Текст книги "Патология репродуктивной системы как индикатор социальной напряженности и экологического неблагополучия"

Производство дерматола. Дерматол – аморфный порошок желтого цвета без запаха и вкуса, практически нерастворимый в воде применяется как антисептическое и вяжущее средство. Дерматол получают при взаимодействии висмута нитрата основного с кислотой галловой (триоксибензойной). В процессе производства дерматола в помещение выделяется: пыль висмута нитрата основного и кислоты галловой при их загрузке в реактор, пыль дерматола при его дроблении, просеве и фасовке.

Производство солей лимонной кислоты. Соли лимонной кислоты (натрия цитрата и гидроцитрат для иньекций) получают по совмещенной схеме. Натрия цитрат белый кристаллический порошок, легко растворимый в воде, слабо растворимый в спирте. Используется как полупродукт в производстве цитраглюкосолана. Натрия цитрат получают в процессе нейтрализации очищенного раствора лимонной кислоты едким натром. Загрязнителем атмосферы является опыленный воздух от сушки, который проходит очистку в разгрузочном и мокром пылеулавливателе.

Производство таблеток. В цехе имеются 3 технологические линии по производству таблеток, на первой производятся таблетки валидола, на второй, таблетки аскорбиновой кислоты, аскофена-П, викаира, викалина, кофицила плюс, парацетамола, и цитрамона-П, на третьей, таблетки кло-тримазола, астемизола, напроксена и проходола. Технологическая схема производстве таблеток включает следующие стадии: подготовка сырья, получение массы для таблетирования, получение таблеток, фасовка и упаковка таблеток. В процессе измельчения и просеивания сырья, сушки крахмала происходит выделение пыли сырья. В процессе смешивания, сушки, гранулирования и опудривания происходит выделение пыли компонентов таблеточных масс. В процессе таблетирования, обеспыливания и фасовки таблеток в помещение выделяется пыль компонентов таблеточных масс. Химические превращения в производстве таблеток отсутствуют.

Цех №3. Производство эуфиллина. Эуфиллин – белый или желтоватый кристаллический порошок со слабым запахом, растворимый в воде. Оказывает спазмолитическое и сосудорасширяющие действие. Эуфиллин – это смесь теофеллина с 1,2-этилендиамином. Химические превращения в производстве эуфиллина отсутствуют. В процессе производства эуфиллина происходит выделение пыли теофиллина при его сушке и загрузке в смеситель, паров этилендиамина при его загрузке в реактор и вакуум-перегонке, пыли эуфиллина при просеивании и фасовке.

Производство пиперазина адипината. Пиперазина адипинат – белый кристаллический порошок без запаха, растворимый в воде, практически нерастворимый в спирте. Применяется для лечения больных энтеробиозом и трилостронглидозом. Пиперазина адипинат получают путем смешения раствора адипиновой кислоты и пиперазина. В процессе производства пиперазина адипината выделяется пыль адипиновой кислоты и пиперазина при загрузке реакторов, пыль пиперазина адипината при его сушке, просеве и фасовке.

Производство кальция глюконата. Кальция глюконат – белый зернистый или кристаллический порошок без запаха и вкуса. Применяется как антиаллергенное и кровоостанавливающее средство. Кальция глюконат получают электрохимическим окислением глюкозы в присутствии натрия бромистого и мела. При производстве кальция глюконата происходит выделение пыли при его сушке, измельчении, охлаждении и фасовке. В процессе электролиза происходит выделение углекислого газа и водорода.

Производство таблеток. В цехе имеется пять участков по производству таблеток. На 1 этаже производятся таблетки угля активированного. На 2 этаже на 3 линиях выпускаются следующие виды таблеток: пенталгин, кальция глюконат и пиперазина адипинат, анальгин, аспирин, аспаркам, глюкоза, стрептоцид, сульфадиметоксин. На 3 этаже производятся таблетки бромгексина, димедрола, мукалтина, эуфиллина, тетурама и анаприлина. Процесс производства таблеток аналогичен этому виду производства в цехе №2. При производстве таблеток происходит выделение в помещение пыли компонентов таблеточных масс. Цех №4. В цехе производится препарат (суспензия) «Проходол детский». Это жаропонижающее средство, которое может быть использовано для лечения слабо или умеренно выраженного болевого синдрома. Сырьем для производства препарата служат сахар, сорбит Д, парацетамол, вкусовые и цветовые добавки. Процесс производства препарата «Проходол детский» состоит из следующих технологических операций: приготовление сахарного сиропа и раствора сорбита в реакторах, растворение парацетамола в растворе сорбита, введение вкусовых добавок и цветов, смешивание сахарного сиропа с парацетамолом и добавками, а также глицерина, розлив готового продукта во флаконы емкостью 100 мл, укладка флаконов в короба. В целом, по цехам производиться следующая лекарственная продукция:

Цех №1. По субстанциям: валидол, этиловый эфир а-БИВК, парацетамол. По препаратам: корвалол, таблетки спазмолгона №100, настойка йода 5%, йодофлекс, сиропы (парацетамола, корня солодки, «Пертуссин»), меновазин.

Цех №2. По субстанциям: висмут основной + висмут лимонный, дерматол, йодопирон, кальция глицерофосфат, сода кристаллическая, натрий гидроцитрат д/ин., натрий цитрат д/ин., тауфон; по препаратам: таблетки аскофена-П, кофицила-плюс, цитрамона-П №10, №6, беллагина, викаира, алфавита (in bulk); схема таблеток п/об: таблетки дигестала №30, дигестала-форте №30, офлоксацина №10, панкреатина №50, алфавита (in bulk); схема валидола: таблетки валидола с глюкозой, валидола, таблетки пектусина, пектусепта, схема ко-тримоксазола, таблетки викасола №20, винцетина №20, изониазида №20, нозепама, спазмола №20, астемизола №20, феназепама 0,5 мг №20, дексаметазона №20, ко-тримоксазола №20, ко-тримоксазола №10, офлоксацина-ядра №10, фаматидина-ядра №10, аскофен-П №10; спазмола-инбалк №100, алфавита (in bulk), беллагина №10.

Цех №3. Таблетки анальгина, аспаркама №10, аспаркама №50 парацетамола, сульфадиметоксина, кальция глюконата, пиперазина адипинат, фталазолаацетилсалициловой кислоты, анаприлина №30, анаприлина №30, анаприлина №50, бромгексина №10, бромгексина №20, изосорбида мононитрата №20, метронидазола №20, метронидазола №10 (бум), тетурама №30, циннаризина №10; циннаризина №50, эуфиллина №30, рениприла 0,01 г №20, рениприла ГТ, димедрола, дигестала №30 (ядра), дигест-форте №30 (ядра), асвитола №20, алфавит-ядра №10, мукалтина, угля активированного. Схема пенталгина: таблетки анальгина, пенталгина-ICN №12 и нео-теофедрина, проходол-форте №12, проходол №12, парацетамола №10, сульфадиметоксина №10, фталазола, кальция глюконата, метронидазола №20, асвитола №20, эуфиллина №30, бромгексина №20, ритмиодарона №30.

Цех №4. Суспензия «Проходол детский», сироп «Бронхотил», суспензия «Ко-триматоксазол», сироп «Нооцетам».

Подводя итог анализу технологического процесса и регистрации продуктов производственного процесса, относящихся к категории производственных ядов на обследуемых предприятиях, можно сделать вывод, что данные вещества воздействуя на организм работников, при определенных условиях, могут приводить к увеличению патологии репродуктивной системы. Особенно это относиться к ОАО «Фармстандарт-Лексредства» т. к. на предприятии работники контактируют с продуктами органического синтеза, обладающим в большинстве случаев, выраженных мутагенным эффектом и беспороговостью действия.

6.2 Влияние вредных веществ, выделяющихся при технологических процессах на ЗАО «Аккумулятор» и ОАО «Фармстандарт-Лексредства», на репродуктивную функцию женщин

По результатам официальной статистики среди профессиональных интоксикаций свинцовая занимает первое место. Среди рабочих, пострадавших от воздействия свинца, около 40% составляют женщины.

Профессиональное воздействие аэрозолей свинца, формирующихся вследствие конденсации и окисления паров на воздухе, отмечается во многих отраслях промышленности, особенно в радиоэлектронной, машиностроительной, нефтеперерабатывающей, полиграфической, химической, при производстве и ремонте аккумуляторов, свинецсодержащих красок и др. [73, 92, 102, 41]. В данном исследовании объектом изучения является свинцовое производство с непосредственным контактом работников со свинцом (производство аккумуляторов).

По степени воздействия на живые организмы свинец отнесен к классу высокоопасных веществ, который является не только сильным ядом (известны последствия использования свинцовых водопроводных труб и керамических сосудов, покрытых свинцовой глазурью, для хранения сока и вина в Древнем Риме, через сутки после употребления напитка из такого сосуда люди умирали от отравления), но обладает и мутагенным действием. Опасность свинца для человека также определяется его способностью накапливаться в организме, преодолевать плацентарный барьер, вызывать иммуносупрессию у матери и плода и оказывать тератогенное действие [Протасевич Р. Т. Генетика и окружающая среда / Р. Т. Протасевич, А. Н. Папилова. – Минск: «Навука i тэхнiка», 1989. – 76 с.]. Повышенные уровни свинца в крови представляют особую опасность для беременных женщин, поскольку свинец свободно проникает через плаценту, оказывая отравляющее действие на плод. Свинец, накопленный в костных тканях еще в детском возрасте, выделяется обратно в кровь во время беременности, угрожая здоровью матери и ребенка [Колосова И. И. Влияние ацетата свинца, солей тяжелых металлов на репродуктивную функцию / И. И. Колосова // Вісник проблем біології і медицини. – 2013. – Вип. 3 (2). – С. 13—18]. В работах по изучению влияния свинца на беременность, роды, состояние новорожденных имеются убедительные данные результатов в пользу роста патологии репродуктивной системы.

Наиболее частыми осложнениями были гестоз, анемия, длительная угроза прерывания беременности [123, 186]. Изучение состояния новорожденных показало, что у женщин, имевших контакт со свинцом в условиях производства, был высокий процент рождения детей с признаками недоношенности и гипотрофии [187, 197]. По данным научной литературы в обследованных городах с металлургическим производством, для которого характерно загрязнение атмосферы выбросами свинца, у женщин увеличено число случаев бесплодия, самопроизвольных абортов, токсикозов, мертворождаемости и рождения детей с уродствами: дефектами развития костно-суставной системы, врожденными пороками сердца и др. [150].

Основной путь поступления свинца в организм – ингаляционный; при этом 35—60% его задерживается в легких [84, 45]. В организме свинец находится в обмениваемой и стабильной фракциях [84]. Обмениваемая часть находится в крови: 95% Рв связано с эритроцитами, клетками печени, почек и других органов, тогда как необмениваемая часть накапливается преимущественно в скелете и относится к стабильной фракции. Концентрация свинца в крови, как правило, свидетельствует о текущем воздействии, в то время как его содержание в костях – о прошлом длительном поступлении ксенобиотика [84]. Выведение металла из организма происходит главным образом с мочой (75—80%) и порядка 15% – через желудочно-кишечный тракт. Политропность действия свинца на организм определяется многообразием механизмов его воздействия, основным из которых является инактивация ферментов вследствие связывания сульфгидрильных групп активных центров энзимов, что проявляется нарушениями биосинтеза порфиритов и гема, а также изменениями активности ряда эритроцитарных и печеночных ферментов. Следствием угнетения активности дегидратазы дельта-аминолевулиновой кислоты (АЛК), митохондриального фермента феррохелатазы и декарбоксилазы копропорфирина является увеличение содержания АЛК и копропорфирина в моче и накопление протопорфирина в эритроцитах [67]. Тормозящее действие свинца на активность синтетазы, регулирующей связывание протопорфирина с железом, сопровождается повышением содержания протопорфирина и железа в сыворотке крови [84]. Эти изменения приводят к поражению кроветворной системы при свинцовом токсикозе, снижению жизнеспособности и сокращению срока жизни эритроцитов, что сопровождается компенсаторным эритроцитозом, ретикулоцитозом и увеличением числа эритроцитов с базофильной зернистостью. Деструктивные изменения клеток при избытке свинца в организме связывают с универсальным механизмом активации ПОЛ с одновременным угнетением антиоксидантной защиты и развитием окислительного стресса [73, 100]. Свинец нередко вызывает активацию апоптоза – стимуляцию программы самоликвидации клетки, предположительно за счет активации Са2+, Мg2+-зависимой эндонуклеазы [104]. Общетоксическое действие свинца проявляется повреждением мембран клеток (эритроцитов, гепатоцитов, кардиомиоцитов и др.) не только вследствие активации неферментативного свободнорадикального окисления и процессов перекисного окисления липидов, нарушением функционального состояния антиоксидантной системы, но и вследствие резкого ограничения энергообеспечения клеток тканей [70]. Авторы отмечают, что иммунные и биохимические механизмы поддержания гомеостаза зависят от материальной кумуляции свинца в организме. Клинические проявления сатурнизма, кроме нарушений со стороны кроветворной системы, характеризуется также поражением нервной системы (энцефалопатии и нейропатии), сердечно-сосудистой (нейроциркуляторные дистонии, свинцовые гипертензии, в редких случаях – кардиомиопатии), выделительной (нефропатии), пищеварительной (желудочно-кишечные колики, гастриты, колиты, гепатиты), органов чувств («офтальмосатурнизм») и др. [82, 45, 84]. Указанный синдромокомплекс некоторые авторы предлагают объединить в единую нозологическую единицу – химическую «свинцовую болезнь»[28], хотя и термин «свинцовая интоксикация» достаточно оправдан. В генезе неврологических нарушений Рв действует как химический стрессор и вызывает нарушения гомеостаза клеточных мембран. Свинец влияет как на анатомическом (префронтальные отделы коры головного мозга, гиппокамп, мозжечок), так и на нейротрансмиттерном уровне [28, 77]. При длительном воздействии свинца увеличивается количество нейросекреторных гранул в терминалях аксонов в нейрогипофизе, отмечены терминали с атипичным гетерогенным содержимым и набухшими митохондриями. Развитие полинейропатии при сатурнизме связывают с дегенерацией аксонов, сегментарной демиэлинизацией, сосудистыми расстройствами в прямой зависимости от содержания свинца в крови [100]. Развитию ваалеровской дегенерации аксонов и периаксональной сегментарной демиэлинизации периферических нервов способствуют процессы накопления АЛК при угнетении дегидратазы АЛК [188]. Следствием структурных изменений в ЦНС при воздействии свинца, видимо, являются и психоневрологические нарушения, вплоть до развития психозов. Анализ научной литературы показал, что в эксперименте свинец в концентрации 0,1 мг/м³ вызывал изменение структуры яичников у самок и снижение жизнеспособности их потомства, а в концентрации 1,0 мг/м³ – уменьшение количества сперматогоний и увеличение числа патологических сперматозоидов у самцов. При добавлении к полусинтетическому рациону свинца и кадмия в яичниках крыс выявлено полнокровие, отек интерстиция, в органе обнаруживаются кистоподобные структуры, и идет активный процесс атрезии фолликулов. Введение свинцовых припоев крысам самкам внутрижелудочно в дозировке 25 и 250 мг/кг в течение 1 месяца до беременности и первых 12 дней беременности вызвало нарушение эстрального цикла. Введение припоя в количестве 250 мг/кг снижало способность к оплодотворению. Интратрахеальное введение аэрозоля припоя в различных дозировках приводило к дегенеративно-дистрофическим изменениям канальцевого и клубочкового аппарата почек (свинцово-кадмиевые припои), остеопорозу (свинцово-кадмиевые припои) и склерозированию костной ткани (свинцово-оловянные припои), нарушению эстрального цикла и усилению процессов атрезии в яичниках у самок, уменьшению массы придатков семенника и предстательной железы у самцов [127].

Кадмий, никель, хром, марганец, бензопирен оказывают эмбриотоксическое, мутагенное и канцерогенное воздействие на организм человека. Кадмий вызывает и множественную адверзивные эффекты в период созревания системы гипоталамус-гипофиз-яичник-матка у женщин.

Марганец обладает выраженной тератогенной активностью. В процессе проведенных исследований установлено, что наиболее выраженной тератогенной активностью среди пестицидов обладает хемостерилянт диматиф, алкилирующее соединение на основе этиленимина. Характерными проявлениями для данного тератогена является более выраженная чувствительность плодов мужского пола. У этих плодов значительно снижается масса тела, а около половины из них имеют одну или несколько аномалий развития: экзенцефалия, незаращение брюшной стенки, дефект межжелудочковой перегородки сердца, гидроцефалия, псевдоанэцефалия, Spina bifida occulta, нарушение оссификации скелета, обширные кровоизлияния различной локализации. Далее по активности воздействия пестицидов на эмбриональное развитие лабораторных животных следуют производные тио и дитиокарбаминовой кислоты (цинеб, цирам, манеб, поликарбацин). В процессе анализа данных экспериментов заинтересовал факт, что наибольшим эмбриотоксическим эффектом обладал манеб, наименее токсический из перечисленных выше препаратов. Учитывая их структурную близость, было сделано предположение, что выраженность эмбриотоксического действия связана с присутствием марганца, входящего в состав молекулы манеба. Для ответа на этот вопрос были проведены специальные эксперименты с эквивалентным количеством соли марганца, в результате которых тератогенные свойства солей марганца подтвердились.

Ацетон – наркотик, поражающий все отделы ЦНС. Кроме того, он оказывает эмбриотоксическое действие. Формальдегид оказывает общетоксическое действие, вызывает поражение ЦНС, легких, печени, почек, органов зрения. Возможно кожно-резорбтивное действие. Формальдегид обладает раздражающим, аллергенным, мутагенным, сенсибилизирующим, канцерогенным действием.

Окись углерода действует очень негативно на организм человека, воздействуя в первую очередь на пути нарушения транспорта кислорода, что приводит к образованию карбоксиметгемоглобина и метгемоглобина, а, следовательно, гипоксии, анемии и сопровождалось дистрофическим процессами в различных физиологических системах человека (Филов 1994). Двуокись азота в небольших концентрациях (на уровне пороговых) оказывают неблагоприятное воздействие на развитие плода. Ученые связывают возникновение ВПР при воздействии двуокиси азота с накоплением в организме токсических продуктов пероксидации липидов. Действие токсических продуктов на развитие плода, в свою очередь осуществляется непосредственно через плаценту или опосредованно за счет истощения антиоксидантных функций организма.

В отличие от физического повреждения, при химическом воздействии регенерирующая ткань, сохраняя морфологическое свойство с нормальной, имеет повышенную активность ферментов, обеспечивая метаболизм ксенобиотиков [142]. При этом в результате кумуляции некоторых веществ продукты их метаболизма становятся более чувствительными [85]. И это в первую очередь относиться ОАО «Фармстандарт-Лексредства».

Что касается особенностей технологического процесса ОАО «Фармстандарт-Лексредства» то на данном предприятии рассмотренных производственных ядов нет. Однако в процессе производства лекарственных препаратов выделяются продукты органического синтеза.

При изучении литературных данных, на предмет воздействия выпускаемых препаратов на репродуктивное здоровье женщин можно сказать, что большинство выпускаемых препаратов негативно воздействует на репродуктивную функцию, и не рекомендуется применять во время беременности, а с некоторыми веществами вообще нельзя контактировать даже не только во время беременности, но и на протяжении всего репродуктивного возраста.

Развернутая характеристика влияния выпускаемых лекарственных препаратов на репродуктивное здоровье женщин по цехам.

Цех №1. Этиловый эфир а-БИВК – имеет место выраженный тератогенный, мутагенный, эмбриотоксический эффект настолько сильный, что на производстве данного вещества женщинам вообще запрещено работать. Парацетамол, входящий в состав сиропа парацетамола, проникает через плаценту и, несмотря на отсутствие тератогенного действия по данным литературы, не рекомендуется его применять во время беременности. Также йод, входящий в состав йодофлекса, может негативно отразиться на состоянии щитовидной железы плода.

Цех №2. Производство: валидол, парацетамол, таблетки спазмола №100, аскофен-П. Препарат аскофен состоит из таких компонентов как аспирин, кофеин, парацетамол, аспирин (в определенных дозах приводит преждевременному закрытию артериального протока плода и как следствие врожденному порока развития сердечно-сосудистой системы). Парацетамол, как уже отмечено, проходит через плаценту с возможными негативными последствиями для внутриутробного развития плода, а кофеин, являющийся, как известно, наркотическим анальгетиком приводит в определенных концентрациях к угнетению дыхательного центра плода. Препараты «Викаир» и «Викалин» имеют основным действующим субстратом нитрат висмута. Висмут относиться к категории солей тяжелых металлов, которые вызывают мутагенное, эмбриотоксическое и тератогенное действие наряду с такими соединениями как органическая ртуть, свинец, кадмий, никель, хром. Не доказано по данным литературы, что висмут обладает вышеуказанными влияниями на организм плода, но вместе с тем, препараты, содержащие соли висмута рекомендуется избегать использовать во время беременности. Изониазид, проходит, через плаценту и, вызывая гипоспадию у плода, обладает тератогенным действием. Ко-тримоксазол является антагонистом фолиевой кислоты, обладает тератогенным действием в форме врожденных пороков сердца. Прием препарата Офлоксацин запрещен во время беременности, т. к. проникает через плаценту, в грудное молоко матери. Для препарата «Фамотидин-ICN» доказана токсичность для животных на экспериментальных моделях in vitro. Препарат «Спазмол» является аналогом «Аскофена» со всеми вышеуказанными негативными последствиями для плода.

Цех №3. Анаприлин обладает тератогенным эффектом, проявляющимся в задержке развития плода; прием метронидазола запрещен в 1-м триместре, во 2-м и 3-м триместрах рекомендуется принимать с осторожностью. «Рениприл» ингибитор АПФ, тетурам могут оказывать тератогенное действие, «Нео-теофедрин» при приеме во время беременности может привести к возбуждению дыхательного центра и апноэ у плода при приеме в 3-м триместре беременности. При приеме «Ритмиодарона» возможен риск возникновения зоба у новорожденных. Циннаризин, являющийся антигистаминным препаратом также рекомендуется не принимать во время беременности.

Цех №4. (ПЖЛФ) Производство суспензий и сиропов. Суспензия «Парацетамол детский» содержащий парацетамол, который хотя и не проникает через плаценту, не рекомендуются к применению во время беременности. Суспензия «Ко-тримоксазол» является антагонистом фолиевой кислоты, обладает тератогенным действием в форме врожденных пороков сердца. Сироп «Коделак Фито» содержит кодеин, который вызывает угнетение дыхательного центра у новорожденного при употреблении беременной в 3-м триместре, а также приводит к синдрому отмены у новорожденного при длительном применении.

Таким образом, большинство выпускаемой продукции несмотря на то, что являются лекарственными препаратами, могут оказывать негативное воздействие на организм как плода, так и новорожденного при приеме во время беременности. В процессе длительного контакта в производственной среде женщин репродуктивного возраста с большим спектром лекарственных препаратов, наблюдается эффект кумуляции вышерассмотренных химических агентов в организме женщин и, как следствие, повреждение репродуктивной системы.