Текст книги "Фитотерапия при заболеваниях сердца. Травы жизни"

Фитотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в научной медицине России XIX века

В 1817 году в Петербурге был издан солидный труд доктора медицины и хирургии И. Кашинского под названием «Русский лечебный травник, содержащий описание отечественных врачебных растений, качествами своими заменяющих иноземные и употребляемых для лечения внутренних и наружных болезней». И. Кашинский приводит рецепты Гиппократа, Диоскорида, Галена, Плиния и многих западноевропейских и русских ученых – Пленка, Бухана, Галлера, Паркинсона, Верльгофа, Куллена, Фуллера, Гмелина, Соболевского и десятков других врачей.

При биении сердца у И. Кашинского упоминаются змееголовник (рецепт Кранца), при водяной болезни – золотарник, варенные с медом ягоды калины, при трясении членов – девясил, зверобой; при меланхолической задумчивости – зверобой, ягоды земляники (рецепт фон Свитена).

Затем пришло время, когда фармакологи и химики подметили определенную связь между структурой вещества и его действием. Стала появляться научная фармакология. Первая в мире экспериментальная лаборатория была создана в Юрьеве на кафедре фармакологии местного университета.

В 80-х годах XIX века в клинике С.П. Боткина было изучено действие препаратов горицвета на человеческий организм. После этих исследований растение стало широко применяться в терапии сердечных заболеваний.

Затем появляются в клинической практике капли Зеленина, которые были предложены В.Ф. Зелениным при ваготонических неврозах. Входящий в них ментол принимается внутрь, а валериана представлена в малых дозах. Белладонна, как предполагал В.Ф. Зеленин, действуя ваголитически, снимает вагусное действие при ваготонических неврозах.

После экспедиции английских исследователей в Африку ученых заинтересовал стрельный яд тропического растения строфанта. Действие ничтожных количеств стрельных ядов из тропического растения было изучено в медико-хирургической академии в Петербурге профессором Е.В. Пеликаном. Результаты исследований установили их благоприятное действие на больное сердце. Через семь лет из строфанта было выделено физиологически активное вещество строфантидин и установлена его гликозидная природа.

Фитотерапия сердечно-сосудистых заболеваний в научной медицине России XX века

Наступил период, когда, анализируя действие различных веществ, фармакологи вместе с химиками подметили известную связь между структурой вещества и его действием. Изменение структуры в ряде случаев закономерно изменяет и действие. Значительная часть средств, используемых современной фармакологией, была создана химиками в соответствии с «предвидением» их действия, умением их по химической структуре предполагать определенный вид действия. Большой вклад в развитие отечественной фитохимии внесли такие ученые, как Н.Ф. Комиссаренко, Е.А. Краснов, Г.А. Кузнецова, В.И. Литвиненко, Н.П. Максютина, К.С. Рыбалко и др.

Академиком А.П. Ореховым обнаружено в различных растениях 65 новых алкалоидов. Наша фармацевтическая промышленность дала такие ценные препараты из растительного сырья, как эфедрин, сальсолин, платифиллин, адонизид, «Аллапинин» и др.

И в настоящее время обнаруживаются все новые группы фармакологически активных веществ у давно используемых растений (пектины, лектины, лигнаны, фитоэкдизоны, фитоэстрогены и др.). Разработаны международные требования GMP по выпуску фитопрепаратов.

Выдающийся советский фитофармаколог Н.В. Вершинин уделил много внимания изучению сердечных гликозидов и разработке новых методов фармакологических исследований. Под его руководством Е.М. Думеновой, К.С. Шадурским, А.С. Саратиковым была разносторонне изучена синтетическая камфора, полученная из пихтового масла, в результате чего она заменила импортную японскую камфору, получаемую из листьев камфорного лавра.

В годы Гражданской войны и особенно в период Великой Отечественной войны Н.В. Вершинин вместе с B.В. Ревердатто возглавил большой коллектив ученых Томска и Новосибирска, в результате чего было комплексно изучено и предложено для внедрения в медицинскую практику более 50 видов новых лекарственных растений, и среди них такие важные, как володушка, голубушка (соссюрея иволистная), желтушник, кровохлебка, левзея, панцерия, пижма, пустырник, сенега сибирская (истод), сирения, стеллера, чина луговая, шлемник байкальский и другие.

Фармаколог Николай Васильевич Вершинин (1867–1951) внес большой вклад в развитие отечественной фитотерапии. В 1921 году вышла статья Николая Васильевича «К фармакологии „Digitalis grandiflora“», где он предложил заменить использование западноевропейского растения – наперстянки пурпурной сибирским – наперстянкой крупноцветной. В результате появилась возможность производства сердечных гликозидов из отечественного сырья. С 1934 года Вершинин с учениками занимался изучением сибирской синтетической левовращающей камфоры и организацией ее производства из пихтового масла, а уже через два года Советский Союз перестал зависеть от японского импорта – советский аналептик превосходил аналоги по кардиотоническому действию.

Открытие и изучение противошоковых свойств сибирской камфоры позволили с успехом использовать ее для спасения раненых. Исследования желтушника показали наличие в нем гликозидов, сходных по фармакодинамике и строению с гликозидами африканского растения строфантина. В 1944 году Наркомздрав РСФСР принял постановление о привлечении ученых к решению проблемы гипертонической болезни. Николай Васильевич со свойственной ему самоотдачей принялся за дело. Были исследованы многие сибирские растения на предмет гипотензивного действия. Подобная активность была установлена у пустырника и шлемника байкальского, по успокаивающему действию они превосходят валериану, нормализуют работу сердца и снижают артериальное давление. По итогам работы было опубликовано несколько сборников «Новые лекарственные растения Сибири». За разработку лечебных препаратов из лекарственных растений Сибири и внедрение их в клиническую практику Николай Васильевич Вершинин первым из советских фармакологов вместе с профессором В.В. Ревердатто и терапевтом академиком АМН СССР Д.Д. Яблоковым был удостоен Сталинской премии (Плотников Е.В., 2003).

Жидкий спиртовой экстракт плодов боярышника во время Великой Отечественной войны был введен Е.Ю. Шассом в практику для лечения сердечных заболеваний. Боярышник является ценным лекарством для системы кровообращения и считается одним из лучших кардиотоников. Боярышник обладает способностью расширять периферические и коронарные сосуды, улучшать кровоснабжение и метаболизм миокарда, обеспечивать отрицательный хронотропный и положительный инотропный эффекты.

В результате комплексного химико-фармакологического исследования, проведенного в Томском медицинском институте, Е.М. Думенова, Л.Н. Дьяконова и В.Г. Минаева установили, что желтушник и сирения содержат действующие вещества, сходные по динамике с импортным строфантином. Настойка шлемника байкальского оказалась хорошим лечебным средством при гипертонии.

Большой вклад в разработку и изучение сердечно-сосудистых препаратов внесли и украинские фитофармакологи. В послевоенный период (1944–1957 годы) лаборатории фармакологии Государственного научного центра лекарственных средств (ГНЦЛС) (Украина), руководимые М.А. Ангарской, Е.С. Розовской и П.И. Оницевым, продолжили изучение отечественных препаратов, главным образом сердечно-сосудистых. Были изучены такие сердечные гликозиды, как корельборин, дигитоксин, гомфотин и др., коронарорасширяющие средства – келлин, даукарин, ометин, эринит, гипотензивное средство резерпин.

В 1957 году организована лаборатория общей фармакологии, которую возглавлял с 1957 по 1989 год, в то время к. м. н., а затем д. м. н., профессор Я.И. Хаджай. В этой лаборатории были значительно расширены работы в области сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных средств, изучены сердечные гликозиды – гитоксин, фругозид, бовозид, гипотензивные препараты – «Раунатин», «Пастернин», спазмолитические – «Ависан», «Келливерин», «Келлатрин». Впервые фармакологически изучены природные кумарины, и положено начало их практическому использованию в медицине (фотосенсибилизирующее средство – «Бероксан», «Атамантин» и др.).

Новое направление лаборатории общей фармакологии ГНЦЛС – поиск и изучение антиаритмических средств. Был предложен алкалоид раувольфии аймалин, N-пропил-аймалин бромид, Mg ЭДТА, калия хлорид и др.; исследован и предложен «Аспаркам» для лечения больных инфарктом миокарда, а также капилляроукрепляющий препарат кверцетин. Начаты исследования новой группы фармакологических средств – венотонизирующих препаратов: «Эсфлазида» и др. Были также изучены новые оригинальные противоязвенные препараты – «Ликвиритон», «Флакарбин», «Плантаглюцид».

К фитопрепаратам, разработанным в ГНЦГЛ за последние годы и разрешенным к применению, относятся «Эсгефол» (гель с эсцинатом лизина, гепарином, фосфолипидами и др.); «Тривалумен», капсулы; «Кратал», гранулы; «Кардиофит», фитобальзам; «Валерика», капсулы и др. Нет ни одного подобного российского научного центра, который бы продолжал разработку и внедрение пусть несложных, из доступного сырья, но своих, отечественных, фитопрепаратов в таком объеме после распада СССР.

В 1960–1980 годах из Государственного реестра лекарственных средств были успешно исключены адонизид для инъекций, адонилен, барвинкан, дигицилен, дикумарин, диоспонин, капли ландышево-валериановые с настойкой строфанта, камфорно-эфирно-валериановые, строфанто-валериановые, корельборин, настойка астрагала, василистника вонючего, горицвета, конского каштана, корней диоскореи кавказской, наперстянки, омелы белой, строфанта, сушеницы, омелен и многие другие. Разве это были неэффективные, патогенетически не обоснованные препараты? В последние годы были разработаны единичные лекарственные препараты – «Касмин» (Быков В.А., 1998), «Фито Ново-Сед», «АнгиоНорм» (Колхир В.К., 2003). Тем не менее мы не видим на аптечных полках лекарственные фитопрепараты, разработанные ведущими фармацевтическими институтами – Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академией, Пятигорским медико-фармацевтическим институтом, многочисленными фармацевтическими факультетами России. Ситуацию уже которое десятилетие спасают не государственные специализированные научные центры, а энтузиасты, осуществляющие разработку, изучение и производство лекарственных фитопрепаратов, БАДов, чайных напитков – это профессор Корсун В.Ф., д. м. н. Лесиовская Е.Е., к. м. н. Коршикова Ю.И., д. м. н. Николаев С.М. (ИОЭБ БНЦ РАН), д. м. н. Колхир В.К. (ЗАО «ФПК ФармВИЛАР»), Постельников С.А. (ЗАО «ВИФИТЕХ»), к. м. н. Корепанов С.В. (фармацевтический завод «Гален» и медицинский центр «Алфит»), к. б. н. Гордеев М.В. (ООО «Травник Гордеев»), Афанасьев Н.П., Назаревский К.Н. (ООО «Биопрактика») и многие другие.

Обоснование фитотерапии сердечно-сосудистых заболеваний

Одной из актуальных проблем современной медицины является профилактика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), которые в общей заболеваемости населения занимают одно из первых мест.

В последние годы наблюдается прекращение роста и даже некоторое снижение смертности населения России, однако в целом ее уровень продолжает оставаться одним из самых высоких в Европе и все еще значительно превосходит уровень смертности в России начала 1990-х годов. Особую тревогу вызывает рост преждевременной смертности среди населения трудоспособного возраста. Отмечается существенное увеличение смертности от ССЗ, доля которых в структуре преждевременной смертности увеличилась у мужчин с 53 до 61 %, а у женщин с 61 до 70 %. По оценке специалистов, основной причиной столь значительного роста этих показателей остаются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и нарушения мозгового кровообращения (Дмитриев А.Н., 1999).

Структура распространенности заболеваний сердечно-сосудистой системы следующая: ИБС – 51,2 %, гипертоническая болезнь – 15,2 %, сосудистые поражения мозга – 9,6 %, ревматические поражения сердца – 5,6 %, прочие – 18,1 %.

Росту ССЗ, как показывает большое количество наблюдений и специальных исследований (И.Д. Богатырев, В.А. Нестеров, В.К. Овчаров, И.К. Швацабая, Ю.П. Лисицын и др.), способствуют нервные и психоэмоциональные перенапряжения, недостаточная двигательная активность, курение и злоупотребление алкоголем, избыток в рационе питания жиров животного происхождения, холестерина, рафинированных высококалорийных продуктов, которые ведут к нарушению липидного обмена, избыточной массе тела и др.

Достижения современной кардиологии снизили смертность и процент больных, уходящих на инвалидность при ССЗ; позволили увеличить продолжительность жизни больных, уменьшить временную нетрудоспособность.

Важную роль в этом играет патогенетическая комплексная терапия с использованием комбинаций различных синтетических препаратов. Они дают хороший лечебный эффект, но одновременно оказывают побочное действие, особенно при длительном курсовом применении (например, β-адреноблокаторы вызывают бронхоспазм, утомляемость, бессонницу, триглицеридемию, снижают уровень холестерола, ЛПВП, а вазодилататоры – головную боль, тахикардию, отеки, тошноту, рвоту, нарушения функций печени и др.). Для снижения этих влияний рационально вводить фитотерапию, микрофитотерапию.

Кроме того, следует отметить, что успехи классической фармакологии дали новый толчок к развитию фитотерапии, позволили по-новому взглянуть на физиологическое действие лекарственных трав, их взаимодействие с синтетическими препаратами. Это позволило снизить дозировки как лекарственных трав, так и синтетических препаратов, получить при этом лучшие результаты и значительно меньше осложнений и побочных эффектов.

Возрождение интереса к традиционной медицине, охватывающей весь спектр растений, а не только внесенных в реестр, обусловлено несколькими причинами.

Во-первых, это реальная эффективность и высокая степень безопасности фитотерапии при длительном лечении ССЗ, особенно в детской практике и геронтологии. Предельно низкая токсичность подавляющего большинства лекарственных растений позволяет назначать их длительными курсами (месяцами, годами) в сложных или более простых комбинациях для противорецидивного или реабилитационного лечения. Немногие растения, содержащие сердечные гликозиды и сильнодействующие алкалоиды, в широкой фитотерапевтической практике применяются крайне редко, в ограниченных дозах и под строгим врачебным контролем.

Во-вторых, это характерное для растений богатство химического состава, которое многократно возрастает в фитосборах. Оно определяет поливалентность фармакологических свойств, среди которых у каждого растения доминируют одно-два, формируя его фармакологическое «лицо» и смысл назначения. Остальные свойства чаще стерты, но также не бесполезны. Как правило, в фитотерапевтической практике используются именно сборы, а не отдельные растения, что позволяет достигнуть максимальной выраженности основных лечебных эффектов, дополнив их другими полезными видами активности, то есть мягко и безопасно воздействовать одновременно на многие системы организма, так или иначе задействованные в патологическом процессе.

В отечественной практике в сборы обычно включают от 3–5 до 10–12 растений, редко больше, в традиционной восточной медицине – до 20–30, нередко до 50–70. Именно этим достигается рациональная поливалентность лечебного воздействия и возможность широкой индивидуализации составов сборов при достаточной безопасности терапии (например, комбинация противовоспалительного, противомикробного, желчегонного, иммуномодулирующего, спазмолитического, седативного действий). Достижение подобного сочетания целей с помощью синтетических препаратов либо вовсе нереально, либо сопровождается побочными реакциями и осложнениями, частота и опасность которых возрастают с увеличением количества назначаемых лекарств.

В-третьих, немаловажной особенностью фитотерапии являются доступность и относительная дешевизна лекарственных растений, особенно по сравнению с современными импортными средствами. Действительно, большинство нужных растений может быть заготовлено в районах проживания больных, а немногие отсутствующие могут быть приобретены в виде организованных аптечных заготовок или готовых препаратов (настоек, экстрактов и прочих).

В последние годы различными авторами и издательствами выпущены в свет десятки книг и брошюр, посвященных описанию лекарственных растений. Эти издания очень похожи друг на друга, можно сказать, близнецы по содержанию. Они включают более или менее подробное ботаническое и фармакологическое описание растений, обычно расположенных в алфавитном порядке, способы приготовления из них простых лекарственных форм в домашних условиях и, наконец, перечень заболеваний, при которых каждое из растений применяют в народной медицине. В конце таких книг обычно приводятся несколько десятков сборов для лечения больных с распространенной патологией по принципу: болезнь – несколько стандартных прописей сборов.

Подобные издания, как правило, полезны в качестве пособия для сбора и заготовки лекарственных растений и их использования на бытовом уровне. Однако в них отсутствует главное – суть метода фитотерапии как системы лечения. Последняя подра зумевает знание основных положений теории предмета, осмысленный выбор и комбинирование лекарственных растений в зависимости от патогенеза болезни, индивидуальных особенностей ее проявлений, наличия сопутствующей патологии, стадии и фазы процесса, возраста больных и т. п.

В фитотерапии за редким исключением должны назначаться сборы лекарственных растений, позволяющие индивидуализировать лечение, получить наибольший и по возможности быстрый клинический эффект. Именно эти требования и определяют фитотерапию как систему лечения.

К сожалению, книг, посвященных собственно фитотерапии, а не стереотипному описанию лекарственных растений, очень мало, в том числе и за рубежом. Сейчас, когда фитотерапия получила наконец официальное признание, руководствоваться практическому врачу в этой непростой области фактически нечем. Нет и основы для преподавания предмета врачам и студентам. Между тем включение фитотерапии как самостоятельной дисциплины в программу медицинского образования диктуется жизнью.

Как свидетельствует медицинская статистика, сегодня более 60 % населения на земле зрелого и пожилого возраста имеет то или иное заболевание сердца и сосудов, а нередко и сочетание сердечно-сосудистых заболеваний: атеросклероз различных сосудов организма, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, облитерирующий эндартериит и др.

При лечении сердечно-сосудистых заболеваний возникает необходимость применения нескольких важнейших групп лекарственных средств растительного происхождения.

Кардиотонические растения благотворно влияют на энергетический обмен в миокарде, восстанавливают тонус ослабленной сердечной мышцы, улучшают микроцикруляцию и переносимость гипоксии, усиливают сокращения и расслабление желудочков сердца, замедляют или регулируют частоту сердечных сокращений. Эти растения можно отнести к кардиоцито-протекторам. К ним относятся:

• наперстянка пурпурная, шерстистая и другие виды;

• желтушник серый, раскидистый и левкойный;

• адонис весенний;

• ландыш майский;

• олеандр;

• розмарин;

• базилик;

• боярышник (разные виды);

• пустырник сердечный;

• астрагалы;

• лимонник китайский;

• омела белая;

• сушеница топяная;

• буквица лекарственная.

Гипотензивные (снижающие артериальное давление) растения играют ведущую роль в фитотерапии артериальной гипертензии. Это спазмолитические, мочегонные, усиливающие работу сердца, улучшающие микроцикруляцию, препятствующие тромбообразованию растения, такие как:

• мята перечная;

• донник лекарственный;

• сушеница топяная;

• душица обыкновенная;

• пустырник сердечный;

• мелисса лекарственная;

• кипрей узколистный;

• цветки и плоды боярышника;

• рябина черноплодная;

• синюха голубая;

• горец птичий (спорыш);

• буковица лекарственная;

• хвощ полевой;

• лист березы белой;

• корень одуванчика лекарственного;

• корневища пырея ползучего;

• цветки календулы;

• анис;

• фенхель;

• хмель;

• шлемник байкальский;

• подорожник большой.

Антисклеротическим действием обладают растения, способные снижать уровень холестерина в крови и усиливать выведение с желчью предшественников его синтеза в печени. Важным моментом антисклеротического воздействия является укрепление прочности сосудистой стенки благодаря флавоноидам, витамину Р и токоферолу. Противосклеротическими свойствами обладают:

• чеснок;

• репчатый лук;

• черемша;

• одуванчик, корень и лист;

• лопух (разные виды);

• бессмертник песчаный;

• лист березы белой;

• омела белая;

• софора японская;

• боярышник (разные виды);

• клевер красный;

• душица;

• зверобой продырявленный;

• лист подорожника.

Антиатерогенные свойства растений. Согласно перекисной теории атерогенеза, продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ) вызывают дезинтеграцию липопротеидных комплексов, увеличивая их гидрофобность; повреждают эндотелий сосудов, увеличивают проницаемость клеток. Многие вещества растений обладают антиоксидантными, антирадикальными свойствами, снижают интенсивность ПОЛ, являются мембраностабилизаторами. В первую очередь это относится к группам веществ с неспаренной системой электронов – к фенольным соединениям, каротиноидам и витаминам.

Мочегонные средства необходимы при артериальной гипертензии, сердечной недостаточности и пр. Фитопрепараты уступают синтетическим, но лучше переносятся при длительном приеме, могут сочетаться с ними и позволяют уменьшить их дозировку. Мочегонные лекарственные растения (чаще их используют в составе гипотензивных сборов):

• хвощ полевой;

• листья брусники, толокнянки, черники;

• почечный чай;

• пол-пола;

• трава горца птичьего;

• плоды можжевельника;

• плоды укропа, фенхеля;

• корни одуванчика.

Психоседативное (успокаивающее) и противоаритмическое действие растений необходимо для уменьшения возбудимости, риска гипертонических кризов, возникновения болевых ощущений и сбоев сердечного ритма при кардионеврозе, ослабления спазмирующих нервных влияний при стрессе и нарушения мозгового кровообращения на сосуды, купирования спазма регионарных артерий сердца, мозга, конечностей и нормализации сна. Успокаивающе действуют:

• боярышник (разные виды);

• валериана лекарственная;

• пион уклоняющийся;

• душица лекарственная;

• липа (разные виды);

• донник лекарственный;

• мелисса лекарственная;

• омела белая;

• ромашка лекарственная;

• пустырник сердечный;

• синюха голубая;

• пассифлора.

Для лечения и предупреждения тромбообразования применяются растения, оказывающие влияние на тромбоцитарное звено гемостаза, снижая скорость и степень агрегации тромбоцитов. Нарушение функций тромбоцитов и системы фибринолиза играет существенную роль в патогенезе атеросклероза любой локализации, сопровождающегося гиперкоагуляцией различной степени выраженности. Влияние растений на первичное звено гемостаза связано с содержанием в составе фитосбора кума ринов, а также с прямым уплотняющим действием фенольных соединений растительных компонентов на двухслойную фосфолипидную мембрану тромбоцитов и проявлением дезагрегантного эффекта (Барабой В.А., 1976). Сюда относятся:

• трава донника лекарственного;

• цветки и трава лабазника вязолистного и шестилепестного;

• цветки клевера лугового;

• кора и лист ивы козьей;

• трава ясменника душистого;

• цветки и лист каштана конского.

Гиполипидемические свойства растений обусловлены наличием сапонинов, комплексов фенольных соединений (рутин, катехины), витаминов (токоферол, ретинол, аскорутин), клетчатки, холина и др.

Противозастойные растения – ускоряющие кровоток при ослаблении сердечной деятельности, это растения с кардиотоническими, кроверазжижающими свойствами, а также:

• дягиль лекарственный;

• шалфей лекарственный;

• имбирь;

• цветки каштана конского;

• витаминные растения (плоды шиповника, рябины) и др.

Растения-антигипоксанты – растения, способные с помощью разных механизмов сгладить энергетический дефицит, наступающий в результате кислородной недостаточности, нарушений утилизации кислорода в митохондриях клеток, защитить клетки органов (в том числе клетки сердца) на обратимой стадии их повреждения и активировать восстановление и поддержание энергетического обмена в клетках, их структуру и функции или снизить потребность к кислороде. При стабильной стенокардии применение этих растений улучшает переносимость физических нагрузок, ускоряет наступление ремиссии, снижает риск осложнений фармакотерапии.

Профессорами Пастушенковым и Е.Е. Лесиовской на разных моделях гипоксии было выявлено около 500 растений-антигипоксантов (Лесиовская Е.Е., 2019), в том числе:

• трава донника лекарственного;

• цветки и трава лабазника вязолистного;

• лист березы повислой;

• календула лекарственная;

• мелисса лекарственная;

• синюха голубая;

• рябина обыкновенная;

• липа сердцевидная;

• боярышник кроваво-красный;

• подорожник большой;

• сушеница топяная;

• астрагалы;

• арника горная;

• смородина черная;

• овес посевной.

Следует помнить, однако, что самолечение травами не всегда допустимо. Лучше, если лечащий врач, знакомый с прин ципами фитотерапии, прошедший курс подготовки по клинической фитотерапии и фитофармакологии, имеющий опыт практической работы, подскажет правильный выбор средств и методов их применения. При незнании механизма действия растений возможны отравления, а длительный бесконтрольный прием трав может оказать неблагоприятное воздействие на функцию почек, печени и другие органы и системы человека.