Текст книги "Фармакология с рецептурой"

По мере всасывания в кровь лекарственные вещества подвергаются неодинаковому и часто сложному распределению в средах, органах и тканях, что значительно влияет на направленность, силу и длительность действия, на их токсичность.

Изучение закономерностей распределения – важный раздел фармакокинетики, в конкретном исследовании которой принимают участие и клинические фармакологи. Это весьма специальная область знаний, она располагает своими (химическими и иными) методами, математическим аппаратом, что выходит за рамки настоящего учебника. Поэтому в данном разделе главы будут кратко рассмотрены лишь самые общие закономерности распределения лекарственных веществ в организме больного.

1. После всасывания многие лекарства неспецифически и обратимо связываются белками плазмы, в основном – альбуминами. При этом разные препараты могут конкурировать друг с другом за одни и те же зоны связывания на поверхности белка (вещества кислого характера – за свои зоны, основного – за свои) и вытеснять друг друга. Степень связывания сильно варьирует для разных веществ даже одного и того же класса (например, в ряду барбитуратов она составляет от 5 – 15 до 90 % всего содержания в крови). Высокий процент связывания характерен для гидрокортизона и его аналогов, полусинтетических пенициллинов и ряда других антибиотиков, некоторых противовоспалительных средств и т. п.

Связанные белками фракции лекарства не проникают в ткани и фактически лишены фармакологического действия. Способностью проникать в ткани и действовать обладает лишь свободная фракция препарата в плазме. Связывающая способность крови значительно падает при белковом голодании, заболеваниях печени, обширных ожогах, с возрастом, при возмещении кровопотери безбелковыми жидкостями. В результате увеличение доли несвязанных препаратов их активность заметно возрастает вплоть до развития опасных эффектов.

2. Между свободной фракцией препарата и фракцией, связанной белками, поддерживается динамическое равновесие: по мере выхода свободного вещества в ткани его количество восполняется за счет ранее связанного белками. Свободная фракция препарата диффундирует из сосудистого русла и подвергается распределению в водной фазе организма. Общий объем водной фазы велик и составляет примерно 70 % массы тела (уменьшается при ожирении и в старческом возрасте). Она включает три сектора: внутрисосудистый – 5 % массы тела, интерстициальный (межклеточный) – 15 % и внутриклеточный – 50 %.

При внутривенном введении распределение лекарства происходит в два этапа: а) содержание препарата в крови быстро достигает пиковых концентраций, и он прежде всего поступает в богато васкуляризованные ткани (сердце, мозг, легкие, почки), которые принимают на себя первый фармакологический (и токсический) «удар» препарата. Этот этап распределения нельзя не учитывать при введении сильнодействующих лекарств – опасность быстрых инъекций их очевидна; б) в течение последующих 6 – 10 мин после инъекции происходит перераспределение лекарств по всей водной фазе, включая органы с замедленным кровотоком (скелетные мышцы, подкожная клетчатка и др.). Концентрация препарата в тканях выравнивается.

При подкожном и внутримышечном введении (тем более при приеме внутрь) первая фаза выражена слабо или отсутствует – резорбция и распределение идут параллельно.

3. Дальнейшее распределение лекарства зависит от его липофильности и сродства к определенным тканям. Вещества с высокой липофильностью в большей или меньшей мере поглощаются жировой тканью, создавая в ней депо, которое отдает препарат по мере его инактивации и выделения и снижения концентрации в крови (например, до 70 % тиопентала, введенного в вену, затем обнаруживается в жировой ткани и медленно возвращается в кровь, обусловливая посленаркозную депрессию). Некоторые лекарства обладают избирательным химическим сродством к тем или иным органам (тканям) и способны создавать органный резерв и оказывать свое действие, когда концентрация в крови уже стала исчезающе малой.

Проблеме биотрансформации лекарственных веществ, ядов и вообще чужеродных химических факторов среды (ксенобиотиков) сейчас придают огромное значение не только фармакологи, но и токсикологи, онкологи, профпатологи, гигиенисты. Стремительно нарастающее загрязнение внешней среды придало этой проблеме острый и поистине глобальный характер.

Стратегическое значение биотрансформации состоит в переводе чужеродного и потенциально опасного для организма вещества в достаточно водорастворимое, чтобы быстрее вывести его с мочой (основной путь), желчью, потом. Эта цель достигается переводом молекул лекарств в более полярные, более ионизированные, менее липофильные, хуже связывающиеся с белками плазмы и тканей, хуже проникающие через биологические барьеры, нереабсорбирующиеся в почках и кишечнике. Эти задачи не всегда решаются системами биотрансформации в полной мере. Процесс осуществляется ферментативным путем, для чего используются системы, сложившиеся в процессе эволюции для обезвреживания вредных или бесполезных компонентов пищи и ненужных метаболитов. Организм специально ничего «не изобретает» для инактивации лекарств.

Биотрансформация лекарств почти исключительно (на 90 – 95 %) протекает в эпителиальных клетках печени (в их микросомальном аппарате, содержащем наборы ферментов). Остальные количества инактивируются в тканях желудочно-кишечного тракта, легких, коже и плазме крови. Какое-то количество лекарственных веществ (для разных – очень разное) выводится из организма в неизменном виде.

В значительно упрощенном виде можно привести следующие типовые процессы биотрансформации лекарств.

1. Окисление – один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осуществляются в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель – цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окисляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминоксидаза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина ит.п.

2. Восстановление – сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз – очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарственные вещества. В процессе гидролиза происходит расщепление сложной эфирной связи или (труднее) амидной с присоединением воды. Ферменты, катализирующие этот гидролиз, – эстеразы – имеют большую или меньшую субстратную специфичность. Активность амидаз (пептидаз) гораздо ниже.

4. Конъюгация – связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере.

Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различатьсяв6иболее раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, противоэпилептических средств и т. п.). Этот показатель предварительно определяют, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого – избыточной и вызвать серьезное осложнение. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.

Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия лекарства у них начинает определяться одним фактором – скоростью выведения неизмененного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсических реакций.

При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации определяется как пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность. Биодоступность (биоусвояемость) характеризуется долей лекарственного вещества от введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лекарственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100 %), при внутривенном – составляется 100 %, при внутримышечном и подкожном – приближается к полной.

Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.

Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации — индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2 – 4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример – фенобарбитал).

Все перечисленные закономерности биотрансформации лекарственных веществ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения как одним препаратом, так и особенно при комбинированной терапии.

Лекарственные вещества и их метаболиты могут покидать организм различными путями: через кишечник с калом, выдыхаемым воздухом, секретом потовых и сальных желез кожи, бронхиальных желез, однако решающая роль в процессе экскреции принадлежит почкам. Значение имеют все три механизма мочеобразования: клубочковая фильтрация, канальцевая секреция и канальцевая реабсорбция.

Процесс пассивной ультрафильтрации лекарств осуществляется в клубочках нефронов. При этом в первичную мочу поступают из протекающей крови вещества с молекулярной массой не более 5000. Фракции лекарств, связанные в крови с белками, не фильтруются. Скорость ультрафильтрации зависит от кровообращения в почках (падает при резком снижении АД, спазме почечных сосудов), она пропорциональна концентрации не связанного белками препарата в плазме крови.

Активная секреция лекарственных веществ осуществляется в начальных (проксимальных) отделах канальцев. Здесь существуют два раздельных механизма активного транспорта ионизированных молекул лекарств через канальцевый эпителий в первичную мочу: один – для катионов (групповой), другой – для анионов (также групповой). Секреция обеспечивается специальным транспортным механизмом в клетках эпителия и идет с затратой энергии. В процессе секреции выводятся не только свободные фракции лекарственного вещества в плазме, но и происходит «отбор» его молекул, сорбированных на белках крови. Препараты с одинаковым зарядом молекул могут конкурировать друг с другом за механизм секреции в эпителиальных клетках.

Процесс пассивной реабсорбции лекарств происходит в конечных (дистальных) участках почечных канальцев. Он имеет обратную двум предыдущим направленность: часть профильтрованного в клубочках лекарственного вещества (и его метаболитов) всасывается обратно в кровь. Поскольку движение веществ происходит за счет пассивной диффузии, через липидные мембраны канальцевого эпителия реабсорбируются лишь недиссоциированные липидотропные молекулы слабых кислот и оснований, а также нейтральные вещества типа этилового спирта. Степень реабсорбции лекарств зависит от рН мочи. Как известно, этот показатель в норме колеблется в довольно широких пределах (от 4 до 8), зависит от характера пищи и общего состояния обмена в данный момент, но чаще моча имеет кислый характер, что обусловлено гомеостатической функцией почек по выведению избытка кислых валентностей.

Постепенное подкисление мочи идет на всем протяжении канальцев, но особенно интенсивно – в их дистальных участках, где происходит секреция ионов водорода в обмен на реабсорбцию натрия. Именно здесь моча приобретает отчетливо кислую реакцию, а профильтрованные лекарства – слабые кислоты (барбитураты, сульфаниламиды, бензодиазепины и др.) – в значительном проценте переходят в недиссоциированную липидорастворимую форму и реабсорбируются обратно в кровь («почечный кругооборот лекарств»). Напротив, слабые основания (алкалоиды – морфин и его аналоги, атропин, хинин и др.) претерпевают дополнительную диссоциацию, и их выведение с кислой мочой возрастает.

Отсюда создается реальная возможность корректировать скорость экскреции лекарств путем изменения рН мочи, что особенно важно при появлении первых признаков передозировки и при отравлениях. Искусственно подщелачивая мочу приемом натрия бикарбоната и других щелочных соединений, удается резко (иногда в 5 – 10 раз) увеличить скорость выведения лекарств – слабых кислот. При отравлении алкалоидами, напротив, мочу «подкисляют» назначением хлорида аммония, фосфатов. Процесс реабсорбции воды и растворенных компонентов резко тормозится при применении мочегонных, что используется для лечения отравлений и передозировок лекарств: в вену вводят значительный объем солевого раствора (гемодилюция), параллельно применяя сильное мочегонное.

Выведение лекарственных веществ и их метаболитов резко страдает у больных с недостаточностью функции почек. В подобных условиях лекарства накапливаются в организме и при обычных дозах приводят к передозировке со всеми нежелательными эффектами. Это положение должно учитываться при определении дозировок и режима приема лекарств. Предпочтительными являются те препараты, которые в максимальной степени подвергаются обезвреживанию в печени и при этом не образуют активных метаболитов.

Выведение лекарств кишечником не имеет практического значения. Таким путем выводятся в основном препараты, плохо всасывающиеся в ЖКТ (некоторые антибиотики и др.). Они используются преимущественно для воздействия на микрофлору кишечника. В условиях недостаточности почек значение энтерального пути выведения лекарств может возрастать, но ненамного. Хотя объемы секретов в ЖКТ впечатляют (1,5 л слюны, до 3 л желудочного сока, 0,5 л желчи, порядка 2 л кишечного сока), количество воды, выделяемой с калом, невелико. Лекарственные вещества циркулируют в ЖКТ в полном соответствии с описанными выше закономерностями, определяемыми степенью ионизации их молекул и рН среды (слабощелочная слюна, очень кислый желудочный сок и умеренно щелочной – кишечный). Лекарства резорбируются в одном отделе ЖКТ, затем секретируются, вновь резорбируются. Реальное значение имеет способность печени экскретировать с желчью большинство лекарств, но препараты – слабые основания – затем возвращаются в кровь (печеночно-кишечный кругооборот), слабые кислоты всасываются менее активно, но длина тонкого кишечника позволяет и им резорбироваться. Печеночные клетки могут секретировать в желчь сильные кислоты и основания, которые затем не резорбируются в кишечнике и выводятся с калом. Если вторичное всасывание лекарства задержать (адсорбенты, солевые слабительные), энтеральное выведение его возрастает.

Процесс освобождения организма от лекарственного вещества в результате инактивации и выведения обозначается термином элиминация. Для неискушенных в тонкостях фармакокинетики медиков наиболее понятной количественной мерой ее обычно служит T_0,5 – полупериод «жизни» препарата, т. е. время, за которое концентрация его в крови, по сравнению с фазой равновесного распределения, снижается вдвое (время полуэлиминации). Этот показатель имеет важное практическое значение и обычно приводится в современных инструкциях, прилагаемых к лекарству. Он позволяет судить о границах сохранения терапевтической концентрации (разумеется, в очень усредненном виде) вещества и рассчитать безопасный, не сопровождающийся кумуляцией ритм приема. Установлено, что накопления подавляющего числа лекарств не происходит, если интервал между приемами в 1,5 раза превышает Т_0,5. Необходимо иметь в виду, что с увеличением дозировок скорость элиминации препаратов падает и соответственно вырастает Т_0,5. Наконец, этот показатель мало отражает динамику превращений тех лекарств, которые способны прочно фиксироваться определенными тканями (органами).

Наиболее точным показателем элиминации является общий плазменный клиренс – это условный объем плазмы крови, который полностью очищается от лекарственного вещества за единицу времени (например, мл/мин или л/ч). Определение клиренса позволяет рассчитывать терапевтическую концентрацию, поддерживающую дозу и темп введения лекарства. Расчет количественных характеристик фармакокинетики лекарственных веществ входит в задачи клинической фармакологии.

ФАРМАКОДИНАМИКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Фармакодинамика (термин общепринятый, но не вполне удачный) – основное содержание наших знаний о лекарственных веществах. Она описывает, как действуют конкретные лекарства на организм и по каким механизмам, какие полезные и нежелательные сдвиги в работе органов, систем и в обмене веществ они вызывают, какие эффекты и для чего могут быть использованы медициной, какие нежелательные эффекты могут подстерегать на этом пути.

Попав в организм, лекарственные вещества взаимодействуют с теми клетками, которые располагают биологическим субстратом, способным реагировать с данным веществом. Такое взаимодействие зависит от химического строения препарата. Связывание лекарственного вещества с соответствующим субстратом является обратимым взаимодействием, т. е. препарат и субстрат связываются друг с другом на какое-то время. Оно определяет в основном длительность эффекта, тогда как степень сродства препарата к «своему» биосубстрату, и только к нему, – точность «нацеливания», избирательность действия. Чем более избирательно действие препарата, тем «чище» требуемый эффект, тем меньше риск нежелательных реакций.

В немногих случаях терапевтическая цель требует необратимого выключения структуры из ее функций. Это относится, например, к большинству противомикробных, противоопухолевых средств, которые способны образовывать прочные (ковалентные) связи с элементами спиралей ДНК клеток («сшивки спиралей») или ферментами бактерий, в результате чего клетки утрачивают способность к размножению.

Обратимость взаимодействия лекарств с субстратом обусловлена использованием других (нековалентных) непрочных связей, легкообратимых по мере снижения концентрации препарата в среде: электростатических, ван-дер-ваальсовых (сил притяжения), водородных, гидрофобных.

В большинстве своем размеры молекул препаратов несопоставимо малы по сравнению с размерами тех биосубстратов, с которыми они реагируют. Вследствие этого физико-химическое взаимодействие молекул лекарства происходит не с биосубстратом вообще, а с какой-то ограниченной его зоной, природно готовой для такого взаимодействия. Эти зоны, а если они не известны, то и сам биосубстрат обозначают термином рецептор. Такими рецепторами могут быть активные центры ферментов, их регуляторные участки, регуляторные и иные участки ДНК и РНК, а особенно часто – уже известные или еще не открытые рецепторы клеточных мембран. Число их на клеточной поверхности велико, это своего рода «информационное поле» клетки, через которое она получает химические сигналы, регулирующие все функции. Сигналами являются медиаторы, гормоны, биоактивные вещества тканевого происхождения (аутакоиды), в том числе пептидной природы и др. Такие естественные регуляторы принято называть лигандами (например, ацетилхолин, адреналин и норадреналин, серотонин, гистамин, энкефалины и т. п.). Соответственно этим лигандам получили названия их рецепторы: холинорецепторы, адренорецепторы, серотониновые, гистаминовые рецепторы и пр. Одной из задач фундаментальной фармакологии является установление механизмов взаимодействия препаратов с рецепторами, выявление неизвестных ранее рецепторов и их физиологических лигандов, синтез новых лекарственных веществ, способных более избирательно взаимодействовать с известными и предполагаемыми рецепторами. Чем ближе по своей структуре препарат к лиганду, тем избирательнее его взаимодействие с рецептором. Взаимодействуя с рецептором, лекарственное вещество может не только воспроизводить эффект лиганда, но вытеснять лиганд из реакции с рецептором, блокировать последний. Соответственно лекарственные вещества, которые воспроизводят физиологические эффекты лиганда, получили общее название стимуляторов, миметиков или агонистов с обозначением типа рецепторов (стимуляторы адренорецепторов, холиномиметики, агонисты серотониновых рецепторов и т. п.); вещества, которые блокируют взаимодействие лигандов с их рецепторами, называют блокаторами, литиками или антагонистами (адреноблокаторы, холинолитики, антагонисты опиатных рецепторов и т. п.).

Далеко не все рецепторы, реагирующие с лекарственными веществами, идентифицированы. Некоторые неплохо изучены, но не известны эндогенные лиганды, которые активируют их в физиологических реакциях (например, лиганды к бензодиазепиновым, барбитуратным и многим другим рецепторам).

Мишенями для лекарственной «атаки» могут быть не только рецепторы клеточных мембран, но и активные (и регуляторные) центры ферментов, белков, осуществляющих транспорт ионов и веществ через мембраны (пермеаз), регуляторные участки ДНК в хромосомах, РНК и др.

Наконец, существуют группы препаратов, фармакологический эффект которых никак не связан с какими-то рецепторами. Так, ингаляционные общие анестетики – эфир, фторотан, метоксифлуран, этиловый спирт и другие – накапливаются в липидном слое мембран и нарушают проведение нервных импульсов, вход в клетки ионов натрия, кальция и функционирование цепей нейронов. Некоторые лекарства оказывают лечебное действие за счет чисто химической реакции с веществами, образующимися при физиологических процессах (например, антациды – щелочные соединения, нейтрализующие соляную кислоту желудочного сока и др.).

Таким образом, рецепторная теория описывает механизм действия очень многих групп лекарственных средств, но далеко не всех. Кроме приведенных выше можно привести немало и других вариантов. Они будут рассмотрены при изложении фармакологии соответствующих групп препаратов.

В результате взаимодействия лекарственного вещества с биосубстратом через «свои» рецепторы или иным образом происходит активация или торможение функций клетки и органа в целом и соответствующие изменения обмена веществ. Это находит свое выражение в предусмотренных врачом и являющихся непосредственной целью фармакотерапии физиологических сдвигах: усилении или торможении определенных функций мозга, учащении или урежении сердечных сокращений, повышении или снижении ударного объема сердца, кислородного запроса миокарда, повышении или снижении АД, тонуса полых органов, расширении бронхов, протоков желез, моторики кишечника, секреции пищеварительных желез и т. п. Важно, чтобы именно эти эффекты прогнозировались по характеру и величине, чтобы именно они были необходимы для приостановки патологического процесса и облегчения страданий больного.

Описание всех возможных видов действия (фармакологических эффектов) препарата на системном уровне также является задачей фармакодинамики. Здесь встречается ряд понятий и терминов, которые широко используются в частной фармакологии при описании направленности действия, способов применения и других характеристик препаратов. Так, все фармакологические эффекты могут быть разделены на основные, определяющие показания к применению данного лекарства, и побочные – нежелательные, опасные для больного, которые часто определяют противопоказания к его применению. Среди основных эффектов может быть выявлено главное действие, которое лежит в основе лечебного или профилактического назначения препарата определенному больному, и сопутствующие эффекты – иногда также полезные при лечении заболевания.

Лекарства могут назначаться в расчете на их лечебный эффект в месте применения – такое действие традиционно называется местным. Именно так действует большинство средств, назначаемых в виде мазей, примочек, капель. Следует однако иметь в виду, что понятие «местное действие» весьма относительно, так как какое-то количество препарата всегда всасывается даже через неповрежденную кожу и поступает в кровь, влияя на организм в целом. Большинство лекарств оказывают свое действие на организм после всасывания (резорбции) в кровь – так называемое резорбтивное действие. В расчете на это и избираются пути введения препарата и рациональная лекарственная форма.

При описании фармакодинамики лекарственных средств употребляется также термин прямое действие. Оно подразумевает, что лечебный эффект обусловлен непосредственным взаимодействием препарата с биосубстратом больного органа и прямо ведет к определенным сдвигам. Если же функция органа (системы) изменяется вторично в результате прямого влияния препарата на иной орган, иную систему, такое действие называется опосредованным, или косвенным. Частным случаем опосредованного действия является рефлекторное действие, например расширение сосудов и улучшение трофики тканей в результате раздражения окончаний чувствительных нервов кожи.

Термин избирательное действие предполагает, что в терапевтических дозах влияние лекарственного средства исключительно нацелено на данную функцию, данный орган, в том числе, например, на ЦНС (центральное действие). Чем выше избирательность действия препарата, тем он ценнее, свободнее от недостатков. Если влияние препарата на организм лишено избирательности, то говорят о преимущественном действии, либо о диффузном общем действии на многие функции и органы одновременно. Приведенная терминология будет широко использоваться в дальнейшем при описании фармакодинамики различных групп препаратов.