Текст книги "Царь всех болезней. Биография рака"

Фарбер оставался невозмутим. Арсенал противоопухолевой химиотерапии впервые за многие века начал наполняться лекарствами с огромным потенциалом: новые препараты можно было видоизменять, комбинировать, корректировать их дозы и схемы приема, испытывать двух-, трех– и четырехлекарственные режимы. Наконец-то появилась хотя бы принципиальная возможность в случае провала одного препарата дополнить или заменить его новыми. Это, как твердил себе Фарбер с гипнотической убежденностью, был еще не конец. Это было лишь начало тотальной атаки.

В больничном отделении на 14-м этаже Карла Рид все еще пребывала в изоляции, заточенная в прохладной стерильной палате, куда даже воздух поступал через десятки фильтров. Запах антисептического мыла пропитал одежду. Телевизор на стене то вспыхивал, то снова гас. Карле приносили еду с бодрыми, оптимистичными подписями на лотках – “котлета по-киевски”, “картофельный салат по-домашнему”, – однако вкус у всего был одинаковый, точно продукты пытались выварить до истребления. (Да так оно и происходило: в палату допускали только тщательно простерилизованную пищу.) Муж Карлы, инженер-компьютерщик, каждый вечер сидел у ее постели. Джинни, мать Карлы, дни напролет проводила в кресле-качалке, словно застряв в том страшном первом утре. А когда приходили внуки, в стерильных масках и перчатках, она тихонько плакала, отвернувшись к окну.

Для самой Карлы физическая изоляция тех дней стала идеальной метафорой куда более глубокого и жгучего одиночества – психологического карантина, мучившего ее сильнее заточения реального. “В те первые две недели я сделалась другим человеком, – вспоминала она. – В палату вошла одна женщина, а вышла из нее совершенно другая. Я постоянно обдумывала свои шансы выжить. Тридцать процентов. Я повторяла себе это число по ночам. Даже не треть! Я просыпалась ночами, смотрела на потолок и думала: что такое тридцать процентов? что происходит в тридцати процентах случаев? Мне тридцать лет – почти тридцать процентов от девяноста. Если бы мне предложили с тридцатипроцентной вероятностью что-то выиграть, я рискнула бы?”

На следующее после госпитализации Карлы утро я принес ей целую стопку бумаг. Это были формы согласия на проведение химиотерапии, которые позволили бы нам немедленно начать вливание ядов в ее тело, чтобы убить клетки опухоли.

Я объяснил, что химиотерапию мы планируем проводить в три фазы. Первая займет примерно месяц. Благодаря быстрому чередованию препаратов лейкемия должна будет перейти в стадию устойчивой ремиссии. Эти лекарства наверняка отправят в свободное падение и численность нормальных лейкоцитов, в конце концов сведя ее почти к нулю. На несколько критических дней Карла окажется в одном из самых уязвимых состояний, до которых только может довести современная медицина: без иммунной системы ее тело станет совершенно беззащитным перед окружающей средой.

Если удастся индуцировать ремиссию, ее нужно будет закреплять (консолидировать) и усиливать еще несколько месяцев, а это означает новую фазу введения химиопрепаратов – в меньших дозах и через удлиненные интервалы. Карла сможет покинуть больницу и жить дома, каждую неделю приходя за новой порцией терапии. Закреплять и углублять ремиссию будут недель восемь, а то и дольше.

Но, вероятно, худшее ждет Карлу впереди. У острого лимфобластного лейкоза есть отвратительная склонность затаиваться в мозгу. Внутривенно введенные химиопрепараты, какими бы сильнодействующими они ни были, не в состоянии проникнуть в цистерны и желудочки, ответственные за синтез и циркуляцию спинномозговой жидкости, которая поддерживает обменные процессы в мозге. Гематоэнцефалический барьер превращает мозг в “убежище” (неудачный термин, намекающий на пособничество нашего организма раку) для лейкозных клеток. Чтобы направить лекарства в логово злоумышленников, вводить их надо будет прямо в спинномозговую жидкость – серией пункций. Кроме того, для профилактики размножения лейкозных клеток в мозге потребуется облучить весь череп ионизирующим излучением с высокой проникающей способностью. Ну а дальше на два года растянется новый курс химиотерапии – для поддержания достигнутой ремиссии.

Индукция. Закрепление. Поддержка. Исцеление. Я рисовал карандашом стрелочки на листе бумаги – от одного пункта к другому. Карла кивала.

Когда я перечислял вереницу химиотерапевтических препаратов, которыми мы будем лечить Карлу на протяжении двух лет, она едва слышно повторяла за мной эти названия – точно ребенок, заучивающий новую скороговорку: “Циклофосфамид, цитарабин, преднизон, аспарагиназа, адриамицин, тиогуанин, винкристин, 6-меркаптопурин, метотрексат”.

“Лавка мясника”

Рандомизированные скрининговые исследования крайне утомительны. Ответы на вопросы можно получить лишь в ходе масштабных долгосрочных проектов. [Но] других вариантов просто нет.

X. Дж. де Конине, 2003[290]290
  De Koning Н. J. Mammographic Screening: Evidence from Randomised Controlled Trials. Annals of Oncology. 2003; 14: 1185–1189.


[Закрыть]

Лучшие врачи словно бы наделены шестым чувством в отношении недуга: они чуют его, знают, что он есть, и представляют себе степень его тяжести еще до того, как любая рассудочная деятельность сможет его определить, классифицировать и облечь в слова. Пациенты наделены подобным шестым чувством в отношении такого врача: они ощущают, что он внимателен, бдителен и готов помочь, что ему не все равно. Каждому студенту-медику просто необходимо видеть подобное взаимодействие [врача и больного]. Среди всех мгновений медицины нет более насыщенного драмой, подлинным чувством и историей.

Майкл Лакомб, 1993 [291]291
  LaCombe M. What Is Internal Medicine? Annals of Internal Medicine. 1993; 118 (5): 384–388.


[Закрыть]

Новый арсенал онкологии решили опробовать на пациентах в Бетесде, в том самом институте, что в 1940-х напоминал тихий загородный гольф-клуб.

В апреле 1955 года, в самый разгар сырой мэрилендской весны, Эмиль Фрайрайх, новый исследователь Национального института онкологии, подошел к своему кабинету в красном кирпичном здании клинического центра и, к немалой своей досаде, обнаружил, что его имя на дверной табличке написано неправильно – последние буквы пропали. Табличка гласила: “Эмиль Фрай, доктор медицины”. Фрайрайх решил, что это обычная бюрократическая ошибка, и вошел внутрь. В кабинете оказался высокий худощавый человек, представившийся Эмилем Фраем. Кабинет Фрайрайха находился рядом и был подписан правильно.

Несмотря на сходство имен, два Эмиля совершенно не походили друг на друга характерами[292]292
  Laszlo J. The Cure of Childhood Leukemia…


[Закрыть]. Фрайрайх, 35-летний гематолог, только что закончивший стажировку в Бостонском университете, был колоритен, вспыльчив и предприимчив. Говорил он быстро, раскатистым голосом, выразительно меняя интонации и нередко завершая речь еще более экспрессивным раскатом смеха. Интернатуру он проходил в Чикаго, в динамичной атмосфере 55-го отделения больницы округа Кук, и так досадил начальству, что его досрочно освободили от контрактных обязательств. В Бостоне Фрайрайх работал с Честером Кифером, одним из коллег Майнота, блистательно наладившим во время войны производство пенициллина. Фолаты и прочие витамины, антифолаты и антибиотики вызывали в душе Фрайрайха горячий отклик. Он безмерно восхищался Фарбером – не только как педантичным, вдумчивым ученым, но и как непочтительным, амбициозным, импульсивным человеком, умевшим наживать врагов так же быстро, как и очаровывать спонсоров. “Я никогда не видел Фрайрайха спокойным”, – говорил впоследствии Фрай [293]293
  Frei E. 3RD. Confrontation, passion, and personalization. Emil J. Freireich. Clinical cancer research. 1997; 3 (12 Pt 2): 2554–2562.


[Закрыть].

Будь Фрайрайх персонажем фильма, ему непременно понадобился бы кинематографический антагонист, полная противоположность – Лорел для Харди, Феликс для Оскара[294]294
  Стэн Лорел (худой) и Оливер Харди (полный) – популярный в первой половине XX века комедийный дуэт, снявшийся более чем в сотне фильмов. “Феликс” – статуэтка, вручаемая Европейской киноакадемией, изначально контрастировавшая своим исполнением с гламурным “Оскаром” (эта премия задумывалась как общеевропейский противовес премии Американской киноакадемии). – Прим. ред.


[Закрыть]. Высокий худощавый коллега, встреченный им в первый же день работы, оказался той самой противоположностью. Там, где Фрайрайх был резок и эпатажен, импульсивен до неприличия и страстен в каждой мелочи, Фрай проявлял хладнокровие, сосредоточенность и осторожность: уравновешенный дипломат, предпочитающий работать в тени. Эмиль Фрай, известный большинству коллег под прозвищем Том, в 1930-х посещал сент-луисское художественное училище, в конце 1940-х поступил в мединститут, служил на флоте в корейскую войну и снова вернулся в Сент-Луис, но уже врачом-ординатором. Он был очарователен, мягок и осмотрителен в общении – человек немногих, зато тщательно выбранных слов. Наблюдать, как он общается со смертельно больными детьми и их измотанными, нервозными родителями, было все равно что любоваться рассекающим водную гладь пловцом-чемпионом: на таких высотах мастерства само искусство отступало в тень.

Оба Эмиля попали в Бетесду благодаря Гордону Зуброду, новому директору клинического центра НИО[295]295
  Frei Е. 3RD. Gordon Zubrod, MD. Journal of Clinical Oncology. 1999; 17: 1331.


[Закрыть]. Зуброд, импозантный целеустремленный интеллектуал, врач и ученый, знаменитый своим царственным спокойствием, прежде чем перейти в систему Национальных институтов здоровья, почти 10 лет разрабатывал лекарства от малярии. Этот опыт сильно повлиял на зарождение у него интереса к клиническим исследованиям в области рака.

Особенно интересовала ученого детская лейкемия – та самая разновидность рака, которую Фарбер выдвинул на передний план клинических испытаний. Однако Зуброд сознавал, что при изучении лейкозов нужно принимать во внимание всю их капризную, вулканическую непредсказуемость и свирепость. Можно испытывать лекарства – но в первую очередь надо бороться за детские жизни. Зуброд, идеально распределявший обязанности (“Эйзенхауэр онкологических исследований”, как однажды назвал его Фрайрайх), отрядил на передовые клинические рубежи двух молодых врачей, вчерашних стажеров: Фрайрайха – из Бостона, а Фрая – из Сент-Луиса. Фрай приехал в Бетесду на видавшем виды “студебекере”. Фрайрайх объявился на несколько недель позже, в обшарпанном “олдсмобиле”, вместившем его беременную жену, 9-месячную дочь и весь семейный скарб [296]296
  Taylor G. Pioneers in Pediatric Oncology.


[Закрыть].

Идея такой комбинации могла обернуться крахом – однако прекрасно сработала. С самого начала два Эмиля обнаружили, что дополняют и взаимно усиливают друг друга. Их сотрудничество символизировало глубокий интеллектуальный разлом на передовой онкологии: чрезмерная осторожность противостояла безудержному экспериментаторству. Каждый раз, как Фрайрайх в своих новаторских устремлениях ставил себя и пациента на грань катастрофы, Фрай заботился о всевозможных мерах предосторожности применительно к новым, идеалистическим и часто крайне токсичным схемам лечения. Отношения Фрая и Фрайрайха вскоре сделались олицетворением разногласий в рядах всего НИО. Как вспоминал один исследователь, “задача Фрая в те дни сводилась к тому, чтобы удерживать Фрайрайха от создания проблем”[297]297
  Shorter Е. The Health Century. New York: Doubleday, 1987.


[Закрыть].

У Зуброда же имелись собственные способы оберегать лейкозные исследования от лишних проблем. По мере роста числа новых препаратов, комбинированных схем лечения и проводимых испытаний у Зуброда крепли опасения, что из-за столкновения интересов разные медицинские организации начнут воевать за пациентов и протоколы лечения, вместо того чтобы консолидированно бороться с раком. Бурченал в Нью-Йорке, Фарбер в Бостоне, Холланд в Онкологическом институте Розвелла Парка и два Эмиля в НИО горели желанием испытывать всё и как можно скорее. Острый лимфобластный лейкоз – заболевание редкое, поэтому каждый пациент был драгоценным исследовательским материалом. Во избежание конфликтов Зуброд предложил создать “консорциум”, члены которого делились бы друг с другом пациентами, испытаниями, полученными данными и просто знаниями[298]298
  Kelahan A. M., Catalano R. The history, structure, and achievements of the cancer cooperative groups. Managed Care & Cancer. 2001; 28–33.


[Закрыть].

Это предложение кардинально изменило положение дел в онкологии. “Зубродова модель единой оперативной группы оживила исследования рака, – вспоминает Роберт Мейер, впоследствии возглавивший одну из таких групп. – Впервые в истории академические онкологи ощутили себя частью сообщества. Специалист по онкозаболеваниям перестал быть этаким отщепенцем, отравителем из больничных подвалов”[299]299
  Из моего интервью с Мейером. См. также Taylor G. Pioneers in Pediatric Oncology.


[Закрыть]. Первая встреча такой рабочей группы под предводительством Фарбера прошла с огромным успехом. Исследователи решили как можно скорее запустить серию совместных, по общим протоколам, испытаний.

Зуброд занялся разработкой регламента испытаний. По его мнению, клинические исследования в онкологии велись крайне беспорядочно. Но онкологи, как никто другой, нуждались в самых объективных, беспристрастных и безукоризненных испытаниях, и почерпнуть соответствующие знания они могли только в истории приручения антибиотиков.

В 1940-х, когда на горизонте замаячили новые антибиотики, врачи столкнулись с проблемой объективной оценки эффективности того или иного вещества. Для британского Совета по медицинским исследованиям этот вопрос обрел особую злободневность. Открытый в начале десятилетия антимикробный препарат стрептомицин вызвал бурю оптимизма, в том числе и надежды на окончательное избавление от туберкулеза. Стрептомицин убивал его возбудителей – микобактерий – на чашках Петри, однако эффективность препарата в организме человека оставалась неизвестной. Запасы стрептомицина были крайне ограничены, так что докторам приходилось экономить жалкие миллиграммы в лечении множества других инфекций. Чтобы одобрить использование стрептомицина для лечения туберкулеза, требовалось провести объективный эксперимент по оценке его реальной эффективности у таких больных.

Но каким он должен быть, этот эксперимент? Брэдфорд Хилл, английский статистик, сам болевший туберкулезом, предложил необычное решение[300]300
  Hill А. В. Principles of Medical Statistics. Oxford: Oxford University Press, 1966;
  Hill A. B. The Clinical Trial. British Medical Bulletin. 1951; 7 (4): 278–282.


[Закрыть]. Он начал с признания того факта, что врачи не в состоянии провести беспристрастный эксперимент. В каждом биологическом эксперименте должна быть контрольная группа – организмы, не подвергающиеся воздействию тестируемого препарата. Именно в сравнении с этой группой нужно судить об эффективности лечения. Однако предоставленные сами себе, врачи начнут (пусть даже бессознательно) подбирать определенные типы больных и по субъективным критериям оценивать эффект лекарства только в этой отфильтрованной группе, наслаивая необъективность на необъективность.

Предложенное Хиллом решение для исключения необъективности состояло в случайном распределении пациентов по группам, одна из которых будет принимать стрептомицин, а другая – пустышку, плацебо. Такая “рандомизация” пациентов покончит с врачебной предвзятостью в выборе подопытных и обеспечит проверке гипотезы необходимую нейтральность.

Рандомизированные исследования Хилла прошли успешно. Группа пациентов, получавшая стрептомицин, продемонстрировала лучший результат, чем контрольная, получавшая плацебо. Семейство антибиотиков обогатилось наконец новым противотуберкулезным препаратом. Однако, может, еще важнее оказалось методологическое новшество Хилла, получившее повсеместное распространение. Для клиницистов рандомизированные испытания стали самым точным и беспристрастным методом оценки эффективности любого вмешательства.

Пример клинических исследований антимикробных препаратов вдохновил Зуброда. В конце 1940-х он применил эти принципы в проверке антималярийных средств, а позже предложил положить их в основу протоколов, по которым НИО отныне и впредь будет проверять новую терапию. Клинические испытания под эгидой НИО должны быть системными: каждое должно проверять важную часть гипотезы и давать однозначный – положительный или отрицательный – ответ. Кроме того, их надо проводить последовательно, каждый новый эксперимент планировать на основе предыдущих, создавая таким образом поступательное движение вперед, к победе над лейкемией. Испытания должны быть объективными, по возможности рандомизированными, с четкими критериями отбора пациентов и оценки результатов лечения.

Методология испытаний была не единственным важным уроком, который Зуброд, Фрай и Фрайрайх извлекли из микробиологической истории. “Аналогия с эффектом устойчивости к антибиотикам заставляла крепко задуматься”, – вспоминал Фрайрайх[301]301
  Из моего интервью с Эмилем Фрайрайхом, сентябрь 2009.


[Закрыть]. Как с горечью обнаружили Фарбер в Бостоне и Бурченал в Нью-Йорке, лейкемия неизбежно становится резистентной к лечению одним и тем же препаратом, что делает ремиссию мимолетной, быстро сменяющейся губительным рецидивом.

Это сильно напоминало ситуацию с туберкулезом. Подобно злокачественным клеткам, микобактерии приобретали устойчивость к антибиотикам, которые применяли по одному. Бактерии, выжившие в ходе первого курса монотерапии каким-то препаратом, делились, мутировали и отбирались по принципу устойчивости к нему, и тот же антибиотик при повторном применении оказывался бесполезным. Для борьбы с этим эффектом врачи использовали тактику молниеносного наступления, одновременно вводя в организм два или три антибиотика. Такая плотная фармацевтическая “заглушка” должна была подавить любые попытки размножения возбудителя и не допустить развития устойчивости, то есть побороть инфекцию настолько радикально, насколько это возможно.

Но допустимо ли применять сразу два или три противораковых препарата? Не окажется ли их токсичность так высока, что быстрее погибнут сами пациенты? Чем дольше Фрайрайх, Фрай и Зуброд изучали растущий список лекарств, тем яснее им становилось: несмотря на токсичность, ради уничтожения лейкемии придется сочетать несколько препаратов.

Первый испытанный ими протокол проверял разные дозы фарберовского метотрексата[302]302
  Метотрексат, или аметоптерин, постепенно вытеснил с рынка аминоптерин.
  Оба антифолата разработаны группой Суббарао и очень близки структурно и функционально. – Прим. ред.


[Закрыть] в сочетании с бурченаловским 6-МП – комбинацию двух самых активных в доклинических условиях противолейкозных средств[303]303
  Frei Е. 3RD, Holland J.F., Schneiderman М. A. et al. A Comparative Study of Two Regimens of Combination Chemotherapy in Acute Leukemia. Blood. 1958; 13 (12): 1126–1148; Schilsky R. L., McIntyre O. R., Holland J. F., Frei E. 3RD. A concise history of the cancer and leukemia group B. Clinical Cancer Research. 2006; 12 (11 Pt 2): 3553s – 3555s.


[Закрыть]. Принять участие в испытаниях согласились три клиники: НИО, Онкологический институт Розвелла Парка и детская больница в Буффало (штат Нью-Йорк). В этом протоколе намеренно преследовали простейшие цели. Первой группе пациентов предполагалось вводить высокие дозы метотрексата, второй – умеренные. В клинических исследованиях участвовали 84 маленьких пациента. В день прибытия их родителям случайным образом, как в лотерее, вручили белые конверты с результатом распределения в одну из двух групп.

Хотя в испытания было вовлечено сразу несколько научных центров и множество научных эго, все прошло на удивление гладко. Да, сочетание двух препаратов увеличивало токсичность, и оба режима были на грани переносимости, однако группа интенсивного применения метотрексата показала лучший результат: ремиссии в ней оказались устойчивее. Впрочем, до исцеления и здесь было далеко: в скором времени все равно развивался рецидив, и все участники умерли в течение года.

Это первое в серии исследование создало важный прецедент. Вынашиваемая Зубродом и Фарбером модель объединенной противораковой команды наконец заработала. Десятки врачей, медсестер и пациентов из трех разных больниц взялись работать по единой формуле – и каждый, наступив на горло собственным предпочтениям и опасениям, свято соблюдал все инструкции. “Эта работа – одно из первых сравнительных исследований по химиотерапии злокачественного неопластического заболевания”, – отмечал Фрай[304]304
  Frei Е. 3RD et al. A Comparative Study of Two Regimens…


[Закрыть]. В мир ситуативных и зачастую отчаянных противораковых стратегий наконец пришли стандарты и согласованность.

Зимой 1957 года рабочая группа по лейкемии запустила очередной проект, модификацию первого. На этот раз одна группа больных получала комбинированное лечение двумя препаратами, а две другие группы – только одним из них. Таким образом, перед исследованием ставили еще более четкий вопрос, потому и ответ получили еще нагляднее. Каждое из лекарств по отдельности давало очень слабый эффект: ремиссия достигалась всего в 15–20 % случаев. Однако при совместном применении метотрексата и 6-МП этот показатель подскакивал до 45 %.

Следующий протокол химиотерапии, запущенный в испытание в 1959-м, ступал на более опасную территорию. Все пациенты получали оба препарата до достижения полной ремиссии, затем одна группа продолжала лечение еще несколько месяцев, а вторая получала плацебо. И снова выявилась та же закономерность: в группе более агрессивного лечения ответ был стабильнее.

Проводя испытание за испытанием, рабочая группа по лейкемии медленно, но неуклонно продвигалась вперед – точно постепенно распрямляющаяся пружина. За шесть лет исследователи пришли к тому, чтобы давать пациентам не одно и не два, а четыре лекарства – чаще последовательно. К зиме 1962 года направление наступления на лейкозы определилось окончательно. Если два лекарства лучше, чем одно, а три лучше, чем два, то что будет, если давать четыре препарата одновременно — как при туберкулезе?

И Фрай, и Фрайрайх где-то на уровне подсознания чувствовали, что все исследования неизбежно приведут именно к этому, и тем не менее месяцами ходили вокруг да около. “Сопротивление будет яростным, – говорил Фрайрайх (к тому времени лейкозное отделение прозвали в НИО лавкой мясника[305]305
  DeVita Jr. V. Т., Edward Chu Е. A History of Cancer Chemotherapy. Cancer Research. 2008; 68 (21): 8643.


[Закрыть]). – Идея испробовать на детях три или четыре крайне цитотоксичных вещества казалась жестокой и безумной. Даже Зуброду было не под силу убедить консорциум пойти на это. Никому не хотелось превращать Национальный институт онкологии в Национальный институт забоя людей” [306]306
  Из личной беседы.


[Закрыть].