Текст книги "Доказательная медицина. Что, когда и зачем принимать"

Часть вторая
Доказательная
Общественное устройство и наше место в социуме

Глава одиннадцатая
Ее величество статистика

Статистика – одна из древнейших наук. Из III тысячелетия до нашей эры дошли до нас глиняные таблички Шумерского царства с данными переписи населения и подсчета припасов. В Ветхом Завете (книга «Числа», глава первая) рассказывается о переписи военнообязанных:

«И сказал Господь Моисею в пустыне Синайской, в скинии собрания, в первый день второго месяца, во второй год по выходе их из земли Египетской, говоря: исчислите все общество сынов Израилевых по родам их, по семействам их, по числу имен, всех мужеского пола поголовно: от двадцати лет и выше, всех годных для войны у Израиля, по ополчениям их исчислите их – ты и Аарон; с вами должны быть из каждого колена по одному человеку, который в роде своем есть главный…

И было сынов Рувима, первенца Израилева… исчислено… сорок шесть тысяч пятьсот.

Сынов Симеона… исчислено… пятьдесят девять тысяч триста.

Сынов Гада… исчислено… сорок пять тысяч шестьсот пятьдесят.

Сынов Иуды… исчислено… семьдесят четыре тысячи шестьсот.

Сынов Иссахара… исчислено… пятьдесят четыре тысячи четыреста.

Сынов Завулона… исчислено… пятьдесят семь тысяч четыреста.

Сынов Иосифа… исчислено… сорок тысяч пятьсот.

Сынов Манассии… исчислено… тридцать две тысячи двести.

Сынов Вениамина… исчислено… тридцать пять тысяч четыреста.

Сынов Дана… исчислено… шестьдесят две тысячи семьсот.

Сынов Асира… исчислено… сорок одна тысяча пятьсот.

Сынов Неффалима… исчислено… пятьдесят три тысячи четыреста…

И было всех вошедших в исчисление шестьсот три тысячи пятьсот пятьдесят…».

На протяжении нескольких тысячелетий статистика применялась только для подсчета ресурсов, то есть для описания экономического и политического состояния государства или отдельных его частей. Широко известное определение, датируемое 1792 годом: «Статистика описывает состояние государства в настоящее время или в некоторый известный момент в прошлом». Тесная связь статистики с государством проявляется и в названии этой науки. Слово «статистика» образовано от латинского слова «статус», означающего состояние чего-то, вещей или событий, и от этого слова образованы итальянское «стато» и немецкое «штаат» («государство»).

Наполеон Бонапарт придал статистике более «приземленное» значение, сказав: «Статистика – это бюджет вещей». Статистика спустилась с государственных высот до уровня отдельных учреждений и предприятий, а впоследствии понятие уровней вообще исчезло. Статистика стала универсальным инструментом, предоставлявшим факты в максимально сжатой форме. Она применялась повсюду, где было что подсчитать, в том числе и в медицине. В умелых руках (вспомним хотя бы Флоренс Найтингейл) статистика становилась мощным и грозным оружием. Управление и развитие невозможно без оценки достигнутых результатов и сравнения их с исходным состоянием.

Статистическое исследование можно сравнить с плаваньем по бурному морю, дно которого усеяно рифами. Одна малейшая ошибка, и будет как в той песне – сделать хотел грозу, а получил козу. Речь идет не столько о математических ошибках, которые довольно просто выявляются и исправляются, а об «ошибках в объекте», то есть о неправильном выборе сравниваемого материала.

Для того, чтобы бурное море статистики не выбросило корабль на рифы, нужно соблюдать три основных правила.

Правило первое – одинаковый объем сравниваемых данных.

Правило второе – однородность сравниваемых данных.

Правило третье – равная продолжительность периодов для данных, изменяющихся по времени.

Отклонение от этих правил (они далеко не единственные, но самые главные) приводит к парадоксальным результатам. Так, например, в первой половине ХХ века в Великобритании, а именно в Англии и Уэльсе, было проведено сравнение смертности среди шахтеров и духовенства с общим уровнем смертности мужского населения в этих областях.

Каков, по-вашему, был результат этого исследования?

Большинство читателей сейчас подумало, что смертность среди шахтеров однозначно будет выше, потому что шахтеры во время работы сталкиваются с бо́льшим количеством профессиональных вредностей, нежели священники. Добавьте к этому высокий риск травматизма в шахтах, да и вообще тяжелый физический труд здоровья не добавляет.

Меньшинство, почуявшее подвох в слишком уж очевидном вопросе (такие чуткие люди всегда составляют меньшинство), ответит, что среди духовенства смертность была выше.

И знаете, что самое интересное?

Оба ответа окажутся верными! То есть сначала был получен один результат, а затем – другой. С технической точки зрения оба результата были подсчитаны правильно. Но не в одной же технике дело (смотрите правило второе).

Первоначально обнаружилось, что смертность среди духовенства выше смертности среди шахтеров и уж тем более выше общего коэффициента смертности среди мужского населения Англии и Уэльса. Такой результат удивил и самих исследователей. Они перепроверили расчеты и убедились в их правильности. Можно было бы на этом поставить точку, но уж больно парадоксальным получился результат. Исследователи начали искать ошибку и довольно быстро поняли, что все дело в различной возрастной структуре сравниваемых групп. Среди шахтеров преобладали люди в возрасте от 20 до 40 лет, то есть средний возраст шахтера равнялся 30 годам. А средний возраст представителей духовенства был на 20 лет больше. Пожилые люди умирают чаще молодых, это обстоятельство и исказило результаты исследования. Когда исследование повторили с учетом возрастной структуры, то оказалось, что смертность среди шахтеров на 16 % превышает общий показатель для мужского населения, а смертность среди духовенства – на 13 % ниже общего показателя.

Доказательная медицина основана на сравнении данных, но очень важно понимать, как именно эти данные были получены. Цифры сами по себе ничего не значат, важно понимать, что с чем сравнивалось и как проводилось сравнение. Если в ходе поиска информации о каком-либо медицинском препарате вы наткнулись на очень убедительные цифры, то не спешите бить в литавры и бежать в аптеку, а попытайтесь понять, как именно были получены эти данные. Не нарушались ли три основных правила статистики? В следующей главе мы подробно поговорим о том, как нужно отбирать участников исследования, а пока вот вам два примера сознательного и несознательного искажения результатов. Оба примера носят условный характер (иначе говоря, они созданы воображением автора, а не взяты из жизни).

Пример первый. Во время клинического исследования гипотензивного (то есть предназначенного для снижения артериального давления) препарата бамбарбил[62]62
  Название вымышленное.


[Закрыть] было установлено, что он действует гораздо эффективнее таких гипотензивных препаратов, как каптоприл и эналаприл. У участников, принимавших бамбарбил, артериальное давление стабилизировалось быстрее, чем у тех, кто принимал каптоприл или эналаприл, а скачки давления на фоне терапии бамбарбилом отмечались гораздо реже. Побочные эффекты при лечении бамбарбилом тоже наблюдались реже. Вывод: бамбарбил эффективнее каптоприла или эналаприла, а также реже вызывает побочные эффекты и потому является препаратом выбора.

Вы изучаете таблицы и диаграммы, сверяете данные с выводами, пересчитываете-перечитываете и убеждаетесь, что бамбарбил – это практически панацея. Во время следующего визита к лечащему врачу вы просите, нет, вы требуете выписать вам бамбарбил вместо того препарата, который вы принимаете. А ваш добрый Доктор Айболит скептически усмехается и советует оставить прежнюю схему лечения. Вы с возмущением и негодованием показываете ему распечатку статьи о клиническом исследовании бамбарбила, которую вы предусмотрительно прихватили с собой. А он в ответ показывает вам распечатку другой статьи, в которой говорится о том, что исследователи бамбарбила схитрили – в группу, получавшую бамбарбил, отобрали пациентов в возрасте от 30 до 40 лет с небольшим гипертоническим стажем и легким течением артериальной гипертонии, а в группы, получавшие каптоприл или эналаприл набрали пациентов в возрасте от 60 до 80 лет с тяжелым течением заболевания. Можно ли верить данным, полученным в результате такого «исследования»?

Пример второй. При сравнении общего количества случаев младенческой смертности[63]63
  Под младенческой смертностью понимается смертность детей на первом году жизни (в возрасте от 0 до 12 месяцев), а под детской смертностью понимается смертность детей в возрасте от 1 до 15 лет.


[Закрыть] в городах А*** и Б*** Ханты-Мансийского округа было выявлено, что в городе А*** умирает в 12 раз больше (!) младенцев, чем в городе Б***. Главный врач центральной районной больницы города А*** снят с должности за халатное отношение к работе.

Вроде бы все правильно – столь огромная разница не может быть случайной. Это результат халатности главврача местной ЦРБ, который в районном центре руководит всей медициной. Поделом его сняли, надо было бы еще и под суд отдать!

Но если принять во внимание, что город А*** – это обычный районный центр, а в городе Б*** основную часть населения составляют нефтяники, работающие вахтовым методом, то есть приезжающие сюда на некоторое время, то картина вырисовывается совершенно иная. Вряд ли беременная или только что родившая женщина поедет работать вахтовым методом, да и не возьмут ее на такую работу. И вообще среди вахтовиков преобладают мужчины, так что в городе Б*** младенцев гораздо меньше, чем в городе А***, стало быть, и количество умерших тоже будет меньше.

Это был пример, оторванный от реальности. На самом деле оцениваются не количественные показатели смертности, а коэффициенты, например количество случаев на 1000 человек населения и т. п. Но зато этот пример весьма наглядный. Он показывает, что при сравнении данных надо учитывать все-все-все, касающееся их однородности. В этом отношении наиболее правильным современным определением статистики можно считать то, которое было принято в 1954 году на Научном совещании по вопросам статистики, проходившем в Москве: «Статистика – самостоятельная общественная наука, которая изучает количественную сторону массовых общественных явлений в неразрывной связи с их качественной стороной».

«В неразрывной связи с их качественной стороной», обратите внимание. Ну а слова «массовых общественных» можно и опустить, потому что статистика может заниматься любым явлением, у которого есть количественная сторона.

Статистика позволяет не только оценивать количественную сторону явлений, но и строить прогнозы.

Представим такую ситуацию. Вы чиновник департамента здравоохранения. Вам поручили рассчитать потребность в медицинском обслуживании для нового района, строительство которого скоро начнется. Вы должны сказать, сколько взрослых и детских поликлиник нужно будет построить и потребуется ли строительство больницы и подстанции скорой помощи.

На первый взгляд, чистый и незамутненный, задачу вам поставили неразрешимую, ведь для того, чтобы оценить потребность населения в медицинской помощи, прежде всего нужно это самое население изучить – разбить по возрастам и диагнозам, а хронически больных хорошо бы еще разделить и по степени тяжести. После того, как все это будет сделано…

Стоп!

«После того» будет поздно! Если вы собираетесь давать заключение после того, как район будет построен и заселен, то, скажите пожалуйста, как население некоторое время сможет обходиться без медицинской помощи? И где вы прикажете размещать поликлиники с больницами после застройки района? Какие-то из построенных домов снести?

На самом деле задача решается довольно просто, на раз-два. В вашем распоряжении есть статистические данные. Нормативы потребности населения в медицинской помощи рассчитаны. На столько-то населения нужна одна больница, на столько-то – одна поликлиника, на столько-то – одна бригада скорой помощи. Если вы знаете примерную численность населения запланированного к постройке района, то без труда сделаете нужные расчеты.

Интересный нюанс – ни один врач, если, конечно, он не полный идиот, не возьмется со стопроцентной точностью предсказать течение заболевания у своего пациента. Даже всего-то на три ближайших месяца. Даже при условии давнего наблюдения пациента и полнейшей ясности его диагноза. Делая прогнозы, врачи всегда подчеркивают, что возможны отклонения. «Скорее всего», «можно предположить» и «будем надеяться» – это любимейшие врачебные словосочетания. И у любого давно работающего врача есть масса примеров из собственного опыта на тему «загад не бывает богат». Пациенты, с которыми все уже мысленно простились, вдруг чудесным образом идут на поправку и выписываются домой, как шутят медики, «в бодром здравии». А другие пациенты, состояние которых не внушает никаких опасений, вдруг умирают.

Да, загад не бывает богат. Но при этом на основе статистических прогнозов принимаются важные решения, такие, например, как количество поликлиник в новом районе или, скажем, количество медикаментов, отложенных в запас на случай возникновения чрезвычайной ситуации (мы сейчас рассматриваем только медицинскую сферу). Удивительное дело! Или людям, принимающим решения, просто стыдно сознаться в том, что они действуют наугад, и потому они прикрываются фиговым листочком статистики?

Нет, никакого фигового листочка не существует. Статистика – серьезная наука, не признающая такого понятия, как «наугад». Стрить прогнозы помогает теория вероятностей, в частности закон больших чисел, описывающий результат выполнения одного и того же эксперимента много раз. Принято говорить «закон больших чисел», но на самом деле это не один отдельный закон, а принцип, обобщающий несколько теорем, согласно которым при неограниченном увеличении числа испытаний средние величины стремятся к некоторым постоянным. Проще говоря, результатом комплексного действия большого количества одинаковых и независимых случайных факторов будет такой результат, который от случая не зависит.

Основными понятиями теории вероятностей являются понятия случайного события и случайной величины. Невозможно предсказать заранее результат испытания, в котором может появиться или не появиться какое-либо событие или какое-либо определенное значение случайной величины, поскольку результат зависит от множества случайных причин, а эти причины полностью учесть невозможно (как говорится, нельзя объять необъятное). Но в числах, то есть в результатах, которые получаются при большом количестве наблюдений или экспериментов, есть некоторые закономерности, которые невозможно обнаружить при небольшом количестве исследований. Иначе говоря, характеристики случайных событий и случайных величин, наблюдаемых в испытаниях, при неограниченном увеличении числа испытаний становятся практически неслучайными.

Если провести большую серию однотипных опытов, например бросать игральные кости, то при абсолютно случайном и полностью неопределенном исходе каждого отдельного опыта средний результат всей серии будет закономерным. И эта самая закономерность позволяет прогнозировать ход явлений.

Распределение вероятностей в первой половине XIX века практически одновременно изучали немецкий математик Карл Фридрих Гаусс и его французский коллега Пьер-Симон Лаплас. Но Гауссу повезло больше – нормальное распределение вероятностей чаще называют распределением Гаусса, нежели распределением Гаусса – Лапласа. На ученом математическом сленге его также называют «шляпа Гаусса», потому что графическое отображение нормального распределения в двухмерной системе координат напоминает контур этого головного убора.

Если отмечать на оси x значения измерений (выраженность признака), а на оси y – вероятность его проявления, то есть количество измерений, при которых было получено такое значение, то получится кривая линия, которая больше похожа на колокол, чем на шляпу (см. рисунок). Чаще всего будут встречаться значения, близкие к среднему показателю (верхушка колокола), а реже всего – наиболее удаленные от него.

Отдельные результаты непредсказуемы, но большое количество опытов даст нам «шляпу Гаусса», с помощью которой мы можем прогнозировать различные явления. Сам Гаусс, к слову будь сказано, опираясь на нормальное распределение, разработал способ определения элементов орбиты небесных тел по координатам (прямому восхождению и склонению), известным на три момента времени.

Статистика помогает предсказать непредсказуемое.

Тут необходимо сделать разъяснение. На самом деле результат броска игральных костей или же течение заболевания у конкретного человека предсказать можно, потому что результаты процессов, обусловленных объективными причинами, предсказуемы. Все объективное поддается изучению, дело только в объеме того, что придется изучить для составления правильного прогноза. В человеческом теле триллионы клеток. Человек живет в постоянно изменяющейся окружающей среде, которая оказывает на него свое действие… Для того чтобы правильно и точно предсказать, как будет развиваться заболевание, нужно учесть огромное количество факторов, чего на практике сделать невозможно. Погоду предсказать гораздо проще, но тем не менее прогнозы синоптиков часто оказываются ошибочными. И только волшебная «шляпа Гаусса» позволяет нам делать правильные прогнозы. С поправкой на закон больших чисел.

Рассмотрим в качестве примера бросание монеты. Теоретически орел и решка могут выпасть с одинаковой вероятностью, но это не означает, что при 10 бросках 5 раз выпадет решка и 5 – орел. Орел может выпасть 1 раз, а решка – 9, или же наоборот. Но при 10 000 бросков вероятности уже распределятся практически поровну. В бесконечном количестве бросков вероятность выпадения орла или решки будет стремиться к 50 %. Это статистическая закономерность.

Статистические закономерности позволяют нам строить прогнозы, потому что они обладают таким свойством, как устойчивость или стабильность, то есть сохраняются неизменными в течение длительного периода времени. Наличие статистических закономерностей и их устойчивость делают возможным распространять результаты клинических исследований на всю человеческую популяцию. Но убедительные результаты могут быть получены только при большом количестве участников, хотя бы в несколько сотен. Исследование, в котором участвует 30 или 50 человек, никаких статистических закономерностей не выявит. Количество участников определяет качество результатов.

Закон больших чисел «внедрился» в медицину только во второй половине ХХ века. До тех пор в клинических исследованиях счет участникам шел на единицы или же на десятки, но не более того. Возьмите монету, сделайте пять серий по двадцать бросков и сравните результаты. Они будут сильно различаться… Поэтому данные, полученные в «малолюдных» исследованиях, при всей своей убедительности убедительными считаться не могут. Именно по этой причине в наше время результаты многих исследований прошлых лет пересматриваются с точки зрения доказательной медицины. Без большого количества участников закономерности выявлять невозможно.

Исключением из правила «чем больше, тем убедительнее» служат исследования, посвященные изучению редко встречающихся заболеваний и способам их лечения. Такие заболевания называются орфанными, возможно, вам уже доводилось встречать это слово. При уровне распространенности заболевания 1 из 200 000 клинических исследований с 50–70 участниками будет пределом возможностей. Как говорится, выше головы не прыгнешь. Но в таких случаях правила доказательной медицины требуют, во-первых, как можно тщательнее организовывать исследование, чтобы свести к минимуму действие случайных факторов, а во-вторых, с осторожностью относиться к полученным результатам.

ПОСТСКРИПТУМ. Статистика – великая наука и замечательный инструмент, но этим инструментом нужно уметь правильно пользоваться.

Глава двенадцатая
Нюансы рандомизации

Если в наше непростое время чему-то и можно верить (в отношении эффективности лекарственных препаратов и способов лечения), так это рандомизированному контролируемому испытанию, причем двойному слепому.

Рандомизация и контроль тесно связаны между собой.

Контролируемость исследования подразумевает наличие контрольной группы, на которую не оказывается исследуемое воздействие. Если исследуется лекарственный препарат, то контрольная группа получает плацебо. Если исследуется аппарат для физиотерапевтического лечения, то в случае с контрольной группой его могут просто не включать или же не переключать в рабочий режим при выполнении всех положенных манипуляций…

Пытливые умы сейчас спросят – а как проводится контроль при исследовании методов хирургических операций? Они же тоже должны исследоваться, верно? Или у хирургов свои особые правила, и доказательная медицина им не указ?

Указ, указ. Доказательная медицина касается всего-всего-всего. Для лечения и обследования нужно использовать только средства и способы с подтвержденной эффективностью, все прочее должно исключаться. Способы хирургических операций исследуются точно так же, как и лекарственные препараты. В основных группах операции проводятся в полном объеме, а в контрольных ограничиваются имитацией, грубо говоря – делают разрез, а затем зашивают его, не проводя никаких иных действий. И знали бы вы, сколько людей испытывают огромное облегчение, освободившись от камней в желчном пузыре, которые на самом деле остались при них…

Рандомизация – это метод случайного выбора, при котором распределение участников исследования по группам (и вообще любое распределение или отбор) осуществляется бессистемно и носит абсолютно случайный характер.

Были времена, когда о рандомизации никто из исследователей не задумывался, а участников по группам распределяли организаторы эксперимента. С научным наследием этих времен сейчас приходится разбираться, отделяя зерна от плевел. Слишком уж велик соблазн воздействовать на результаты исследования посредством «правильного» отбора – в основную группу направить тех, у кого больше шансов на получение желаемого результата, а в контрольную – тех, на чьем фоне желаемый результат проявится с наибольшей контрастностью.

Можно поддаться соблазну намеренно, то есть заранее запланировать фальсификацию результатов исследования, но можно осуществить предвзятый отбор и неосознанно. Экспериментатору может казаться, что он распределяет участников по группам в случайном порядке, а на самом деле – совсем не в случайном, только сам этого до конца не понимает. Нередко в отбор вмешивается гуманизм. Понимая, что члены контрольной группы будут получать «пустышку», экспериментатор может отбирать в нее тех, кто меньше нуждается в лечении данным препаратом, а в основную группу соответственно тех, кому это лечение ну просто жизненно необходимо. При таком раскладе результаты исследования могут искажаться не в лучшую, а в худшую сторону. Но любое искажение есть зло, с которым нужно бороться. На результатах отбора может отразиться и такой субъективный фактор, как характер отношений между экспериментатором и участниками исследований. Например, при сомнениях в безопасности исследуемого препарата экспериментатор станет неосознанно отбирать в контрольную группу более симпатичных ему людей. А в том случае, когда экспериментатор заранее уверен в эффективности и безопасности, симпатичные люди попадут в исследуемую группу. Худшие расклады, то есть наиболее предвзятый отбор, отмечаются в тех случаях, когда исследование нового способа лечения проводит его создатель и он же занимается отбором и распределением. Тут уж, как говорится, к гадалке ходить не нужно для того, чтоб заподозрить неладное.

Отбор участников клинического исследования – дело трудоемкое. Это вам не колоду карт по мастям разложить. Каждый кандидат в участники исследования должен пройти контрольное обследование для того, чтобы подтвердить свою пригодность, свое соответствие установленным критериям. Порой это обследование бывает весьма трудоемким. После того как соответствие подтверждено, кандидата информируют об исследовании и спрашивают, согласен ли он в нем участвовать. Правила требуют предоставлять кандидатам полную информацию, в частности – сообщать о том, что вместо исследуемого препарата они могут получать плацебо. Многие кандидаты, услышав об этом, говорят, что они дадут согласие только в том случае, если им гарантируют полноценное лечение исследуемым препаратом… Поставьте себя на место врача, производящего отбор. На кандидата потрачено энное количество времени и сил, да и количество кандидатов может быть ограниченным, ведь далеко не все пациенты горят желанием участвовать в исследованиях «чего-то там нового». А этот кандидат, который сидит напротив, положительно относится к исследованию, подходит по всем статьям и просит только об одном – чтобы ему не давали «пустышку». Жаль упускать такого хорошего участника, пусть идет в основную группу… Ситуация может быть и противоположной. Кандидат согласен на участие лишь в том случае, если ему будут давать плацебо… Вообще-то, кандидатов, пытающихся ставить условия, положено сразу же отсеивать, но разные ведь бывают ситуации. Например, фармацевтическая фирма заказала кафедре крупное исследование, которое будет очень хорошо оплачено, но поставило условие – нужно приступить к делу через две недели, иначе предложение будет отозвано. А участники набираются туго… Ну, вы понимаете.

Считается, что о беспристрастном распределении участников исследования по группам первым задумался британский военный хирург Александр Гамильтон. Дело было в 1809 году, во время Пиренейской войны (Испания, Португалия и Британия против империи Наполеона Бонапарта). Десять лет назад умер Джордж Вашингтон, смерть которого вызвала много споров по поводу полезности кровопускания, но к единому мнению по этому поводу за столь длительный срок прийти не удалось.

Для изучения влияния кровопускания на организм человека Гамильтон решил поставить масштабный эксперимент, благо в участниках недостатка у него не было. 366 солдат, имевших различные заболевания или ранения, были разделены на три группы по 122 человека. Первой группой занялся сам Гамильтон, второй – врач по фамилии Андерсон, а вот как звали врача, лечившего третью группу, нам неизвестно, так что будем называть его просто Третий Врач.

Гамильтон и Андерсон лечили своих пациентов без кровопусканий, а Третий Врач активно «отворял кровь» всем, кто попадал в его руки. Все прочие условия (уход, питание, быт) были одинаковыми. Гамильтон потерял четверых пациентов, Андерсон – двух, а у Третьего Врача умерло тридцать пять человек (чего и следовало ожидать).

Это исследование имело большую ценность само по себе, поскольку наглядно и убедительно доказывало опасность кровопускания, но также было ценно двумя организационными моментами. Во-первых, Гамильтон обратил внимание на то, чтобы обеспечить всем трем группам одинаковые условия содержания. Разница была лишь одна – в двух группах из трех не производилось кровопусканий. При таком подходе сторонники кровопускания не могли ссылаться на то, что высокая смертность в третьей группе обусловлена-де плохим уходом или плохой пищей. Во-вторых, Гамильтон озаботился тем, чтобы распределение участников по группам было бы случайным. Он проводил распределение в порядке очередности. Первый пациент попадал в первую группу, второй – во вторую, третий – в третью, четвертый – в первую, пятый – во вторую и так далее.

Казалось бы – вот она рандомизация в чистейшем виде. Большего и желать нельзя. Надо распределять участников по очереди, методом чередования, и все будет хорошо.

Ой ли? Суть ведь не столько в методе отбора, сколько в том человеке, который этот отбор производит. При желании беспристрастное чередование может стать пристрастным. Можно расположить кандидатов в нужной последовательности, можно объявить нежелательного кандидата неподходящим для исследования, можно сделать так, чтобы нежелательный кандидат сам отказался принимать участие в исследовании…

Лирическое отступление

В бытность свою врачом кардиологического отделения одной из московских больниц автор не раз наблюдал за процедурой отбора участников клинических исследований сотрудниками кафедры, на базе которой эти исследования проводились.

Если врачу, производившему отбор, хотелось включить кандидата в исследование, разговор велся примерно в таком ключе:

– Вы просто не представляете, как вам повезло! Это новейший препарат, очень эффективный, как будто созданный специально для вас. В аптеки он поступит года через три, не раньше, а вы можете начать принимать его уже на следующей неделе. Упускать такой шанс нельзя, это будет равносильно самоубийству. А еще учтите, что во время исследования вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно…

Разумеется, все кандидаты соглашались и благодарили судьбу, пославшую им такой замечательный шанс.

Если от кандидата нужно было получить отказ, ему говорили совершенно другое. Тон тоже был другим, не восторженно-духоподъемным, а строго официальным.

– Мы предлагаем вам принять участие в клиническом исследовании такого-то препарата. Вам нужно понимать, что препарат новый, его действие и побочные эффекты до конца не изучены. Новое, знаете ли, не всегда бывает лучше старого. Исследование контролируемое, это означает, что данные будут собираться от основной группы, которая будет получать препарат, и группы контрольной, которой вместо препарата будут давать «пустышку». Распределение по группам осуществляется в случайном порядке, и неизвестно, в какую именно вы попадете. В случае согласия вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года…

Достаточно сравнить только последние фразы: «вы будете наблюдаться у нас на кафедре, у лучших врачей Москвы, причем совершенно бесплатно» и «вам будет нужно раз в две недели приезжать к нам на осмотр, и так в течение года». Разумеется, от подобного предложения все кандидаты отказывались.

К середине ХХ века стало ясно, что люди, производящие распределение участников по группам, должны быть лишены любой возможности влияния на результаты. Одно время казалось, что идеальное решение найдено. Распределители получали пронумерованные запечатанные конверты, в которых находились коды основных или контрольных групп. Для того чтобы код нельзя было увидеть на свет, конверты делались непрозрачными. Предполагалось, что, зарегистрировав участника номер …надцать, распределитель должен взять конверт с таким же номером, вскрыть его и узнать, в какую именно группу направляется участник. Коды располагались в пронумерованной очереди в случайном порядке, и невозможно было угадать, какому номеру какой код соответствует. Сначала полагалось зарегистрировать участника, а уже после вскрывать конверт с кодом. Иногда подстраховки ради выдачу конвертов и регистрацию результатов распределения поручали отдельному сотруднику, не имевшему отношения к данному исследованию. Считалось, что такая мера гарантирует полную и абсолютную беспристрастность распределения, то есть его полную и абсолютную случайность.