Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Медицинская статистика свидетельствует, что для лечения «среднего» больного в стационаре ему параллельно назначают от 4 – 6 до 10 и более разных лекарств. Амбулаторным больным лекарств назначают меньше, но, как правило, тоже несколько – в зависимости от характера патологии. Некоторые лекарства с собственным коммерческим названием тоже содержат комбинацию из нескольких препаратов фиксированного состава. Оправдание комбинированному лечению очевидно: необходимость повлиять на разные звенья патологического процесса, что позволяет добиться лучших результатов и одновременно понизить дозы каждого из компонентов. Несмотря на все разумные аргументы, мировой опыт медицины свидетельствует, что наибольшее число осложнений связано именно с полипрагмазией, т. е. с одновременным и недостаточно обоснованным (по выбору компонентов и дозам) назначением нескольких сильнодействующих веществ без учета их взаимодействия в условиях организма данного больного и наличия заболеваний, сопутствующих основному, возрастных и иных условий. Согласно статистике, число различных осложнений фармакотерапии растет пропорционально числу принимаемых лекарств.

При совместном применении нескольких лекарств следует помнить о том, что они могут изменять как фармакокинетику, так и фармакодинамику друг друга. Выделяют следующие типы взаимодействия лекарственных веществ: 1) фармакокинетическое (при всасывании, связывании с белками плазмы, распределении, биотрансформации и выведении); 2) фармакодинамическое (на уровне рецепторов, ионных каналов, ферментов, фармакологических эффектов и т. д.); 3) возможно также физико-химическое взаимодействие между веществами в средах организма.

Количественная сторона взаимодействия специально изучается экспериментальной и клинической фармакологией. Однонаправленное конечное действие двух или нескольких веществ обозначают термином синергизм.Действие может реализоваться по типу простого сложения однонаправленных эффектов (суммация). Более выгоден другой вариант, когда взаимодействие приводит к взаимному усилению конечного эффекта и превышает сумму эффектов каждого из препаратов – потенцирование. Этот феномен достаточно широко (хотя и не всегда осознанно) используется в медицине и позволяет существенно понизить дозировки каждого из компонентов. К сожалению, и суммация, и потенцирование нередко проявляются не только в лечебном, но и в токсическом взаимодействии препаратов. Последнее служит противопоказанием для их комбинирования и обычно отражено в прилагаемых к лекарству инструкциях и в справочниках.

Наконец, взаимодействие лекарств может протекать по противоположному типу, т. е. приводить к взаимному ослаблению, погашению конечного фармакологического эффекта – антагонизм препаратов. Антагонизм широко используется в медицине для коррекции побочных реакций (он может касаться только их), для лечения отравлений лекарственными средствами и ядами вообще. В последнем случае говорят об антидотном действии. Взаимодействие (и антидотный эффект) иногда может происходить в результате прямого химического связывания (обычно – в ЖКТ) с нейтрализацией или утратой способности всасывания.

Таблица 4

Примеры разного типа взаимодействий лекарственных веществ при комбинированном назначении

Таким образом, взаимодействие лекарственных веществ в организме разнообразно и по характеру, и по механизмам, некоторые примеры его приведены в таблице 4. Несмотря на все эти сложности, комбинированное лечение болезней является определяющей тенденцией современной медицины. Тем не менее, если это возможно, предпочтение всегда следует отдавать монотерапии – лечению одним препаратом. Оно всегда лучше контролируется, дает меньше (и более прогнозируемых) побочных реакций, технически и психологически проще для больного и, как правило, дешевле.

Медицина прошлого не знала истинных причин заболеваний, их патогенеза (механизмов развития); единственно доступными для наблюдения были внешние, конечные проявления – симптомы болезни. Усилия врачей были направлены на поиск лекарств, сглаживающих или временно устраняющих тот или иной синдром (сумма симптомов) страдания. Подобные средства получили название симптоматических, а назначение их – симптоматической терапии. Разумеется, устранение одного или нескольких симптомов болезни как ее внешних, очевидных, конечных проявлений принципиально не может привести к выздоровлению, хотя безусловно полезно, а иногда и спасительно. Поэтому и сегодня при значительном прогрессе в изучении патогенеза разных болезней симптоматическая терапия сохранила свое значение (применение болеутоляющих, противосудорожных, жаропонижающих, сосудосуживающих и многих других препаратов).

Расширение знания причинно-следственных отношений в развитии патологических сдвигов позволяет во многих случаях направленно воздействовать на «узловые» звенья развития процесса, стволовые ветви «древа патогенеза». Поскольку в организме все взаимосвязано, одна причина может порождать несколько следствий, каждое из них может в свою очередь стать причиной ряда вторичных (или третичных) патологических сдвигов и симптомов болезни. Патологический процесс приобретает «ветвящийся» характер. Стратегической целью рациональной фармакотерапии является поиск и применение средств для воздействия на ранние, по возможности, начальные механизмы («стволовые ветви») патогенеза – патогенетическая терапия. Фактически понятным вариантом патогенетической терапии является назначение биогенных или синтетических лекарств, возмещающих дефицит соответствующих метаболитов и регуляторов, ферментов больного организма. Такую терапию принято называть заместительной.

Однако идеалом фармакотерапии является возможность эффективного воздействия на причину болезни – этиотропная терапия. Медицина вооружена пока немногими этиотропными средствами, хотя они имеют исключительное значение. Это химиотерапевтические препараты, убивающие или останавливающие рост возбудителей инфекционных болезней и осложнений.

В отношении подавляющего числа неинфекционных заболеваний нет лекарств, которые бы устраняли причину будущей болезни и предупреждали ее развитие на начальной стадии, т. е. действовали как бы на «корни древа патогенеза», и арсенал медицины ограничен патогенетическими и симптоматическими средствами. Такое положение отражает неполноту наших знаний о причинах конкретных болезней и многообразие этих причин, часто в принципе не поддающихся устранению лекарственными веществами. Если принять во внимание, что медицинской статистикой зарегистрировано более 20 тыс. самостоятельных болезней (нозологических единиц), грандиозность задачи становится очевидной.

Частная фармакология
Часть III

_{Раздел 1}
ПРОТИВОМИКРОБНЫЕ, ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ И ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА

Установлено, что около 40 – 50 % заболеваний человека вызываются живыми возбудителями. Насчитывается более 1000 различных видов таких возбудителей. Среди них бактерии, спирохеты, риккетсии, хламидии, грибы, простейшие, вирусы. Кроме того, заболевания могут вызываться некоторыми червями (гельминтами) и членистоногими (чесоточный зудень). Для борьбы с живыми возбудителями используются многочисленные лекарственные вещества. Наиболее целесообразно разделить их на следующие группы.

1. Антисептические и дезинфицирующие средства. Антисептики предназначены для воздействия на возбудителей заболеваний на поверхности тела человека (кожа, полости тела, раны). Дезинфицирующие средства используются для уничтожения возбудителей во внешней среде (для обеззараживания помещений, предметов ухода за больными, выделений и одежды больных). Антисептические и дезинфицирующие средства должны обладать сильным противомикробным и противопаразитарным действием, не вызывать серьезного раздражения тканей, не повреждать предметов, а также быть безопасными для лиц, соприкасающихся с этими веществами.

2. Химиотерапевтические средства – предназначены для подавления жизнедеятельности возбудителей в организме человека. Задерживая рост или вызывая гибель живых возбудителей болезни, они не должны нарушать основные функции человеческого организма (макроорганизма).

Эмпирические попытки использования хлорной извести, солей тяжелых металлов и спирта для борьбы с гнойными осложнениями в хирургической практике относятся к первой половине XIX века. Спустя полвека были открыты первые химиотерапевтические средства. Однако исключительное значение последних в современной медицине не означает отказа от применения с профилактическими и лечебными целями антисептиков. Эти два направления в борьбе с инфекционными болезнями и осложнениями взаимно дополняют друг друга. Основные различия между антисептическими и химиотерапевтическими препаратами представлены в таблице 5.

Таблица 5

Сравнительная характеристика антисептических и химиотерапевтических средств

Разделение препаратов на антисептики и дезинфицирующие средства имеет относительное значение. Многие из антисептиков в более высоких концентрациях используются для дезинфекции помещений, белья, посуды. В качестве антисептиков могут использоваться некоторые химиотерапевтические средства (фурацилин, диоксидин). Для применения антимикробных средств в качестве антисептиков важно, чтобы они не раздражали ткани. Эти вещества широко применяются при кожных заболеваниях (примочки, смазывания), в офтальмологии (капли, промывания), хирургии (промывание и орошение ран, обработка рук и операционного поля, лечение ожогов и т. п.), гинекологии и урологии (спринцевание, промывание мочевого пузыря и т. п.). В соответствии со способом применения антисептики назначаются в форме растворов, мазей, эмульсий, суспензий.

Антисептики и дезинфицирующие средства представлены соединениями разных химических групп, поэтому принята химическая классификация препаратов (табл. 6).

Таблица 6

Классификация антисептиков и дезинфицирующих средств

Примечание. В скобках указаны названия (синонимы) аналогичных препаратов, выпускаемых разными фармацевтическими фирмами.

Применявшиеся ранее препараты ртути в связи с высокой токсичностью исключены из реестра лекарственных средств РФ.

Галогенсодержащие соединения. В медицине широко применяются вещества, содержащие хлор, — хлорная известь, хлорамин. В водных растворах они легко образуют хлорноватистую кислоту (HClO), дальнейшие превращения которой зависят от рН среды. При кислой и нейтральной реакции HClO способна распадаться с освобождением атомарных хлора и кислорода. Хлор вступает в соединение с аминогруппами белков бактерий и делает невозможным образование водородных связей между полипептидными цепями. Кислород взаимодействует с белками микробной клетки, окисляет и коагулирует их. Вторичная структура и функция белков нарушаются.

В щелочной среде хлорноватистая кислота диссоциирует с образованием гипохлоритного иона (ClO⁻), который обладает свойствами окислителя. Его антимикробная активность меньше, чем у атомарных хлора и кислорода: при повышении рН с 6 до 10 эффективность хлоротдающих соединений падает в 10 раз. К хлоротдающим препаратам чувствительны бактерии, вирусы и амебы; менее чувствительны – кислотоустойчивые палочки, в частности туберкулезная. Последнее обстоятельство следует учитывать при дезинфекции материала, зараженного ТБК (туберкулезной бациллой Коха).

На одежду все хлоротдающие вещества оказывают обесцвечивающее действие. Они обладают также дезодорирующими свойствами (устраняют различные неприятные запахи). В сухом виде все они неэффективны, поэтому применение, например, порошка хлорной извести (засыпка выгребных ям, пола в туалетах и т. п.) лишено смысла. Хлорсодержащие вещества используются главным образом для дезинфекции, так как они раздражают ткани. Лишь хлорамин применяют как антисептик для мытья рук в инфекционной и других клиниках, для промывания ран.

Противомикробный эффект хлорсодержащих соединений определяется наличием активного (легко отщепляемого) хлора. Чем выше его содержание, тем более эффективен препарат.

Препараты йода также коагулируют белки, оказывая сильный восстанавливающий эффект. Они применяются лишь в качестве антисептиков. Спиртовой раствор йода («настойка йода») применяется для обработки рук хирурга и операционного поля, для смазывания мелких порезов кожи. Раствор Люголя представляет собой раствор йода в водном растворе калия йодида, применяется для обработки слизистых оболочек глотки и гортани при простудных заболеваниях и воспалительных процессах (хронический тонзиллит и т. п.).

В последнее время в медицинскую практику введены комплексные соединения йода с высокомолекулярными поверхностно-активными веществами («носителями йода») – йодофоры (йодинол, йодовидон, йодонат). В качестве «носителей йода» используются: в составе йодинола – поливиниловый спирт, йодовидона (бетадин, йод-повидон) – поливинилпирролидон, йодоната – другие поверхностно-активные вещества. Преимущества йодофоров перед спиртовым раствором йода состоят в том, что они растворимы в воде, обладают высокой бактерицидной и спороцидной активностью, не раздражают кожу и не вызывают аллергических реакций, не оставляют следов окраски. Обработка рук хирурга и операционного поля йодовидоном или йодонатом в течение двух минут обеспечивает стерильность на 1 – 1,5 ч. Обеззараживание кожи достигается двукратным смазыванием этими препаратами. Йодинол и йодовидон применяются для обработки слизистых оболочек рта и носоглотки (смазывания, промывания, орошения), при лечении инфицированных ран, ожогов, трофических язв (примочки).

Кислородотдающие вещества (окислители). При контакте с тканями происходит разложение этих веществ с освобождением атомарного кислорода, обладающего сильными окисляющими свойствами. При разложении перекиси водорода роль катализатора выполняют каталазы. Так как в гнойной ране имеется достаточное количество этих ферментов, процесс разложения идет именно в той среде, где присутствуют и размножаются микроорганизмы. Атомарный кислород действует на них бактерицидно. Кроме того, при разложении перекиси водорода образуется значительное количество молекулярного кислорода, который в виде пузырьков выделяется из раны, механически очищая ее. Следует иметь в виду, что перекись водорода разведенная (3 % раcтвор) оказывает довольно короткое и относительно слабое антимикробное действие. Образующийся кислород плохо проникает в ткани и оказывает лишь поверхностное действие. Концентрированный раствор (27,5 – 31 %) перекиси водорода (пергидроль) используется для приготовления из него разведенного 3 % раствора.

Перманганат калия молекулярного кислорода не освобождает и оказывает лишь антисептическое действие. Однако он является более сильным окислителем, так как от его молекулы в кислой среде отделяется 5 атомов, а в щелочной – 3 атома кислорода. Большинство бактерий погибает в пределах часа при воздействии перманганата калия в разведении 1: 10 000 (0,01 % раствор). Антисептический эффект сильно ослабляется в присутствии белка. Разложившийся неактивный раствор перманганата калия приобретает бурый цвет.

Используются кислородотдающие антисептики для обработки ран, полоскания рта и горла. Перманганат калия (0,02 – 0,1 % раствор) применяется также для промываний и спринцеваний при гинекологических и урологических воспалительных заболеваниях, а также для промывания желудка при отравлениях.

Детергенты (поверхностно-активные вещества). Впоследние годы эта группа антисептиков разрабатывается особенно интенсивно. Сюда относятся органические соединения, содержащие один или два положительно заряженных атома азота (катионные детергенты), некоторые соединения имеют отрицательный заряд (анионные детергенты).

Катионные детергенты (хлоргексидин, дегмицид, церигель, роккал, мирамистин) более активны против микроорганизмов, имеющих в целом отрицательный заряд. Несколько слабее действуют анионные детергенты (мыло зеленое). Подобные вещества обладают способностью сильно понижать поверхностное натяжение на границах раздела фаз (среда – оболочка микробной клетки; вода – воздух и т. п.). В результате этого резко страдает структура и проницаемость цитоплазматической мембраны микроорганизмов и они погибают.

Катионные детергенты высокоактивны в отношении бактерий, грибов, некоторых простейших и вирусов. Они проявляют сильное антисептическое и моющее действие. В белковой среде (гной и т. п.) их активность снижается. Все детергенты хорошо растворимы в воде, почти лишены запаха и в применяемых разведениях не вызывают раздражения тканей, обладают малой токсичностью.

Детергенты имеют широкое применение как антисептики и как дезинфицирующие средства: а) для стерилизации хирургических инструментов (хлоргексидин, роккал), дезинфекции предметов ухода за больными и помещений (роккал, мыло зеленое); б) для обработки рук хирурга (церигель, дегмицид, хлоргексидин, роккал) и операционного поля (дегмицид, хлоргексидин, роккал); в) для промывания ран, мочевого пузыря, профилактики венерических болезней – сифилиса, гонореи, трихомониаза (хлоргексидин, мирамистин). Катионные детергенты нельзя сочетать с анионными (мыла), так как при этом их противомикробная активность снижается.

Соединения тяжелых металлов. Тяжелые металлы (ртуть, серебро, цинк, медь и др.), связываясь с белками микробной клетки, образуют альбуминаты и осаждают (коагулируют) белки. При этом они оказывают быстрое и сильное бактерицидное действие. В месте применения соединений тяжелых металлов (на слизистых оболочках, в ране, на коже) также образуется альбуминат различной плотности (в зависимости от вида металла и концентрации препарата) и могут возникать различные эффекты: вяжущий (цинк), раздражающий и прижигающий (серебро, медь). Эти виды действия соединений металлов будут рассмотрены в другом разделе учебника.

Некоторые из металлов проявляют необычную для антисептиков высокую активность в отношении определенных микроорганизмов. Так, например, к препаратам ртути и висмута особенно чувствительны бледные спирохеты, к солям серебра – кокки. Этим металлам присуще химиотерапевтическое действие наряду с антисептическим. Механизм избирательного действия двухвалентных металлов на некоторые ферменты состоит в связывании двух стоящих поблизости сульфгидрильных групп (SH-групп). Инактивация SH-ферментов требует значительно меньших концентраций металла в клетке, чем это необходимо для коагуляции белков. Течение обменных процессов нарушается, рост микробов приостанавливается. Препараты висмута и сейчас применяются как химиотерапевтические средства при лечении язвенной болезни желудка, сифилиса. При отравлении препаратами металлов происходит подавление SH-ферментов в клетках макроорганизма с резким нарушением обмена веществ. Наибольшие концентрации металла создаются в почках, через которые они выводятся из организма. Поражение почек – один из характерных симптомов отравления препаратами ртути, висмута и других тяжелых металлов.

В настоящее время препараты тяжелых металлов применяются довольно редко: серебра нитрат – при конъюнктивите, вызванном хламидиями (трахома), реже другими бактериями; протаргол и колларгол – при конъюнктивитах, ринитах, уретритах, хронических циститах; цинка сульфат – в виде глазных капель вместе с борной кислотой – при конъюнктивитах; препараты висмута — дерматол и ксероформ – как антисептические, вяжущие, подсушивающие средства при заболеваниях кожи в составе присыпок, мазей, паст.

Спирты. В медицине применяется только этиловый, или винный, спирт. Он оказывает на ткани раздражающее (20 – 40 % растворы), а в больших концентрациях (70 – 95 %) – высушивающее и дубящее действия. Для обработки рук предпочтительнее пользоваться 70 % спиртом, так как более крепкие растворы сильно дубят кожу, препятствуя проникновению антисептика в поры и воздействию на находящихся там микробов. Механизм антисептического действия состоит в отнятии воды у микробных клеток и коагуляции их белков. Как раздражающее средство 20 – 40 % спирт используют для компрессов, растираний, 90 – 95 % спирт применяют для стерилизации хирургических инструментов.

Альдегиды. Подобно этиловому спирту, формальдегид оказывает на ткани дубящее действие (отнимает воду из поверхностных слоев клеток). Коагулирует белки микробов, оказывая антисептический и дезинфицирующий эффекты. Из препаратов, содержащих формальдегид, применяют формалин и гексаметилентетрамин (уротропин).

Формалин представляет собой 40 % водный раствор формальдегида. Применяют в качестве антисептика и дубящего средства для обработки рук, при повышенной потливости ног (0,5 – 1 % растворы), для стерилизации инструментов (0,5 % раствор) и как консервант. Для дезинфекции одежды используют в пароформалиновых камерах.

Гексаметилентетрамин в кислой среде расщепляется и, освобождая формальдегид, оказывает антисептическое действие. Предполагают, что в здоровых тканях, имеющих щелочную реакцию, он не действует. Препарат избирательно расщепляется лишь в кислой среде очага воспаления и здесь проявляет свой антисептический эффект. Гексаметилентетрамин назначают внутрь (по 0,5 – 1,0 5 раз в день после еды) или внутривенно (по 5 – 10 мл 40 % раствора) при инфекциях мочевыводящих путей. Гексаметилентетрамин в большей мере активен при инфекции, вызванной грамотрицательной микрофлорой. Может вызывать раздражение мочевыводящих путей. С появлением антибиотиков и сульфаниламидов этот препарат почти утратил свое значение.

Фенолы. Фенол чистый (карболовая кислота) является старейшим антисептиком. Противомикробная активность фенола сейчас служит эталоном для оценки новых антисептических и дезинфицирующих средств («фенольный коэффициент»). Фенол обладает также местно-анестеризующим действием, которому предшествует раздражающий эффект. Хорошо всасывается через кожу и слизистые оболочки. Если количество всосавшегося фенола велико, появляются симптомы отравления: головокружение, шум в ушах, слабость, потливость, одышка, тахикардия; при тяжелом отравлении – коллапс, расстройства дыхания. Местное применение концентрированных растворов фенола (2 % и выше) вызывает ожог кожи. Фенол в виде 2 – 5% мыльно-карболовой смеси применяют для дезинфекции помещений, предметов ухода за больным, одежды, инфицированных выделений. Более широко в этих случаях применяют лизол (раствор крезолов в калийном мыле).

Фенол и близкие к нему вещества содержатся в дегте березовом и ихтиоле, которые используются при микробных и паразитарных заболеваниях кожи (в виде мазей, линиментов), часто применяются в комбинации с другими действующими и вспомогательными веществами. Деготь березовый входит в состав линимента бальзамического по А. В. Вишневскому, который включает: деготь березовый и ксероформ по 3,0, масла касторового 94,0 (есть и другие варианты прописи). Эту мазь часто применяют при лечении инфицированных ран, ожогов, пролежней, язв.

Кислоты и щелочи. Противомикробные свойства кислот обусловлены специфическим действием молекул и способностью изменять рН среды в кислую сторону. Такой сдвиг является неблагоприятным для развития многих микроорганизмов. В практике обычно используют салициловую, борную, реже бензойную кислоты для лечения различных кожных заболеваний (в виде присыпок, мазей, паст). Борную кислоту (2 – 4 % раствор) иногда применяют для полоскания полости рта и зева, промывания глаз; она входит в состав многих готовых лекарственных форм («бикарминт», «бороментол», «фукорцин» и др.).

Из щелочей в качестве антисептиков применяются раcтвор аммиака (нашатырный спирт содержит 10 % аммиака) и раствор натрия гидрокарбоната. Раствор аммиака (0,5 %) используют для обработки рук хирурга. Натрия гидрокарбонат обладает хорошими моющими свойствами и применяется для полоскания рта и горла при тонзиллите, промывании глаз, стерилизации инструментов.

Красители. Эта группа занимает пограничное положение между антисептиками и химиотерапевтическими средствами. Красители обладают некоторой избирательностью действия в отношении определенных микроорганизмов и иногда применяются с целью резорбтивного лечения. Сюда относят бриллиантовый зеленый, метиленовый синий и этакридина лактат (риванол). Все они эффективны при инфекции, вызванной кокками, не раздражают ткани, не токсичны в используемых концентрациях.

Бриллиантовый зеленый в виде 1 – 2 % спиртового (или водного) раствора применяется для смазываний при гнойничковом поражении кожи (пиодермия, фолликулит), при небольших порезах кожи, инфекционных заболеваниях век (блефарит).

Метиленовый синий используется для промывания при циститах, уретритах. Этот препарат является антидотом при отравлении цианидами, поскольку он в определенных дозах способен переводить гемоглобин в метгемоглобин, связывающийся с цианидами и образующий при этом нетоксичный цианметгемоглобин.

Этакридина лактат (риванол) применяется для промывания и лечения гнойных ран, ожогов, промывания полостей и т. п. в виде растворов, мазей, паст.

Препараты растений. В качестве антисептиков в домашних условиях часто применяются различные лекарственные растения (цветки календулы, ромашки, листья шалфея, эвкалипта и др.) в виде настоев, отваров, настоек; выпускаются и готовые препараты этих растений (ромазулан – из ромашки, сальвин – из шалфея, хлорофиллипт – из эвкалипта и др.). В качестве действующих начал, проявляющих противомикробные свойства, они содержат фенолы, смолы, сапонины, эфирные масла, дубильные вещества, кислоты и другие вещества. Сведения об этих растениях, антисептических сборах, приготовлении препаратов и их применении можно найти в справочниках по фитотерапии.