов в крови и тканях, но и они достижимы при приеме обычных терапевтических доз. Устойчивы к фторхинолонам спирохеты, фекальные энтерококки, анаэробы.

Фторхинолонов довольно много, причем число их имеет тенденцию к увеличению. Наиболее широко применяются офлоксацин (офлин), пефлоксацин (абактал, пефлоцин), норфлоксацин (нолицин), ципрофлоксацин (ципробай, ципроквин). Достоинством фторхинолонов является сохранение эффективности в отношении микробов, полирезистентных к другим химиотерапевтическим средствам. Существенным недостатком их является высокая стоимость.

Все они выпускаются в дражированных таблетках, а пефлоксацин и ципрофлоксацин также в ампулах для парентерального введения.

Фармакокинетика фторхинолонов отличается от судьбы в организме нефторированных хинолонов. После перорального приема все они хорошо всасываются в ЖКТ и создают действующие концентрации в тканях и жидкостях, проникают внутрь клеток, через плаценту и в женское молоко (через ГЭБ лучше всех проникает пефлоксацин). Т_0,5 для разных препаратов группы колеблется в пределах 3 – 7 ч. В обычных средних дозах (400 – 600 мг) они достигают пиковых концентраций в сыворотке от 1 – 3 мкг/мл (ципрофлоксацин) до 10 мкг/мл (офлоксацин); сывороточные концентрации, необходимые для проявления бактерицидного эффекта в отношении грамотрицательной флоры, составляют 1 – 5 мкг/мл. Время сохранения терапевтической концентрации в крови для большинства препаратов порядка 12 ч, а для пролонгированных форм – 24 ч. Соответственно назначаются они 2 или 1 раз в сутки. Дозировки зависят от свойств конкретного препарата, тяжести и локализации инфекции, ее этиологии. Например, ципрофлоксацин принимают дважды в сутки в суммарной дозе от 200 – 500 мг до 1 – 1,5 г, а при особо тяжелом упорном течении инфекции лечение начинают с капельного вливания в вену разведенного раствора в дозах 0,4 – 1,2 г в два приема. Растворы фторхинолонов очень чувствительны к свету и готовят их только перед вливанием, а систему закрывают от света. Дозы офлоксацина примерно вдвое меньше. Всасывание препаратов нарушается двухвалентными ионами, в том числе в составе антацидов, в молоке. До 20 % принятых внутрь фторхинолонов метаболизируется в печени, остальная часть дозы выводится почками путем канальцевой секреции (угнетается конкурентами) и клубочковой фильтрации. При почечной недостаточности возможна кумуляция.

Показания к применению фторхинолонов. Препараты этой группы рекомендуют в качестве средств 1-го ряда при многих инфекциях или как альтернативу другим средствам при их малой эффективности. При этом главным аргументом в пользу фторхинолонов считают полирезистентность возбудителей к разным антибиотикам широкого спектра действия. Наиболее оправданными считаются следующие показания:

1) эмпирическая химиотерапия в отделениях реанимации и интенсивной терапии сепсиса, менингита, перитонита, остеомиелита; при наличии анаэробной микрофлоры назначают дополнительно метронидазол или клиндамицин, при выявлении синегнойной палочки – дополнительно аминогликозиды;

2) внутрибольничные и внебольничные пневмонии (непневмококковые), обострения хронического бронхита с теми же добавлениями;

3) профилактика и лечение операционных инфекций у больных с нейтропенией, онкологическими заболеваниями, иммунодефицитами;

4) осложненные инфекции мочевыводящих путей, вызванные грамотрицательной полирезистентной флорой, простатиты, гонорея;

5) кишечные инфекции – вспышки сальмонеллеза, шигеллеза, вызванные устойчивыми к другим антибиотикам бактериями; кампилобактериоз.

Побочные эффекты и осложнения. Фторхинолоны обычно удовлетворительно переносятся и осложнения редки. Чаще всего наблюдаются: диспептические явления в виде тошноты, анорексии, диареи, металлического вкуса во рту, рвоты; умеренные аллергические реакции в виде кожных сыпей, зуда, слезотечения, насморка; фотосенсибилизация; возможны осложнения со стороны ЦНС (головокружение, бессоница, головная боль, изменения настроения; редко при продолжительном приеме – преходящая анемия, тромбоцитопения.

Фторхинолоны не следует назначать детям до 7 лет (только по обоснованным жизненным показаниям), беременным, кормящим матерям. Несмотря на видимый широкий спектр рекомендаций (как препаратов I – II очереди), их нужно рассматривать все же как химиотерапевтические средства резерва. Основным направлением их использования являются инфекции разной локализации, вызванные полирезистентными грамотрицательными бактериями, синегнойной палочкой и стафилококками. Они обладают довольно длительным постантибиотическим действием; у разных представителей группы оно варьирует от 5 до 11 ч. Схемы применения во многом зависят от фармакокинетики конкретных препаратов и предпочтительного спектра их действия. Обычная продолжительность курсов лечения в зависимости от характера и податливости инфекции колеблется от 3 – 5 до 10 – 14 дней. Наиболее рациональным считают их комбинации с аминогликозидами, клиндамицином (или линкомицином, что хуже), метронидазолом. Не рекомендуют их сочетать с тетрациклинами, левомицетином, сульфаниламидами (исключая бисептол).

Химиотерапевтические вещества, подавляющие жизнедеятельность и рост кислотоустойчивых микобактерий – возбудителей туберкулеза.

До 1940-х гг. человечество не знало действительно эффективных противотуберкулезных средств, и диагноз «туберкулез» обычно означал для больного приговор. Положение в этой области медицины радикально изменилось в последние 50 лет. В 1944 г. из культуральной жидкости лучистого гриба был выделен стрептомицин, спустя два года открыта противотуберкулезная активность парааминосалициловой кислоты (ПАСК), а в 1952 г. – производных гидразида изоникотиновой кислоты. В 1970-е гг. стали использоваться рифампицин и этамбутол. Были разработаны эффективные схемы лечения туберкулеза, что позволило сделать прогноз о скором искоренении этого заболевания в отдельных регионах и даже на земном шаре. Однако этот прогноз не оправдался, и в последнее время наблюдается рост числа заболевших во многих развитых и особенно развивающихся странах. По данным ВОЗ, сейчас в мире насчитывается более 20 млн больных активной формой туберкулеза; в год они инфицируют от 50 млн до 100 млн человек (главным образом детей). Ежегодно умирает 3 млн больных, из них более 80 % в развивающихся странах. Эти цифры очень приблизительны и, возможно, устарели, т. к. в мире (в том числе в РФ) отмечают резкий рост заболеваемости, причем часто вызываемой бациллами с прочно выработанной полирезистентностью ко всем наиболее эффективным препаратам.

Арсенал противотуберкулезных средств включает синтетические вещества и антибиотики. Они различаются по силе действия на микобактерии и переносимости. Последнее особенно важно, поскольку лечение туберкулеза является длительным.

Классификация современных противотуберкулезных средств и тактика их применения построены на основе рекомендаций Международного союза борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких (1997) и Центрального НИИ туберкулеза РАМН (1997). Согласно этим рекомендациям, выделяют несколько групп препаратов.

А. Наиболее эффективные – синтетический препарат изониазид и антибиотик рифампицин.

Б. Препараты умеренной эффективности – синтетические препараты этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид; антибиотики стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин.

В. Менее эффективные синтетические препараты – парааминосалициловая кислота (ПАСК) и тибон (тиоацетазон). В последние годы они практически вышли из применения.

Однако приведенными выше препаратами сегодня не ограничивается арсенал противотуберкулезных средств. В зависимости от силы и надежности действия на разные популяции микобактерий и переносимости больными (особенно важно, поскольку лечение является длительным) все реально применяемые сегодня препараты принято делить на три группы (линии, ряды) (табл. 10).

Таблица 10

Рабочая классификация противотуберкулезных средств

Противотуберкулезные средства неодинаково действуют на разные популяции микобактерий. Выделяют три популяции. Микобактерии первой популяции локализуются вне клеток, отличаются интенсивным обменом веществ в условиях хорошего обеспечения кислородом, высоким темпом роста в кислой среде. Именно они преобладают в острой фазе процесса и, в той или иной мере, подавляются всеми препаратами 1 – 2 линий, но наиболее надежное бактерицидное действие на них оказывают изониазид и рифампицин. Именно они составляют основу лечения активных форм туберкулеза независимо от локализации процесса (легкие, кости, почки, кишечник, оболочки мозга). Несмотря на относительно большую подверженность микобактерий этой популяции химиотерапевтическому воздействию, именно среди них чаще всего обнаруживаются резистентные и полирезистентные штаммы. Поэтому лечение сразу начинают приемом комбинации из 3 – 5 препаратов первой линии, а при высокой степени полирезистентности микобактерий присоединяют (или частично замещают компоненты) препараты двух других групп. На эту популяцию микобактерий оказывают наибольший бактерицидный эффект фторхинолоны и макролиды последних поколений. Еще одним достоинством комбинации изониазида и рифампицина является их способность существенно замедлять развитие резистентных микобактерий к разным противотуберкулезным препаратам.

Микобактерии второй популяции локализуются внутри клеток макроорганизма (преимущественно макрофагов) и характеризуются низким уровнем обмена веществ и медленно размножаются в кислой среде. Они более типичны для хронических форм туберкулеза. На эти микобактерии действуют пиразинамид, изониазид и рифампицин. Стрептомицин и другие аминогликозиды (канамицин, флоримицин и др.), циклосерин внутрь клеток не проникают и на внутриклеточную популяцию микобактерий существенного действия не оказывают.

Микобактерии третьей популяции также растут медленно; они типичны для казеозных очагов (каверны с распадом ткани). На них действуют только пиразинамид и рифампицин. Микобактерии последних двух популяций могут приостанавливать свой обмен веществ, деление и переходить в латентную («спящую») стадию. При ухудшении условий жизни больного, снижении иммунитета, возникновении сопутствующих инфекций и других заболеваний, микробактерии из латентной стадии (в ней они могут пребывать многие месяцы и даже годы, оставаясь «миной замедленного действия») вновь активируются и дают начало рецидиву, казалось бы, излеченного туберкулеза. Относительно надежное действие на дремлющие, «персистирующие» микобактерии (стерилизующий эффект) оказывают только рифампицин и пиразинамид.

ПРЕПАРАТЫ ПЕРВОЙ ЛИНИИ (первого ряда, основные)

Изониазид – гидразид изоникотиновой кислоты (ГИНК). Препарат является наиболее эффективным противотуберкулезным средством. Он подавляет рост микобактерий первых двух популяций; его концентрация в микобактериях в 50 раз выше, чем в окружающей их среде. Обязательным условием бактерицидного действия препарата является аэробиоз. Изониазид хорошо проникает в плевральную, асцитическую жидкости и в ликвор. Он хорошо всасывается из ЖКТ. Скорость инактивации препарата (главным образом ацетилирования) различна у разных больных – различают «слабых» и «сильных» инактиваторов. У больных первой категории повышен риск возникновения побочных реакций. В связи с высокой активностью изониазида повышение доз вещества больным второй группы, как правило, не требуется. Препарат назначается внутрь по схеме ежедневно или 3 раза в неделю. В последнем случае его дозу увеличивают.

При лечении изониазидом могут возникать периферические невриты, нарушения функций печени, реакции гиперчувствительности, головные боли, головокружения, тошнота, рвота, боли в области сердца, эйфория, ухудшение сна. Периферические невриты связаны со способностью препарата связывать пиридоксаль и вызывать дефицит витамина B₆. Для профилактики этого осложнения одновременно с изониазидом назначают пиридоксин в дозе 10 мг, при появлении осложнений доза увеличивается до 50 мг, но не выше, так как при дальнейшем ее увеличении снижается противобактериальная активность вещества. Риск развития тяжелых нарушений функции печени зависит от возраста больного, они чаще возникают у пожилых людей, обычно через 6 – 8 недель после начала лечения. К назначению изониазида имеется много противопоказаний: индивидуальная непереносимость, эпилепсия, заболевания печени, ИБС, гипертония II – III степени, бронхиальная астма, хроническая почечная недостаточность и др.

Несмотря на все эти сложности, изониазид относится к числу самых применяемых (в комбинациях) препаратов при лечении туберкулеза. Без сочетания с другими средствами его назначают для первичной и вторичной химиопрофилактики у инфицированных и контактивных по туберкулезу лиц (5 – 10 мг/кг/сут.).

Лечение изониазидом требует постоянного врачебного контроля.

Кроме изониазида выпускаются его производные: фтивазид, салюзид, салюзид растворимый. Салюзид растворимый вводится под кожу, в мышцу и в вену с целью общего химиотерапевтического воздействия при туберкулезе различной локализации, а также для местного воздействия на микобактерии при промывании свищевых ходов, в виде инъекций в казеозные лимфатические узлы, для промывания полостей при туберкулезных гнойных серозитах, при туберкулезе бронхов в форме аэрозоля и интратрахеально.

Рифампицин подавляет многие бактерии, в том числе возбудители туберкулеза. Оказывает бактерицидное действие на все три популяции микобактерий. Бактерицидный эффект проявляется очень быстро – в пределах 30 – 80 мин (для изониазида этот показатель составляет 2 – 6 ч). Естественная устойчивость микобактерий к антибиотику встречается редко. Рифампицин достаточно хорошо переносится. Выраженные побочные реакции встречаются менее чем у 4 % больных. Чаще наблюдаются сыпи, лекарственная лихорадка, тошнота и рвота. Наиболее серьезная проблема – нарушение функций печени и желтуха. Гепатиты очень редко возникают при нормальной функции печени, чаще они встречаются у пациентов с предшествующими расстройствами ее функции, алкоголиков и пожилых больных. Для снижения риска осложнений со стороны печени при назначении препаратов 1-го ряда 2 раза в неделю (прерывистый метод) доза рифампицина не увеличивается.

Пиразинамид – синтетический препарат, оказывает бактерицидное действие только на одну популяцию – медленно размножающихся в кислой среде внутри клеток (макрофагов) «персистирующих» микобактерий.

Пиразинамид накапливается в кислой среде казеозных масс, в связи с чем его назначают при казеозно-пневмотическом процессе.

При назначении пиразинамида могут возникать тошнота, рвота, диарея, аллергические реакции, артралгии, обострения подагры в связи с задержкой уратов и нарушения функции печени.

Стрептомицин оказывает бактерицидное действие только на быстро размножающиеся популяции микобактерий, локализующиеся вне клеток. Подобно другим ведущим противотуберкулезным средствам, назначается как ежедневно, так и по 2 раза в неделю. При применении антибиотика наиболее типично возникновение нарушений слуха и вестибулярного аппарата. Противопоказан при беременности (частая глухота у ребенка). Встречаются также сыпи, лихорадка. Возможен нефротоксический эффект. Для уменьшения риска последнего больным старше 60 лет суточную дозу уменьшают до 0,75.

Из других аминогликозидов вместо стрептомицина могут применяться канамицин, амикацин, а также флоримицин и капреомицин. В ряде случаев микобактерии, устойчивые к стрептомицину, сохраняют чувствительность к этим антибиотикам.

Этамбутол – синтетический препарат, оказывает бактериостатическое действие, подавляет вне– и внутриклеточные популяции микобактерий, причем концентрация препарата в макрофагах и моноцитах в 7 раз превышает содержание его в крови. Резистентность развивается медленно. Есть указание об усилении этамбутолом бактерицидного эффекта изониазида и способности предупреждать возникновение к последнему резистентности микобактерий.

Этамбутол хорошо переносится, побочные реакции возникают у 2 % больных и даже реже. Наблюдаются расстройства зрения (сужение полей зрения, нарушение цветоощущения), сыпи. Нарушения цветоощущения носят дозозависимый характер и в большинстве случаев после прекращения приема этамбутола проходят.

ПРЕПАРАТЫ ВТОРОЙ ЛИНИИ (второго ряда, резервные)

К препаратам второй линии относят синтетические вещества этионамид, протионамид и ПАСК, а также антибиотики циклосерин, канамицин и флоримицин. Они используются только в качестве резервных средств при наличии устойчивых микобактерий к препаратам 1-го ряда или непереносимости последних.

Этионамид обладает бактериостатическим действием на микобактерии, подавляет как внеклеточные, так и внутриклеточные популяции. Усиливает фагоцитоз в очаге воспаления, что способствует рассасыванию последнего.

В процессе лечения бактериостатическая активность препарата снижается. Назначение этионамида может сопровождаться тошнотой, рвотой, поносом, нарушениями функции печени, кожными сыпями, в редких случаях – психическими нарушениями. Почти у 50 % больных при приеме препарата в дозе свыше 500 мг возникают серьезные расстройства ЖКТ, которые требуют отмены его. В связи с этим этионамид рекомендуют назначать в начальной суточной дозе 0,25, через 5 дней дозу увеличивают до 0,5, еще через 5 дней – до 0,75 – 1,0.

Протионамид химически и фармакологически близок к этионамиду. По противотуберкулезной активности не отличается от последнего, но лучше переносится. Также оказывает бактериостатическое действие на вне– и внутриклеточные популяции микобактерий. При назначении препарата возможны тошнота, рвота, диарея, нарушение функций печени. Для снижения риска побочных реакций рекомендуется начинать лечение с дозы 250 мг через день. Максимальная доза в сутки – 1 г.

Циклосерин – антибиотик, оказывает бактериостатическое действие на быстро размножающиеся и медленно размножающиеся бактерии как вне, так и внутри клеток. Побочные реакции часты и связаны с неблагоприятным влиянием антибиотика на центральную и периферическую нервную систему. Могут возникать головные боли, головокружения, беспокойство, парастезии и такие серьезные явления, как нарушения психики, судороги и периферические невриты. Циклосерин назначается как препарат 2-го ряда ежедневно. Следует отметить, что через 2 недели после отмены антибиотика, как правило, побочные реакции исчезают.

Натрия парааминосалицилат (ПАСК) действует бактериостатически на внеклеточные быстро размножающиеся возбудители туберкулеза. В свое время ПАСК относился к препаратам 1-го ряда. В настоящее время он относится к веществам 2-го ряда и применяется редко, его вытеснили более эффективные рифампицин и этамбутол. Редко назначается фтизиатрами и тиоацетазон (тибон).

Сильным, превосходящим все другие средства, бактерицидным действием на микобактерии обладают фторхинолоны. Они оказываются активными при туберкулезе, вызванном полирезистентными штаммами микобактерий. К сожалению, к ним самим быстро по ходу терапии развивается устойчивость. Поэтому их назначают короткими циклами – порядка двух недель (ежедневно по схемам). Смысл такого кратковременного лечения хронической инфекции состоит в том, что благодаря сильному бактерицидному эффекту они смогут быстро уничтожить микобактерии, полирезистентные к традиционным противотуберкулезным препаратам, и восстановить на время эффективность последних. Спустя какое-то время (бактериологический контроль) цикл лечения фторхинолонами можно повторить. Из препаратов этой группы чаще назначают офлоксацин и ломефлоксацин.

ПРИНЦИПЫ ПРИМЕНЕНИЯ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ СРЕДСТВ

Диагностика, индивидуальная программа лечения (выбор препаратов, схема, длительность, при необходимости – замена того или иного средства или схемы в целом) осуществляются специалистом – врачом-фтизиатром. Терапия может проводиться в стационаре (острые, тяжелые и открытые формы болезни, опасные заражением окружающих) или вестись амбулаторно. В последнем случае химиотерапевтические назначения и контроль за результатами лечения (бактериологический, рентгеновский, томографический) осуществляют специалисты тубдиспансера, включая фельдшеров и патронажных сестер. Они должны быть хорошо знакомы со свойствами противотуберкулезных препаратов, побочными реакциями и возможными осложнениями, текущими методическими указаниями региональных органов здравоохранения.

Проблемой является распространение устойчивых мутантов микобактерий, в том числе полирезистентных к базовым противотуберкулезным средствам (изониазиду, рифампицину, этамбутолу). По данным специалистов, устойчивые мутанты обнаруживаются в разных регионах с частотой от 4 – 9 до 50 % у выделенных из мокроты больных микобактерий. Значительно труднее поддаются терапии рецидивы болезни у пациентов, ранее лечившихся противотуберкулезными препаратами. Именно у них чаще выделяются резистентные штаммы, и они хуже переносят лекарства. Больные, у которых туберкулез выявлен впервые, как правило, лечатся успешнее и меньшим числом препаратов. В целом же основополагающими принципами являются: длительное лечение (схемы в 9, 12 и 18 месяцев) и обязательное комбинирование препаратов (2 – 3 – 4 препарата). Лечение больных туберкулезом является важной социальной, психологической и экономической проблемой, и с ней в общих чертах должен быть ознакомлен каждый медик, независимо от его положения и профиля работы.

Основной курс лечения включает два этапа. Первый этап интенсивной терапии имеет цель быстро ликвидировать острые проявления болезни, бацилловыделение, добиться закрытия полостей распада ткани легкого. Базовой является комбинация изониазида и рифампицина. В этом периоде большинство возбудителей находится вне клеток, а по мере затихания туберкулезного воспаления интенсивно размножающихся микобактерий сменяют медленно размножающиеся, которые локализуются, главным образом, внутри клеток. Комбинация базовых препаратов 1-го ряда (2 – 3 – 4) позволяет подавить все формы, если отсутствует полирезистентность. Первый этап лечения продолжается обычно 2 месяца. Второй этап лечения преследует цель закрепить достигнутые результаты, предупредить возникновение рецидивов и добиться стойкого клинического излечения. Обычно в этом периоде больной принимает рифампицин и изониазид. Этот этап может длиться от 4 (идеальный вариант) до 14 месяцев. Иллюстрацией могут служить рекомендации Центрального НИИ туберкулеза (табл. 11).

В районах, где преобладают резистентные к изониазиду микобактерии, а также при тяжелом течении болезни лечение начинают с назначения сразу четырех препаратов: рифампицина, изониазида, пиразинамида и этамбутола (или стрептомицина). Расчет строится не только на взаимное потенцирование химиотерапевтического эффекта, но и на восстановление чувствительности микобактерий к основным препаратам. Продолжают лечение до исчезновения устойчивых к изониазиду микобактерий в мокроте, после чего переводят больных на прием рифампицина и изониазида или этамбутола.