Текст книги "ДНК – не приговор. Удивительная связь между вами и вашими генами"

ДНК и синтез белков

Наши гены хранятся в 23 парах хромосом, которые находятся внутри ядер почти всех клеток тела. При образовании сперматозоидов и яйцеклеток в процессе мейоза их количество уменьшается до 23 одиночных хромосом в каждом сперматозоиде или яйцеклетке. Каждая из одиночных хромосом содержит рекомбинированные и переставленные уникальным образом гены, которые содержались в соответствующей исходной хромосомной паре. Подобно игрокам в покер, сперматозоиды и яйцеклетки получают уникальный набор генов из колоды хромосом в вашем теле. Вот почему братья и сестры (за исключением однояйцевых близнецов) никогда не дублируют друг друга. В среднем мы наследуем приблизительно половину генома от каждого родителя. Но эти комбинации различны для каждого брата и сестры, поэтому сиблинги делят около половины уникальных генетических маркеров друг с другом. Одна из 23 пар хромосом определяет пол. Как правило, женщины наследуют Х-хромосому от каждого родителя, поэтому у них есть пара Х-хромосом. Мужчины, напротив, получают Х-хромосому от матери и Y-хромосому от отца.

Каждая из наших хромосом представляет собой длинную непрерывную цепочку дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Она состоит из двух длинных полимерных молекул, закрученных одна вокруг другой в виде спирали. Эти две нитевидные молекулы, связанные в двойную спираль, состоят из строительных блоков – нуклеотидов. Это органические молекулы, в состав каждой из которых входит одно из четырех разных азотистых оснований (гуанин, аденин, тимин и цитозин), обозначающихся буквами G, A, T и C. У каждого нуклеотида есть пара – «супруг» из другой нити ДНК. То есть G всегда соединяется с C, а A – с T. В каждой человеческой клетке насчитывается около 3 млрд моногамных пар нуклеотидов. Подобно буквам алфавита, из которых можно составить почти бесконечное множество слов, из этих четырех нуклеотидов можно создать неизмеримое количество возможных комбинаций длиной, как правило, в несколько тысяч нуклеотидов. Они-то и образуют наши гены.

Работа генов заключается в экспрессии, или синтезе, белков. Когда ген экспрессируется, двойная спираль ДНК распускается, подобно тому как расстегивается молния. Синтезируется ее зеркальное отражение в виде цепи матричной РНК – аналогичной по строению длинной полимерной молекулы, которая связана с цепочкой нуклеотидов ДНК. Затем матричная РНК отделяется от молекулы ДНК и переходит к рибосоме, которая, по сути, является фабрикой по производству белка. Там на матрице РНК синтезируется уникальный белок. Удивительно, но основой всего многообразия белков человеческого организма – от нейрохимических веществ в мозге до эмали зубов – являются четыре нуклеотида, составляющих нашу ДНК. Именно определенная комбинация «букв» определяет тип белка. Таким образом, ДНК выполняет функцию хранения информации и работает как программный код, содержащий алгоритмы создания белков.

В организме человека приблизительно 21 тысяча генов, кодирующих белки. Они выстроены на всем протяжении хромосом. У других млекопитающих количество генов примерно такое же. А у многих растений их значительно больше. Например, у помидора более 30 тысяч[24]24
  http://www.nature.com/nature/journal/v485/n7400/full/nature11119.html.


[Закрыть]. Может показаться, что число генов человека не так уж велико. Тем более что у нас много общих генов с другими видами (98 % с шимпанзе, 92 % с мышами, и даже у примитивных дрожжей примерно четверть генов совпадает с нашими)[25]25
  Wu, Q., Zhang, T., Cheng, J.-F., Kim, Y., Grimwood, J. H., Schmutz, J., et al. (2001). Comparative DNA sequence analysis of mouse and human protocaherin gene clusters. Genome Research, 11, 389–404.


[Закрыть]. До того как в 2003 году объявили результаты проекта «Геном человека», генетики предполагали, что фактическое количество человеческих генов гораздо больше. Мы обходимся столь небольшим их числом потому, что каждый ген удивительно многофункционален, а процесс экспрессии белков необычайно сложен. Во-первых, с одного гена может считываться несколько различных, но родственных белков, поэтому общее количество белков в наших телах во много раз превышает число генов. Более того, каждый из наших фенотипических признаков, таких как форма носа или толщина волос, как правило, является результатом взаимодействия разных генов. Для системы характерна чрезвычайная избыточность, и любой отдельный ген обычно оказывает лишь небольшое влияние на связанный с ним признак. Кроме того, наши гены экспрессируются по-разному с течением времени. Молекулярные сигналы, зачастую в ответ на специфические изменения окружающей среды, точно определяют, когда и где будет экспрессирован конкретный ген. В среднем каждый белок существует около 80 дней – до тех пор, пока не экспрессируется новый[26]26
  Welle, S. (1999). Human protein metabolism. New York, NY: Springer.


[Закрыть].

Копирование информации из ДНК в РНК, а затем в белки является чрезвычайно точным. Есть различные механизмы, гарантирующие его выполнение практически без ошибок, – представьте себе лучшего в мире секретаря за работой. Но, учитывая количество копий, случайные погрешности все же появляются. Если эти ошибки достаточно редки и охватывают лишь небольшой процент популяции (менее 1 %), их считают мутациями. Когда погрешности становятся более распространенными в сообществе (более 1 %), они называются полиморфизмами. Одна общая ошибка сродни опечатке, как, например, если случайно набрать C вместо G. Эти погрешности включают только один нуклеотид. Когда они относительно распространены в популяции, их называют однонуклеотидными полиморфизмами (ОНП). Иногда возникают структурные ошибки, подобные тем, что вы можете сделать при использовании команд вырезания, копирования и вставки в текстовом редакторе. Последовательности в ДНК удаляются, или помещаются туда, где их не должно быть, или даже повторяются снова и снова, как в строчке CAGCAGCAGCAG.

Именно благодаря этим случайным ошибкам копирования любой человек генетически уникален. Каждый новорожденный имеет около 60 новых мутаций в ДНК[27]27
  http://www.nature.com/nature/journal/v488/n7412/full/488467a.html?WT.ec_id=NATURE-20120823.


[Закрыть]. Подавляющее большинство их не оказывает заметного влияния на производимые белки. Но некоторые мутации воздействуют на природу белка и – в конечном счете – сказываются на фенотипе ребенка. Очень редко мутировавший ген становится улучшенной версией исходного. Но если это случается, то благодаря естественному отбору он может шире распространиться в последующих поколениях. Например, несколько тысяч лет назад некоторые люди рождались с нуклеотидом A в гене SLC24A5, в rs1426654, который был результатом неудачного копирования более распространенного G[28]28
  Lamason, R. L., Mohideen, M. A., Mest, J. R., Wong, A. C., Norton, H. L., Aros, M. C., et al. (2005). SLC24A5, a putative cation exchanger, affects pigmentation in zebrafish and humans. Science, 310, 1782–1786.


[Закрыть]. А-аллель способствует появлению кожи более светлого оттенка. Люди с А-аллелью, жившие в северных широтах, могли поглощать больше солнечного света, что позволяло им синтезировать больше витамина D. Это давало преимущества в тех местах, где прямой солнечный свет редкость, поэтому потомство индивидов с этим полиморфизмом выживало с большей вероятностью. G-аллель лучше подходила для широт, где избыток солнечного света может привести к проблемам со здоровьем. Поэтому там G-аллель стала более распространенной.

У каждой мутации своя цена. Если она слишком высока, мутации становятся менее распространенными в будущих поколениях, поскольку люди с такими генетическими ошибками реже выживают и дают потомство.

Перевод ДНК в белки дополнительно осложняется эпигенетическими механизмами. Эпигенетика изучает молекулярные механизмы, в результате которых белки могут быть синтезированы в обход «инструкций», содержащихся в последовательности ДНК. Примечательно, что спусковым механизмом для этих молекулярных процессов могут стать опыт и окружающая среда. Наиболее хорошо изучен такой эпигенетический механизм, как метилирование ДНК. Метильная группа (молекула, состоящая из одного атома углерода и трех атомов водорода) связывается непосредственно с нуклеотидами самой ДНК и контролирует, как часто будет происходить экспрессия того или иного гена. Невероятно, но эти метильные группы могут передаваться потомству. Они могут быть скопированы в процессе мейоза и унаследованы следующим поколением. Следовательно, жизненный опыт влияет не только на нас, но и на наших детей.

Неожиданный пример этого недавно обнаружили в эксперименте с мышами. Исследователи научили группу этих животных бояться запаха ацетофенона, похожего на аромат цветущей вишни. Мыши с появлением запаха получали небольшой разряд тока[29]29
  Dias, B. G., & Ressler, K. J. (2014). Parental olfactory experience influences behavior and neural structure in subsequent generations. Nature Neuroscience, 17, 89–96.


[Закрыть]. Вскоре они стали испытывать страх, едва учуяв ацетофенон. Эти мыши дали потомство. И их дети проявляли ту же самую реакцию на запах цветущей вишни. Следующее за ними поколение продолжало демонстрировать этот страх. При вскрытии обнаружилось, что рецепторы, отвечающие за реакцию на этот запах, в мозге подопытных мышей увеличены. Более того, при исследовании ДНК спермы этих мышей выявились различные паттерны метилирования ДНК, отсутствующие у других. Чтобы исключить возможность того, что мыши переняли страх у своих родителей, исследователи взяли сперму у самцов, которых научили бояться запаха цветущей вишни, и искусственно осеменили самок из другой лаборатории. В результате вскрытия мозга их потомков ученые обнаружили такие же увеличенные рецепторы, отвечающие за восприятие этого запаха. Специфический страх, приобретенный в одном поколении, передался потомству, но не через саму последовательность ДНК, а через паттерны метилирования, которые влияли на экспрессию гена. Другими словами, опыт определенной группы мышей привел к наследуемым изменениям. Нужно узнать гораздо больше об эпигенетическом наследовании, прежде чем мы сможем сделать обоснованные выводы, но эти данные сами по себе очень интересны.

От генотипа к фенотипу

Применительно к нашей жизни имеют особое значение именно фенотипы, которые характеризуют наши тела и поведение. Быстрые газели с большей вероятностью могут убежать от хищников, чем медленные. Высокий горошек способен улавливать больше солнечного света, чем низкорослый. Дети с синдромом дефицита внимания чаще стараются привлечь к себе внимание учителя в классе. Генотипы формируют все это. Но определить, как происходит «перевод» генотипов в фенотипы, не так просто.

Отец поведенческой генетики сэр Фрэнсис Гальтон столкнулся с этой проблемой в 1869 году. Тогда им овладела идея, что гениальность затрагивает всех членов семьи. Неудивительно, что у Гальтона возникло это прозрение. Возможно, это произошло во время рождественского ужина, на котором собралась вся семья ученого, включая его гениального троюродного брата Чарлза Дарвина и их выдающегося дедушку Эразма Дарвина. Возможно, концентрация интеллектуалов среди Дарвиных-Гальтонов была такой высокой из-за того, что дедушка Эразм обеспечил детям и внукам прекрасную образовательную среду, способствовавшую развитию их способностей. Но Гальтон был убежден в другом. А именно в том, что в основе гениальности лежит некая биологическая сущность. У ученого возникла блестящая идея доказать это на примере близнецов. Гальтон понимал, что существует два разных типа близнецов. Одни похожи друг на друга не больше, чем обычные братья и сестры. Другие практически неразличимы «из-за двух ядрышек в одной яйцеклетке». Он отправил письма 35 парам однояйцевых близнецов и 20 парам разнояйцевых близнецов, чтобы найти свидетельства каких-либо общих черт в их поведении. Выяснилось, что у разнояйцевых близнецов между собой не больше сходства, чем у обычных братьев и сестер, близких по возрасту. Со второй группой опрашиваемых результат оказался полностью противоположным. Сходство многих пар однояйцевых близнецов ошеломляло. У одних одновременно заболел один и тот же зуб, который обоим пришлось вырвать. Другие в 20 лет столкнулись с одной и той же необычной проблемой – не могли быстро спускаться по лестнице. Еще разные пары близнецов рассказали о том, что имели похожие мечты в одно и то же время, покупали друг другу одинаковые подарки и устраивались на аналогичные должности. Степень сходства однояйцевых близнецов была поразительной. И это говорило о невероятно сильном влиянии генов. Гальтон утверждал: «Опасаюсь лишь, что мои открытия, кажется, доказывают слишком многое и могут быть поставлены под сомнение, так как противоречат утверждению о необходимости воспитания»[30]30
  Galton, F. (1875). The history of twins, as a criterion of the relative powers of nature and nurture. Frasers Magazine, 12, 566–576.


[Закрыть].

Интересные результаты, полученные Гальтоном, продемонстрировали, что знание степени биологического родства между людьми позволяет определить, в какой мере тот или иной признак является наследуемым. Иными словами, гены играют важную роль в объяснении того, почему один индивид отличается от другого. Открытия Гальтона привели к появлению поведенческой генетики. Двумя наиболее распространенными методами изучения наследуемости признака являются сравнение однояйцевых и разнояйцевых близнецов и сопоставление усыновленных и биологических детей. У однояйцевых близнецов 100 % генетических вариаций идентичны, тогда как у разнояйцевых – только 50 %. Поэтому, когда мы видим, что первые больше похожи друг на друга по какому-то признаку, чем вторые, это можно считать доказательством наследуемости данной черты. Аналогичным образом, если дети больше похожи на своих биологических отца и мать (50 %-ное совпадение генов) по определенному признаку, чем на приемных родителей (генетическое сходство стремится к 0 %), то мы опять же убеждаемся в наследуемости этой характеристики.

Что именно означает выражение «признак наследуется»? Нельзя сказать, что это интуитивно понятная концепция, поэтому давайте разберем ее немного подробнее. Рост – это наследуемая черта. Исследования с близнецами и усыновленными детьми показали, что вероятность наследуемости роста достигает 80–90 %[31]31
  Visscher, P. M. (2008). Sizing up human height variation. Nature Genetics, 40, 489–490.


[Закрыть]. Так что же имеется в виду? Вопреки распространенному мнению, речь идет не о шансах передачи признака напрямую от родителей. Таким образом, это не означает, что 80–90 % вашего роста вы унаследовали у родителей, в то время как оставшиеся 10–20 % – результат вашего опыта. Вернее будет сказать, что наследуемость относится к тому, какая доля изменчивости признака в данной выборке обусловлена генетикой. Например, наследуемость роста с вероятностью 80 % означает, что каждый участник исследования в рамках определенной группы, который обладает ростом выше среднего, получил такой признак на 80 % из-за генетических причин. Остальные 20 % роста обусловлены жизненным опытом (будь то перинатальное или постнатальное развитие). Важно отметить, что оценки наследуемости всегда относятся к определенной выборке участников исследования и ничего не говорят о людях, живущих в других условиях. О попытках сравнения одного признака у представителей разных групп и последствиях этого мы поговорим позднее.

Итак, какие качества наследуются? Учитывая информацию о росте, вы, вероятно, не удивитесь тому, что наследуются и другие физические показатели, такие как цвет глаз, масса тела или скорость обмена веществ. А как насчет психологических качеств? Многие из них тоже наследуются. Гены вносят значительный вклад в такие личностные черты, как уровень интеллекта, характер, самооценка и вероятность развития шизофрении. На самом деле, наше сознание даже больше зависит от генов. Есть доказательства наследуемости того, верите ли вы в Бога, придерживаетесь ли расистских взглядов и любите ли джаз. Подтверждено влияние генов и на то, сколько времени вы смотрите телевизор, поддерживаете ли эвтаназию, были ли хулиганом в детстве, страдаете ли патологическим накопительством и тратите ли больше на шоколад, чем на батарейки. Равно как и на то, насколько вы счастливы и любите ли научно-фантастические книги[32]32
  Simonson, I., & Sela, A. (2011). On the heritability of consumer decision making: An exploratory approach for studying genetic effects on judgment and choice. Journal of Consumer Research, 37, 951–966; Plomin, R., Corley, R., DeFries, J. C., & Fulker, D. W. (1990). Individual differences in television viewing in early childhood: Nature as well as nurture. Psychological Science, 1, 371–377; Bouchard, T. J. (2004). Genetic influence on human psychological traits: A survey. Current Directions in Psychological Science, 13, 148–151; Eaves, L. J., Eysenck, H. J., & Martin, N. G. (1989). Genes, culture and personality: An empirical approach. San Diego, CA: Academic Press; Martin, N. G., Eaves, L. J., Heath, A. R., Jardine, R., Feingold, L. M., & Eysenck, H. J. (1986). Transmission of social attitudes. Proceedings of the National Academy of Science, 83, 4364–4368; Eley, T. C., Lichtenstein, P., & Stevenson, J. (1999). Sex differences in the etiology of aggressive and nonaggressive antisocial behavior: Results from two twin studies. Child Development, 70, 155–168; Iervolino, A. C., Perroud, N., Fullana, M. A., Guipponi, M., Cherkas, L., Collier, D. A., et al. (2009). Prevalence and heritability of compulsive hoarding: A twin study. American Journal of Psychiatry, 166, 1156–1161; Pedersen, O. B., Axel, S., Rostgaard, K., Erikstrup, C., Edgren, G., Nielsen, K. R., et al. (2015). The heritability of blood donation: A population-based nationwide twin study. Transfusion, 55, 2169–2174.


[Закрыть]. Есть даже доказательства того, что вероятность быть ограбленным передается по наследству![33]33
  Kendler, K. S., & Karkowski-Shuman, L. (1997). Stressful life events and genetic liability to major depression: Genetic control of exposure to the environment?Psychological Medicine, 27, 539–547.


[Закрыть] Кажется невозможным, чтобы гены, притаившиеся в наших клетках, могли каким-то образом заставить нас стоять в одиночестве на темной улице, тщетно крича о помощи, когда прикрытый капюшоном незнакомец убегает с нашим кошельком. Но доказательства наследуемости подобных моделей поведения весьма убедительны, каким бы противоречивым это ни казалось[34]34
  Общую критику результатов генетики поведения см.: Charney, E. (2012). Behavior genetics and postgenomics. Behavioral and Brain Sciences, 35, 331–358.


[Закрыть].

Есть масса доказательств того, что психолог Эрик Туркхеймер назвал «первым законом генетики поведения». Он гласит: все поведенческие признаки людей наследуются[35]35
  Turkheimer, E. (2000). Three laws of behavior genetics and what they mean. Current Directions in Psychological Science, 5, 160–164.


[Закрыть]. Иными словами, в поведении однояйцевых близнецов всегда будет больше сходства, чем в действиях разнояйцевых двойняшек. Этот «закон» признан несколько гиперболизированным. Например, конкретная религия, которую вы исповедуете (баптизм, дзен-буддизм, ислам), не наследуется в отличие от силы ваших религиозных убеждений[36]36
  Turkheimer, E. (1998). Heritability and biological explanation. Psychological Review, 105, 782–791.


[Закрыть]. Скорее, закон подразумевает, что подтверждения наследуемости моделей поведения невероятно обширны. Поэтому мы по умолчанию предполагаем, что эти паттерны передаются потомкам – пока не будет доказано обратное. Как ни удивительно, почти все типы поведения действительно связаны с генами, с которыми мы рождаемся[37]37
  Polderman, T. J. C., Benyamin, B., de Leeuw, C. A., Sullivan, P. F., van Bochoven, A., Visscher, P. M., et al. (2015). Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies. Nature Genetics. doi: 10.1038/ng.3285.


[Закрыть].

Исследования близнецов и приемных детей предоставляют только общие доказательства того, что гены способствуют фенотипической вариативности. Иными словами, подтверждают, что, например, некоторый разброс в росте частично обусловлен нашими генами. На протяжении почти столетия с момента возникновения поведенческой генетики это объяснение оставалось единственным возможным. Но последние технологические достижения позволили нам идентифицировать конкретные гены, связанные с разными чертами. Есть множество способов, с помощью которых сейчас можно определить ассоциации генов (например, анализ групп сцепления). Поговорим о двух наиболее часто используемых подходах. Во-первых, исследователи могут предполагать влияние конкретного гена и пытаться выяснить, распространены ли варианты данного кандидатного гена в большей степени среди людей с определенным состоянием, таким как болезнь Крона. Конкретные гены выбираются на основе их предполагаемой связи с исследуемым состоянием. В случае болезни Крона несколько предыдущих исследований выявили конкретный участок хромосомы 16, который, вероятно, связан с этим заболеванием. Ген NOD2 локализован в подходящем месте, поэтому ученые решили исследовать его. Они обнаружили, что у людей с определенным вариантом гена NOD2 в три раза чаще развивается болезнь Крона[38]38
  Hugot, J.-P., Chamaillard, M., Zouali, H., Lesage, S., Cézard, J. P., Belaiche, J., et al. (2001). Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease. Nature, 411, 599–603.


[Закрыть]. Если провести аналогию с военными действиями, можно вспомнить операцию «морских котиков» по ликвидации Усамы бен Ладена. Исходя из разведданных, правительство США подозревало, что лидер террористов жил в трехэтажном доме на окраине города Абботтабада в Пакистане. Соединенные Штаты начали оперативное нападение на предполагаемую территорию в надежде на то, что бен Ладен действительно находился там. В этом случае результат подтвердил их гипотезу.

Если изучение кандидатных генов похоже на точечные военные удары, то еще один распространенный подход к выявлению соответствующих генов – полногеномные исследования ассоциаций – можно сравнить с ковровой бомбардировкой Дрездена. Они основываются на данных ДНК-чипа, который может быстро и дешево предоставлять информацию о генотипе для нескольких сотен тысяч разных ОНП – тех самых участков генома, различие по которым между людьми заключается в одном нуклеотиде. Для полногеномных исследований ассоциаций ученые собирают информацию о геномах людей с такими заболеваниями, как болезнь Крона, и здоровых индивидуумов. Затем они сравнивают все ОНП представителей обеих групп. После «бомбардировки» всех статистически возможных ассоциаций генетики ищут «в обломках» предмет своего интереса. Исследования не зависят от каких-либо предварительных знаний или гипотез о том, какие гены могут быть связаны, например, с болезнью Крона. С помощью непосредственной статистической обработки числовых данных ученые определяют, какие из сотен тысяч ОНП больше распространены среди людей с этим состоянием, чем среди остальных. В случае болезни Крона выявили более 70 разных ОНП, каждый из которых может помочь предсказать это заболевание[39]39
  Franke, A., McGovern, D. P., Barrett, J. C., Wang, K., Radford-Smith, G. L., Ahmad, T., et al. (2010). Genome-wide meta-analysis increases to 71 the number of confirmed Crohn’s disease susceptibility loci. Nature Genetics, 42, 1118–1125.


[Закрыть]. Полногеномный поиск ассоциаций обеспечивает непрерывный поток данных. Он используется для выявления генетических вариантов для всех видов состояний – начиная со светлых волос и заканчивая раком предстательной железы. По завершении этого этапа ученые стараются обнаружить в новых выборках ранее выявленные ОНП. Учитывая, что этот метод основан исключительно на статистике, а не на теории, часто оказывается, что многие из ОНП, отмеченных в первоначальном полногеномном поиске ассоциаций, появились в результате случайности. После нескольких таких тестирований должен возникнуть набор ОНП, на основании которого ученые могли бы сделать обоснованный вывод, что эти варианты играют определенную роль в развитии какого-либо состояния. Поведенческая генетика, таким образом, обычно опирается на исследования близнецов и приемных детей. Затем ученые обращаются к исследованию ассоциаций генов, чтобы определить, какие конкретные гены на это влияют.