Текст книги "Фармакология с рецептурой"

Синтетические вещества, несуществующие в природе. Подавляют рост чувствительных грамположительных, грамотрицательных бактерий, хламидий, некоторых простейших.

СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Сульфаниламиды явились первыми высокоэффективными противобактериальными средствами: в 1935 г. немецкий врач и исследователь Домагк впервые опубликовал данные об успешном применении в клинике сульфаниламида – красного стрептоцида, синтезированного в качестве красителя. Наличие двух свободных атомов водорода при азоте сульфамидной группы позволило получать многочисленные аналоги: за 60 лет с момента использования и раскрытия механизма действия стрептоцида в разных странах были получены примерно 150 препаратов этого ряда. В ходе очень широкого, чаще бесконтрольного и неоправданного применения в быту (привычные лекарства «домашней аптечки») и клиниках, сульфаниламиды почти утратили присущую им изначально высокую эффективность, в полной мере проявились многочисленные побочные реакции, нередко драматические. Поэтому сейчас сфера назначения сульфаниламидов значительно сузилась, а в медицинском обиходе остался едва ли не десяток препаратов. Несомненным прогрессом в данной области химиотерапии явилось открытие сильного взаимного потенцирования противомикробного действия сульфаниламидов и противомалярийного препарата – триметоприма. С помощью такой комбинации (котримоксазол) удается частично восстановить утраченную активность сульфаниламида и достичь более высокого терапевтического эффекта.

Механизм действия. Сульфаниламиды имеют структурное сходство с параминобензойной кислотой (ПАБК), в отношении которой выступают как конкурентные антагонисты. Конкуренция обратима и сильно сдвинута в пользу ПАБК: для проявления антибактериального эффекта количество сульфаниламида в среде должно значительно (в 2000 – 5000 раз) превосходить концентрацию ПАБК. Только в этом случае микробные клетки будут захватывать сульфаниламид вместо ПАБК, т. е. сульфаниламид будет действовать как антиметаболит. Антибактериальное действие сульфаниламидов снижается или исчезает в присутствии крови, гноя, продуктов распада тканей, где имеются заметные количества ПАБК или фолиевой кислоты.

Чувствительные к сульфаниламидам бактерии и простейшие способны сами синтезировать фолиевую кислоту и переводить ее в активную форму, необходимую для синтезов пиримидиновых и пуриновых оснований ДНК и РНК. Это обеспечивает размножение и рост микроорганизмов. Клетки человека не могут синтезировать из ПАБК фолиевую кислоту и нуждаются в готовом витамине, который поступает с пищей. Поэтому сульфаниламиды для них не являются антиметаболитами.

Природно устойчивые к сульфаниламидам микроорганизмы либо сами могут вырабатывать ПАБК, либо их фермент, синтезирующий фолиевую кислоту, обладает низким сродством к сульфаниламидам, и они не вытесняют из реакции ПАБК, либо, подобно животным клеткам, нуждаются в готовой фолиевой кислоте. Чувствительные к препаратам микроорганизмы могут выработать резистентность вследствие мутаций и тогда приобретают особенности обмена, свойственные природно устойчивым микробам, либо их оболочки становятся труднопроходимыми для сульфаниламидов. Резистентность всегда носит групповой характер, и нечувствительность к одному препарату означает устойчивость ко всем представителям группы. Сейчас практически в каждой популяции микроорганизмов есть устойчивые штаммы, которые после подавления чувствительных начинают быстро размножаться и вытесняют чувствительные в популяции («селекционное давление»). Факторы резистентности передаются от микроба к микробу с помощью плазмид, причем устойчивые формы имеют тенденцию к широкому распространению среди населения.

Спектр антимикробного действия.Теоретически(исторически) этот спектр у сульфаниламидов весьма широк и включал грамположительные и грамотрицательные бактерии (все гноеродные кокки, пневмококки, менингококки, палочки инфлуэнцы, сибирской язвы, чумы, бруцеллеза, холерные вибрионы, возбудители тифо-паратифозной группы и многие др.), хламидии, некоторые простейшие (плазмодии малярии, пневмоцисты, токсоплазмы). К менее чувствительным относились стафилококки, клебсиеллы, энтерококки, кишечная палочка, протей, возбудители туляремии.

В результате широкого распространения резистентных микроорганизмов реальный спектр противомикробного действия сульфаниламидов значительно сузился. Они практически не действуют на инфекции, вызванные стафилококками, большинством штаммов стрептококков, гонококков, менингококков, гемофильной палочкой, синегнойной палочкой, серрациями, протеем, энтерококками, клебсиеллами, кишечной палочкой. Сохранили чувствительность многие штаммы пневмококков (не все!), возбудители дизентерии, паратифа, хламидии, пневмоцисты, нокардии, отчасти – возбудители тропической малярии.

Монотерапия инфекций только сульфаниламидами далеко не всегда результативна и может вести лишь к затягиванию процесса с переводом его в хроническую форму, когда препараты вообще перестают действовать. Результаты лечения несколько лучше у лиц, ранее не принимавших по данному поводу (а лучше – вообще) сульфаниламиды, у жителей сельских районов, среди которых реже циркулируют устойчивые штаммы, а также при комбинировании сульфаниламидов с триметопримом и (или) антибиотиками.

Классификация сульфаниламидов и способы применения. В зависимости от свойств и фармакокинетики сульфаниламиды подразделяют на четыре группы.

I. Сульфаниламиды, которые хорошо всасываются из ЖКТ, в связи с чем назначаются для системного лечения инфекций, вызванных чувствительными микроорганизмами. Длительность периода полусуществования их в организме (Т_0,5) сильно различается, что требует дополнительного деления их на 3 подгруппы.

К первой подгруппе относят препараты короткого действия, у которых Т_0,5 составляет менее 10 ч, — этазол, сульфадимезин, сульфацил и ряд других. Они назначаются в 4 – 6 приемов с равными интервалами, суточные дозы обычно в границах 4 – 6 г, курсовые – 20 – 30 г.

Вторую подгруппу составляют препараты средней продолжительности действия с Т_0,5 в пределах 10 – 24 ч — сульфазин, сульфаметоксазол и др. Они назначаются в 2 приема из расчета 1 – 3 г в сутки; курсовые дозы составляют обычно 10 – 15 г. Препараты короткой и средней продолжительности действия используются преимущественно для лечения острых инфекций.

В третью подгруппу входят сульфаниламиды длительного действия с Т_0,5 более 24 ч — сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др., а также препараты сверхдлительного действия с Т_0,5 порядка 60 – 120 ч — сульфален и др. Препараты длительного действия назначают 1 раз в сутки с равными интервалами в 24 ч; прописывают их чаще для лечения затяжных и хронических инфекций, причем при «податливости» лечению возможен переход с препаратов первой на препараты третьей группы. Сульфаниламиды сверхдлительного действия назначаются по приведенным в инструкциях схемам, как правило, 1 раз в неделю. В большинстве стран препараты сверхдлительного действия исключены из применения в связи с опасностью трудноустранимых во времени осложнений, особенно острых аллергических реакций.

Лечение сульфаниламидами I группы обычно начинают с удвоенной (ударной) первой дозы, чтобы быстро создать терапевтическую концентрацию вещества в крови. Назначение детям требует осторожности, а дозировки приводятся в инструкциях и справочниках.

II. Сульфаниламиды, медленно и не полностью всасывающиеся в ЖКТ и создающие высокую концентрацию в тонком и толстом кишечнике, назначаются только внутрь. К этой группе относят фтазин, фталазол, сульгин. Применяют эти препараты для лечения острых энтеритов, бактериальной дизентерии, колитов и энтероколитов, вызванных чувствительной аэробной флорой. Прописывают по схемам (конкретизированы в инструкциях), обычно в суточных дозах 4 – 6 г с равными интервалами, курс лечения в среднем 5 – 7 дней. Несмотря на плохое всасывание, препараты этой группы могут вызывать типичные аллергические реакции.

III. Сульфаниламиды для местного применения. Успешнее всего они используются в глазной практике. Для этого рН раствора препарата должен совпадать с реакцией слезной жидкости (практически нейтральной) и отсутствовать раздражающее действие на слизистую конъюнктивы, роговицу. Число таких сульфаниламидов крайне мало и сейчас представлено сульфацил-натрием (сульфацетамид, альбуцид) в 30 % глазных каплях, глазной мази и сульфапиридазин-натрием в каплях и глазных пленках. Препараты хорошо проникают в ткани и назначаются при воспалительных заболеваниях конъюнктивы, блефаритах, гнойных язвах роговицы; весьма активны при трахоме, вызываемой сохранившими чувствительность к сульфаниламидам хламидиями.

Для местного применения по широким показаниям промышленность традиционно выпускает большое число растворимых натриевых солей разных сульфаниламидов (больше, чем приведено в классификации): стрептоцида, норсульфазола, этазола, сульфапиридазина и др. В виде растворов, в аэрозолях, в линиментах, мазях, присыпках они настойчиво рекомендуются для лечения гнойных ран, длительно незаживающих язв, ожогов, гнойничковых болезней кожи, пролежней и т. п. Предварительно раны и пораженная поверхность, в том числе неглубокие ожоги, должны быть промыты от гноя и обработаны антисептиком. Следует отметить, что большинство растворов сульфаниламидов имеют сильно щелочную реакцию и при нанесении на поврежденные ткани вызывают резкую и длительную (в течение 1 – 3 ч) боль. Лучше других переносятся и более эффективны 10% мазь мафенида и1 % мазь сульфаргин (сульфадиазина серебра). Противопоказание – аллергические реакции на сульфаниламиды в анемнезе. Мази на салфетках или тампонах накладывают 1 раз в день или через день в количествах 20 – 50 г, длительность лечения определяется динамикой процесса и составляет от 1 до 3 – 4 недель. Припудривание ран и ожогов порошками сульфаниламидов не только малоэффективно, но и нежелательно, так как под образующейся коркой накапливается гной и процесс развивается вглубь.

Нельзя забывать, что сульфаниламиды действуют только бактериостатически и большинство штаммов гноеродных бактерий к ним устойчиво. Естественно, что сейчас на их местное применение смотрят с осторожностью и отдают предпочтение в терапии раневых инфекций другим химиотерапевтическим средствам, антисептикам, а в фазе заживления – препаратам лекарственных растений.

IV. Салазосульфаниламиды – соединения ряда препаратов с салициловой кислотой. Наиболее широко применяется салазопиридазин (салазодин) в форме таблеток, свечей, суспензий. В толстом кишечнике под влиянием бактериальных ферментов такие соединения расщепляются на свободный сульфаниламид, который именно здесь начинает проявлять свое действие, и аминосалициловую кислоту, которая оказывает противовоспалительный эффект. Применяются (салазопиридазин, салазосульфапиридин, салазодиметоксин) для лечения полимикробных (неспецифических) колитов, в том числе язвенных.

Фармакокинетика. Все сульфаниламиды, используемые для системного лечения инфекций, хорошо всасываются частично в желудке, большая часть – в тонком кишечнике. В крови от 20 до 90 % препаратов связываются белками плазмы, пиковые концентрации обычно создаются через 2 – 6 ч. В печени сульфаниламиды подвергаются ацетилированию, меньшая часть метаболизируется другими способами. Ацетилированные формы связываются с белками сильнее, плохо проникают в ткани и не оказывают противомикробного действия, но хорошо выводятся почками и не подвергаются реабсорбции. Свободная фракция распределяется довольно равномерно в тканях. В высоких концентрациях сульфаниламиды обнаруживаются в почках, легких, печени, коже; в костях они не выявляются. Сульфаниламиды относятся к немногим химиотерапевтическим агентам, которые хорошо проникают через ГЭБ. В достаточно высоких концентрациях (50 – 80 % содержания в крови) они присутствуют в жидких средах: в плевральной, перитонеальной, синовиальных жидкостях, в слюне, желчи, молоке, а также тканях плода (возможен тератогенный эффект). Все эти сведения должны приниматься во внимание при назначении сульфаниламидных препаратов.

Концентрации свободных препаратов в почках обычно в 10 – 20 раз превышают их содержание в крови, что делает оправданным назначение при первичных инфекциях мочевыводящих путей. Ацетилированные формы плохо растворимы вообще, особенно – при обычной кислой реакции мочи. В почечных канальцах они могут преципитировать в виде кристаллов и закупоривать просвет. Это осложнение можно предупредить и значительно ускорить выведение препаратов, искусственно повысив рН мочи приемом соды, щелочных минеральных вод. Сульфаниламиды длительного и сверхдлительного действия намного слабее инактивируются в организме, а их свободные формы в значительных количествах реабсорбируются в дистальных отделах почечных канальцев и вновь поступают в кровь. Этим, собственно, и объясняют их длительное действие.

Показания к применению. С учетом распространения устойчивых форм микроорганизмов положение можно определить так: сульфаниламиды назначаются гораздо чаще и шире, чем для этого есть основания. Особенно в амбулаторной практике. Объяснение состоит в том, что они в большом ассортименте, количествах и в разных лекформах выпускаются промышленностью (следовательно, очень нужны), расширенно рекомендуются рецептурными справочниками, всегда имеются в аптеках, дешевы, сравнительно редко дают серьезные осложнения, привычны врачам и фельдшерам, часто отпускаются без рецептов, всегда имеются на прилавках аптек, рекомендуются при ангинах, простуде, поносе, для обработки бытовых травм кожи и т. п.

Однако показания к рациональному назначению сульфаниламидов немногочисленны:

1) инфекции глаз, дыхательных путей, полового тракта, вызванные хламидиями (препаратами выбора остаются эритромицин и тетрациклины);

2) первичные (ранее не леченные) острые инфекции мочевыводящих путей, особенно у небеременных женщин (препаратами выбора все же считают уроантисептики и антибиотики с бактерицидным действием);

3) неспецифические язвенные колиты, энтериты и другие воспалительные заболевания кишечника, большинство штаммов возбудителей дизентерии выработали устойчивость, и предпочтение отдается антибиотикам;

4) неглубокие ожоги, раны – только в линиментах и мазях (мафенид или сульфадиазин серебра).

При лечении пневмококковых и иных пневмоний, менингита – только после подтверждения чувствительности флоры и в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами.

Осложнения. Они многообразны и могут быть опасными для жизни, но при отсутствии гиперчувствительности и передозировки все же нечасты. Передозировка препарата чаще проявляется у детей и людей пожилого возраста, особенно после 10 – 14 дней лечения и при пользовании препаратами длительного действия (кроме удобства приема последние не имеют очевидных преимуществ). Могут наблюдаться симптомы интоксикации ЦНС – головокружения, головные боли, угнетенное состояние, тошнота, рвота (амбулаторный прием противопоказан водителям транспорта). Характерны повреждения почек – боли в поясничной области, олигурия, белок и эритроциты в моче, микрокристаллы препаратов и их метаболитов. Почечные осложнения чаще вызывают норсульфазол, сульфадимезин, сульфапиридазин; наименее опасен сульфадиметоксин (обезвреживается путем образования растворимых глюкуронидов). Назначение сульфаниламидов требует осторожности при заболеваниях печени и почек. Наблюдаются также осложнения со стороны крови: гемолитическая или (к счастью – редко) апластическая анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Вторую группу осложнений связывают с гиперчувствительностью (аллергической предуготованностью) больных. Они полиморфны и встречаются в среднем у 5 % пациентов – достаточно высокий процент! Все сульфаниламиды вне зависимости от фармакологических свойств (в том числе диакарб, тиазиды, фуросемид, пероральные противодиабетические средства, диазоксид и др.) дают перекрестную сенсибилизацию. Перед назначением требуется специальное уточнение анамнеза. Препараты рассматриваемого ряда могут вызывать аллергические реакции при любом пути введения и в разных лекформах, но быстрее и ярче – после приема хорошо всасывающихся препаратов. Наиболее часты кожные проявления аллергии от сравнительно безобидных (различные сыпи, ограниченный дерматит) до тяжелых и опасных для жизни (генерализованный дерматит, экссудативная эритема, некротические поражения и др.). К другим проявлениям относят сывороточную болезнь, лихорадку, поражения сосудов и (редко) анафилактический шок. Перечисленные выше изменения крови также в значительной мере связывают с аллергией.

ТРИМЕТОПРИМ И ЕГО КОМБИНАЦИИ С СУЛЬФАНИЛАМИДАМИ

Создание комбинированных препаратов сульфаниламидов с противомалярийными средствами группы триметоприма основано на возможности и целесообразности блокирования в двух точках синтеза тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) – кофермента, необходимого бактериальным клеткам для образования пуриновых и пиримидиновых оснований ДНК и РНК (рис. 3). Фермент, восстанавливающий дигидрофолиевую кислоту в активную ТГФК, имеется и в клетках человека, но он примерно в 50 тыс. раз слабее поддается воздействию триметоприма, чем бактериальный фермент. Этим и определяется возможность применения триметоприма и его аналогов в качестве химиотерапевтических средств. В результате комбинирования происходит не только взаимное потенцирование противомикробного действия, но и расширяется спектр последнего; в высоких дозах (в пределах терапевтических) комбинированные препараты проявляют не только бактериостатическое, но и бактерицидное действие в отношении ряда микробов. Устойчивость микроорганизмов к комбинированным препаратам развивается медленно, причем такие препараты часто проявляют лечебный эффект против возбудителей, которые устойчивы к одному из компонентов. В отношении ряда микроорганизмов активность одного триметоприма значительно превосходит активность сульфаниламидов.

Рис. 3. Механизм действия сульфаниламидов и триметоприма

Комбинированные препараты выпускаются в разных странах под многочисленными торговыми названиями: котримоксазол,(бисептол, септрин, бактрим и др.), потесептил, сульфатон, лидаприм, фансидар. Бисептол получил наиболее широкое применение у взрослых и детей.

Для сочетания с триметопримом выбирают те сульфаниламиды, которые имеют сходную с ним фармакокинетику. Триметоприм хорошо всасывается в кишечнике и распределяется во всех тканях и жидкостях, включая цереброспинальную. По сравнению с сульфаниламидами имеет большую тропность к липидам, больший объем распределения в организме. Оптимальное соотношение его в комбинации с сульфаметоксазолом (препарат бисептол) составляет 1: 5. При этом пиковые концентрации препаратов в крови достигаются через 1 – 4 ч (зависит от дозы) и составляют 1: 20, что также является оптимальным. Т_0,5 компонентов составляет 9 – 12 ч. Высокое содержание триметоприма обнаруживается не только в моче (до 50 – 60 % принятой дозы выделяется почками в неизмененном виде за сутки), но и в мокроте, желчи, в простатической и влагалищной жидкостях, где препарат проявляет более высокую химиотерапевтическую эффективность по сравнению с другими противомикробными средствами.

При назначении бисептола ориентируются на формы выпуска: таблетки с суммарным содержанием действующих веществ 0,48 для взрослых, 0,12 для детей и суспензию 0,24 в 5 мл (флаконы по 100 мл) для детей младше 12 лет. При инфекциях средней тяжести бисептол назначают дважды в сутки с интервалом в 12 ч в средних дозах: взрослым и детям старше 12 лет – по 2 таблетки на прием (0,96 г), детям от 6 до 12 лет – по 1 таблетке на прием (0,48 г), от 6 месяцев до 5 лет – по 0,12 г на прием в форме суспензии (2,5 мл). Эти дозы подлежат индивидуализации. Для внутривенного введения выпускается ампулированный раствор септрина или бактрима с содержанием 80 мг триметоприма и 400 мг сульфаметоксазола в 5 мл. Перед введением разводят 5 % раствором глюкозы и капельно вливают в вену в течение 60 – 90 мин.

Бисептол (и аналогичные комбинации) показан при многих инфекционных заболеваниях и осложнениях, как острых, так и хронических:

1) бактериальные инфекции дыхательных путей – пневмонии, острый бронхит и обострение хронического (требуется проба на чувствительность микрофлоры); бисептол назначают как с лечебной, так и с профилактической целью, например для предупреждения наслоения бактериальной флоры на вирусную при тяжелом течении ОРВИ, гриппе;

2) пневмонии, вызванные пневмоцистами, – бисептол считают препаратом выбора; при тяжелом течении показано внутривенное вливание раствора;

3) инфекции нижних и верхних мочевыводящих путей (при отсутствии бактериурии) – в качестве средства монотерапии может с успехом использоваться триметоприм (100 мг каждые 12 ч), но чаще привычно применяют бисептол; при хронических инфекциях возможно противорецидивное лечение;

4) энтериты и энтероколиты, вызванные дизентерийной палочкой, бактериями тифо-паратифозной группы, холерными вибрионами и другой микрофлорой, в том числе приобретшей устойчивость к ампициллину и левомицетину;

5) воспаление среднего уха, менингиты (в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами), сепсис; при последних двух показаниях – внутривенные инфузии в начале терапии;

6) паразитарные инфекции – токсоплазмоз, тропическая малярия.

Побочные и токсические эффекты. Сульфаниламидный компонент комбинированных препаратов может вызывать разные, в том числе тяжелые, аллергические реакции. Повышенная чувствительность к этим веществам служит абсолютным противопоказанием к применению бисептола. Противопоказанием является почечная недостаточность, поскольку оба компонента выделяются почками, причем на 50 % и более в неизмененном виде. Их нельзя назначать и при нарушениях гемопоэза, при длительном применении бисептол сам может вызывать подобные нарушения. Они устраняются назначением фолиевой кислоты.

Бисептол не является средством «домашней аптечки» и должен приниматься только по рекомендации врача или фельдшера.

Большая популярность препарата создает угрозу его бесконтрольного применения в порядке самолечения с развитием осложнений и резистентности микроорганизмов.

НИТРОФУРАНЫ

Первые соединения этого ряда были предложены еще в 1944 г. в качестве антисептиков. В этом плане сейчас используется лишь фурацилин в виде разных лекформ на его основе. В высоких разведениях (порядка 1: 100 000) нитрофураны оказывают бактериостатическое, а в меньших (1: 5000 – 1: 20 000) – бактерицидное действие. Они активны в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий (синегнойная палочка и большинство видов протея устойчивы), хламидий, некоторых простейших (трихомонады, лямблии). Механизм антимикробного действия нитрофуранов точно не известен. Предполагают, что эти соединения образуют комплекс с ДНК микробной клетки и нарушают в ней транспорт электронов и продукцию энергии. Устойчивость микробов развивается медленно и не носит перекрестного характера с сульфаниламидами и антибиотиками. При системном назначении нитрофуранов реализовать их антимикробные свойства в полной мере не удается из-за плохой фармакокинетики: назначенные внутрь препараты после всасывания быстро покидают организм с мочой и не создают в тканях необходимых концентраций, увеличение же доз приводит к интоксикации (табл. 9).

Таблица 9

Рабочая классификация производных нитрофурана, нитроимидазола, хинолона и фторхинолона

Фурадонин (нитрофурантоин) относится к числу широко назначаемых уроантисептиков. После приема внутрь (таблетки по 0,1, принимают 4 раза в день из расчета 5 – 8 мг/кг курсом 5 – 8 дней) препарат быстро резорбируется и быстро выводится почками в неизмененном виде и лишь частично в виде метаболитов. При приеме средних доз в моче создается бактерицидная концентрация порядка 200 мгк/мл. В этой концентрации фурадонин активен против большинства возбудителей инфекций мочевыводящих путей. Назначают его как при инфекциях верхних (пиелонефриты), так и нижних (циститы, уретриты) отделов тракта, в том числе при рецидивирующей бактериурии. С профилактической целью (цистоскопии, катетеризация) его принимают в течение суток, а для предупреждения рецидивов инфекции при ее хроническом течении возможен длительный прием в малых дозах (по 0,1 г раз в день). Фурадонин принимают во время еды или запивают молоком. Он ослабляет противомикробное действие налидиксовой кислоты (невиграмон), возможно, и других хинолонов, в связи с чем комбинировать их не следует.

Противомикробное действие фурадонина резко возрастает при кислой реакции мочи (рН ниже 5,5), поэтому для надежности лечебного эффекта мочу необходимо подкислять назначением ацидотических препаратов (метионин, хлорид аммония и др.). Фурадонин противопоказан больным с почечной недостаточностью.

Фуразолидон в отличие от других нитрофуранов относительно плохо резорбируется в ЖКТ, что позволяет применять его для лечения энтеритов и энтероколитов, вызванных пищевой токсикоинфекцией, бациллами тифо-паратифозной группы (в том числе при бациллоносительстве), холерным вибрионом, активен при лямблиозе. Действует сильнее на грамотрицательную флору. Неактивен в отношении синегнойной палочки, многих видов протея, к нему устойчивы многие штаммы дизентерийной палочки. Назначается в тех же дозах, что и фурадонин курсами 3 – 6 (не более 10) дней.

Фурацилин. Хорошо известный в быту антисептик для местного (наружного) применения, одно из непременных средств «домашней аптечки». Выпускается в таблетках для приготовления водных (1: 4200 – предел растворимости в горячей воде), спиртовых (1: 1500) растворов, мазей, линиментов, а также аэрозолей (лифузоль), готовой мази (фастин) и высыхающего раствора для смазываний (фурапласт). Фурацилин обладает широким спектром антимикробного действия, больше на грам– отрицательную флору. Слабо активен или неактивен против синегнойной палочки, претея, энтерококков, анаэробов. При инфицировании грамположительными бактериями требуются более высокие концентрации препарата. Применяют широко в виде полосканий, промываний ран, ожогов, пролежней, незаживающих язв и т. п. В ушных (на спиртовом растворе) и глазных каплях – по назначению врача.

Назначаемые внутрь нитрофураны могут вызвать потерю аппетита, тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области. Изредка отмечается гиперчувствительность в форме типичных аллергических проявлений: различные кожные сыпи, лихорадка, бронхоспазм, анафилактические реакции. У предрасположенных лиц (дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) может вызвать гемолиз, невриты, у детей – метгемоглобинемию. Аллергические реакции возможны и при местном применении.

НИТРОИМИДАЗОЛЫ

Первый препарат этой группы, до сих пор полностью сохранивший свое значение, – метронидазол – был разработан для лечения протозойных инфекций и введен в клиническую практику более 40 лет назад. Он оказался весьма активным и подавляет возбудителей протозойных инфекций – трихомонад, амеб, лямблий и ряд других. Однако действительная ценность метронидазола выявилась позднее, когда было установлено сильное бактерицидное действие на анаэробную микрофлору, как грамположительную, так и грамотрицательную, – на бактероиды, фузобактерии, анаэробные кокки, клостридии и другие; выявлена активность в отношении грамотрицательного аэроба – геликобактер пилори. Это обусловлено существованием у перечисленных бактерий особого небелкового переносчика электронов (ферридоксиновый комплекс), способного восстанавливать нитрогруппу препарата. После такого восстановления (фактически превращения «пролекарства» в активно действующее вещество) метронидазол приобретает способность необратимо связываться с разными макромолекулами бактериальной клетки (ДНК, белки, фосфолипиды мембран и т. п.) и оказывать бактерицидное действие.

В клетках других аэробных микроорганизмов и факультативных (необязательных) анаэробов, как и в клетках животных и человека, такой восстанавливающей системы нет, а ее роль в транспорте электронов выполняют флавопротеиды, с которыми метронидазол не взаимодействует. Этим объясняется высокая избирательность эффектов нитроимидазолов.

В группу нитроимидазолов входят метронидазол (клион, метрогил, трихопол, флагил и др.), тинидазол (тинапрот, тиниба, фазижин и др.), орнидазол и ряд других препаратов, не получивших большого распространения. Все они обладают одинаковым механизмом и спектром действия, имеют сходные показания к применению и побочные эффекты; несколько различаются они лишь фармакокинетикой. Наиболее детально изучена фармакокинетика метронидазола. Препарат практически полностью резорбируется после приема внутрь, пик концентрации в крови наступает через 1 – 3 ч. T_0,5 составляет 7 – 11 ч. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и определяется во всех жидкостях и тканях. До 10 – 20 % принятой дозы выделяется с мочой и 6 – 15 % с калом, остальное подвергается инактивации в печени. Назначают его через 8 ч (тинидазол – 1 раз в сутки) внутрь по 250 – 500 мг в таблетках; при тяжелых инфекциях показаны капельные внутривенные вливания ампульного раствора по 500 мг 3 – 4 раза в сутки. Вливания осуществляют за 30 – 60 мин после разведения препарата. Кроме того, метронидазол выпускается в свечах и вагинальных таблетках, в форме геля для наружного применения.

Показания к применению. Метронидазол и другие препараты этой группы показаны для лечения и профилактики:

1) инфекций ЦНС (менингиты, абсцессы мозга), ЛОРорганов, вызванных анаэробной флорой; инфекций легких и плевры (абсцедирующая, аспирационная пневмонии), вызванных полимикробной микрофлорой с участием анаэробов; инфекций полости рта; инфекций костей и суставов с участием анаэробов, сепсиса. При полимикробных инфекциях нитроимидазолы обязательно сочетают с рациональной антибиотикотерапией;

2) инфекций органов брюшной полости и брюшины – перитонит, инфекционные осложнения после операций на толстом кишечнике, органах малого таза, гинекологических операциях; при всех этих инфекциях, которые обычно имеют полимикробную этиологию, большая часть принадлежит анаэробам (суммарное количество анаэробов в содержимом разных отделов толстого кишечника, например, превышает массу других микробов в 1000 – 10 000 раз). При плановых и неотложных операциях на этих органах метронидазол применяют в сочетании с антибиотиками с профилактической целью; предпочтение отдают внутривенному вливанию, которое начинают за 30 – 60 мин до наиболее опасного в смысле инвазии микробами этапа операции;