Текст книги "Почему мы болеем? Какая скрытая причина лежит в основе большинства хронических заболеваний и как с ней бороться"

Мигрень входит в число наиболее распространенных неврологических расстройств и поражает примерно 18 % взрослых американцев. Исследование, проведенное с участием женщин среднего возраста, показало, что те из них, у кого была выявлена резистентность к инсулину, испытывали регулярные приступы мигрени в два раза чаще³⁵. Исследование мужчин и женщин продемонстрировало, что у тех, кто страдал мигренью, уровень инсулина был значительно выше, чем у тех, кто не был ей подвержен³⁶. В то же время при лечении инсулин-сенсибилизирующим препаратом более чем у половины группы из 32 человек, страдавших мигренями, наблюдалось значительное снижение частоты приступов³⁷.

Так же как и в случае с болезнью Альцгеймера, проблема мигрени отчасти может быть связана со сценарием «пустого бензобака», при котором мозг не получает достаточного количества топлива³⁸. Когда инсулин не работает, глюкоза не может попасть в мозг.

Теперь, когда мы получили представление о воздействии инсулинорезистентности на функционирование мозга, важно запомнить, что мозг – это пучок нервов, которые поддерживают связь с нервами, пронизывающими все тело. Нервы, расположенные за пределами мозга, подвержены инсулинорезистентности точно так же, как нервы в мозгу. Признаки повреждения нервов при диабете, такие как ощущение жжения и покалывания в конечностях, особенно в ногах, настолько часто ассоциируются с диабетом 2-го типа, что считаются одними из его основных симптомов. Это состояние диабетической нейропатии долгое время считалось следствием гипергликемии – главного критерия для постановки диагноза диабета 2-го типа. Однако недавние открытия ставят эту теорию под сомнение. Несмотря на очевидную связь гипергликемии с нейропатией, проблема, похоже, возникает раньше, чем начинают изменяться уровни глюкозы в крови, и поэтому ее виновником является не глюкоза, а что-то иное. Как вы уже догадались, это все та же резистентность к инсулину. Подобно любым другим клеткам тела, нервы реагируют на инсулин, который определяет, как они должны получать и использовать энергию. Когда нервы становятся резистентными к инсулину, они теряют способность нормально функционировать, что приводит к нейропатии³⁹.

Теперь мы знаем, что инсулин имеет непосредственное отношение к большинству хронических заболеваний мозга. Поскольку этому органу требуется много энергии, он нуждается в качественном топливе. Когда мозг становится резистентным к инсулину, его доступ к этому топливу ограничивается. Проблема возникает задолго до наступления болезни. Мы только начинаем разбираться в широком спектре ролей, которые инсулин играет в работе мозга и центральной нервной системы. Нам уже известно, что он влияет на аппетит, помогает с памятью, регулирует дофамин и выполняет множество других функций. Как бы то ни было, одно можно сказать точно: здоровому мозгу требуется нормальная чувствительность к инсулину.

Расстройства мозга и нервной системы входят в число самых серьезных проблем со здоровьем. Потеря способности управлять своим телом – это ужасающая перспектива. Однако признание роли, которую инсулинорезистентность играет в развитии этих недугов, предоставляет нам возможность разработать совершенно новый подход к выявлению данных расстройств и найти способы, которые позволят замедлять их прогрессирование или даже предотвращать появление.

Глава 4
Репродуктивное здоровье

Надеюсь, в отличие от моего ребенка-подростка, вы позволите мне свободно обсуждать секс и его восхитительные нюансы. Конечно, ради сохранения вида люди, как и все другие организмы, размножаются. У некоторых из нас это получается весьма неплохо (спросите моих родителей – у меня 12 братьев и сестер), в то время как другие могут испытывать душевные страдания, которые обычно вызывает бесплодие. В число важнейших компонентов репродуктивного здоровья входят половые гормоны, которые производятся половыми железами (семенниками у мужчин, яичниками у женщин) при известном участии головного мозга. Мозг взаимодействует с половыми железами, так называемыми гонадами, чтобы правильно организовать многочисленные события, которые должны произойти в жизни мужчин и женщин, дабы процесс размножения оказался успешным. Однако вы можете удивиться, узнав, какую важную роль в этом процессе играет скромный гормон поджелудочной железы.

Связь между инсулинорезистентностью и нарушениями репродуктивной функции может оказаться самой неожиданной из всех, что мы рассматриваем. Большинству людей трудно представить, что в процессе размножения инсулин играет какую-либо роль, которая к тому же может быть довольно существенной. Тем не менее этот гормон абсолютно необходим для нормального воспроизводства себе подобных, и об этом свидетельствует простая, но тесная связь между метаболическими и репродуктивными функциями. В конце концов, размножение весьма рискованный бизнес! Например, крайне неразумно производить на свет потомство в такое опасное время, как период голода. Инсулин выступает в роли сигнальной системы, которая сообщает мозгу, является ли окружающая среда безопасной с точки зрения метаболизма. Нормальный уровень инсулина говорит, что потенциальные будущие родители здоровы и достаточно хорошо питаются, чтобы вырастить зародыш и выкормить новорожденного.

Совершенно ясно, что инсулин необходим для здорового размножения. Эксперименты на грызунах показывают, что недостаток инсулина негативно сказывается на функциях мозга и гонад, препятствуя репродуктивным процессам¹. Но избыток инсулина ничуть не лучше его нехватки. (Как вы помните, инсулинорезистентность почти всегда сопровождается состоянием гиперинсулинемии: пытаясь усилить действие инсулина, поджелудочная железа резко увеличивает объемы производимого инсулина.) Инсулинорезистентные мужчины² и женщины³ предрасположены к бесплодию намного сильнее, чем их чувствительные к инсулину сверстники. Кроме того, резистентные к инсулину дети больше подвержены аномальным изменениям в период полового созревания⁴.

Изучение конкретных причин этого явления крайне интересно и позволяет понять тонкие механизмы регуляции фертильности и воздействия метаболических процессов на репродуктивные функции. В данной главе мы рассмотрим множество сексуальных и репродуктивных осложнений, которые могут проявиться, когда у мужчин, женщин и детей возникают проблемы с инсулином.

Репродуктивные процессы у женщин довольно сложны. На протяжении всего менструального цикла в организме происходит ряд гормональных изменений, которые приводят к развитию и окончательному высвобождению яйцеклетки. Этот процесс называется овуляцией и обычно происходит каждый месяц. Если женщина беременеет, в объем ее репродуктивных функций включаются развитие и поддержание жизнеспособности растущего плода. И даже после рождения ребенка в организме продолжают происходить изменения, включая производство грудного молока и другие сдвиги, воздействующие на репродуктивную функцию.

У женщин процесс размножения включает значительные изменения и рост, что требует много энергии. Возможно, по этим причинам фертильность и репродуктивное здоровье у женщин намного теснее связаны с инсулином и инсулинорезистентностью, чем у мужчин.

Прежде чем мы перейдем к патологическим аспектам действия инсулина и репродуктивным расстройствам у женщин, я должен обратить ваше внимание на интересную – и совершенно нормальную – связь между инсулином и беременностью. Инсулин посылает сигнал роста, запуская анаболические процессы, чтобы увеличить размер наших клеток, а иногда даже их количество. Телу беременной нужно расти, и инсулин оказывает ему в этом необходимое содействие. Способствует росту плаценты⁵, помогает тканям молочных желез развиваться в процессе подготовки к лактации⁶ и даже прилагает усилия к тому, чтобы обеспечить будущую мать достаточным количеством энергии на весь период беременности, стимулируя склонность ее тела к накоплению жира. Чтобы облегчить эту задачу, в начале беременности увеличивается количество рецепторов инсулина в жировых тканях (после рождения ребенка оно возвращается к норме)7. Благодаря такому повышению чувствительности жировой ткани к инсулину во время беременности организм матери наращивает запасы жира быстрее, чем в другие периоды жизни.

Беременность относится к числу тех редких случаев, когда инсулинорезистентность кажется нормальным и даже полезным состоянием. Да, беременность вызывает естественное повышение резистентности к инсулину. В конце беременности у среднестатистической здоровой женщины чувствительность к инсулину становится примерно вдвое меньше, чем в ее начале⁸. В данной ситуации инсулинорезистентность полезна! Для нее даже придуман специальный термин «физиологическая инсулинорезистентность», означающий, что у снижения чувствительности к инсулину есть позитивная цель. По мере того как тело беременной женщины становится резистентным к инсулину, уровни этого гормона повышаются и стимулируют рост тканей, включая плаценту (хотя столь же вероятно, что организм будущей матери становится инсулинорезистентным в результате повышения уровней инсулина, о которых будет рассказано далее).

Повышенные уровни инсулина во время беременности полезны не только для беременной. Еще важнее то, что инсулин помогает стимулировать рост и развитие плода⁹. Другими словами, повышенный инсулин подготавливает тело будущей матери к оптимальному вынашиванию беременности и одновременно посылает плоду жизненно важный сигнал роста.

Итак, мы выяснили, что инсулинорезистентность является естественным явлением во время беременности. Но следует отметить, что она может вызывать и негативные последствия для репродуктивного здоровья женщин, включая проблемы с фертильностью, синдром поликистозных яичников, гестационный диабет, преэклампсию и многое другое.

Гестационный диабет

Наиболее очевидным репродуктивным расстройством у женщин, связанным с инсулинорезистентностью, является гестационный сахарный диабет. Он возникает, когда во время беременности резистентность женщины к инсулину становится настолько высокой, что имеющегося у нее инсулина не хватает для поддержания нормальных уровней глюкозы в крови. В этот момент физиологическая инсулинорезистентность становится патологической. Тонкая грань между этими двумя состояниями определяется способностью контролировать глюкозу.

Гестационный диабет может возникнуть у любой беременной женщины, хотя наиболее релевантными факторами риска считаются обычные факторы инсулинорезистентности. Подробным рассмотрением факторов риска мы займемся в части II, но в случае с гестационным диабетом в их число входят вес тела до беременности, возраст, семейная история диабета и этническая принадлежность (самому высокому риску подвергаются женщины азиатского, латиноамериканского и ближневосточного происхождения; у представительниц всех этих этнических групп наблюдается повышенный риск инсулинорезистентности)¹⁰.

К сожалению, даже если у женщин до беременности не было признаков инсулинорезистентности или диабета 2-го типа, развитие гестационного диабета повышает вероятность возникновения у них диабета 2-го типа в более позднем возрасте. В среднем у таких женщин риск диабета 2-го типа в семь раз выше по сравнению теми, у кого во время беременности не было гестационного диабета¹¹.

Преэклампсия

Особенно сильная инсулинорезистентность во время беременности, которая обычно проявляется в форме гестационного диабета, повышает риск развития преэклампсии, одного из самых летальных осложнений беременности. Это опасное нарушение функций почек. Женщины, у которых на ранних сроках беременности появляется резко выраженная инсулинорезистентность, во второй половине беременности подвергаются особенно высокому риску возникновения преэклампсии¹².

Связь между преэклампсией и резистентностью к инсулину не вполне понятна, но весьма вероятно, что определенную роль тут играют некоторые проблемы с кровяным давлением, включая активацию симпатической нервной системы и снижение производства оксида азота¹³ (которые мы обсуждали в главе 2).

Как бы то ни было, негативное воздействие инсулинорезистентности на кровяное давление существенно ослабляет приток крови к тканям организма матери, включая плаценту¹⁴. Когда последняя не получает достаточного количества крови, она производит сигнальный белок, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), необходимый ей самой и всему остальному телу. VEGF стимулирует формирование кровеносных сосудов, и, высвобождая его, плацента пытается увеличить количество крови, которую она получает¹⁵. При здоровой беременности все так и происходит: плацента нуждается в большем количестве крови, и VEGF помогает ее доставлять. Но в состоянии преэклампсии плацента по неизвестной причине увеличивает производство другого белка, растворимого рецептора VEGF, который связывает VEGF и не дает ему работать. Таким образом, даже если плацента производит VEGF, его действие полностью блокируется.

Этот сценарий вредит не только плаценте (не позволяя ей создавать новые кровеносные сосуды), но и крайне негативно сказывается на работе почек, которым тоже требуется произведенный плацентой VEGF. Этот белок помогает им успешно справляться со своей главной и исключительно важной для здоровья задачей фильтрации крови. Когда почки не получают достаточного количества VEGF, их фильтрационная функция нарушается, соответственно в крови начинают накапливаться токсины и избыточная вода. Увеличение объема крови вследствие избытка воды является основной причиной повышения кровяного давления (как мы видели в главе 2). Но еще более опасным оказывается непосредственное воздействие токсинов на мозг, потенциально способное привести к судорогам и смерти. Помимо этого, дефицит VEGF становится причиной проницаемости почек, позволяющей белкам из крови попадать в мочу. Вот почему у женщин, страдающих преэклампсией, мы производим мониторинг не только кровяного давления, но и количества белка в моче (как показателя здоровья почек).

Если преэклампсию не выявить на ранней стадии и не лечить, она может привести к развитию у матери печеночной или почечной недостаточности и будущих проблем с сердцем. Для плода сокращение притока крови к плаценте означает, что он будет получать меньше пищи и кислорода, в результате чего вес ребенка при рождении может оказаться меньше нормального. Единственным действенным методом лечения преэклампсии считается извлечение плаценты вместе с плодом, как только он будет достаточно развит, чтобы выжить после появления на свет. Это означает, что для защиты здоровья матери приходится искусственно вызывать преждевременные роды или проводить кесарево сечение.

Младенцы с очень низким и чересчур высоким весом

Рождение ребенка с чрезмерным или недостаточным весом может быть чревато серьезными последствиями в последующей жизни, а наличие у матери гиперинсулинемии и резистентности к инсулину оказывает поразительно сильное воздействие на вес новорожденного.

Прежде чем мы продолжим, следует уточнить, что, говоря о весе новорожденных, я не имею в виду естественные различия, обусловленные семейной наследственностью. Речь идет о ситуации, когда с учетом всех обстоятельств вес младенца оказывается меньше или больше ожидаемого.

Метаболическое здоровье матери тесно связано с состоянием здоровья младенца. Некоторые из самых убедительных доказательств этой связи можно найти в материалах ретроспективного исследования здоровья детей, выношенных во время голода зимой 1944 года в Нидерландах¹⁶. Ученые смогли оценить воздействие голода на этих детей в зависимости от того, в какой период беременности их матери голодали. В частности, у детей, чьи матери страдали от голода в начале беременности, предрасположенность к ожирению в последующей жизни оказалась намного выше обычной. Важно отметить, что полученные результаты не были связаны с весом малышей в момент рождения. (Как мы увидим в последующих главах, ожирение и инсулинорезистентность взаимосвязаны очень тесно.)

Для беременных с резко выраженной инсулинорезистентностью (как при гестационном диабете и/или синдроме поликистозных яичников, подробнее о котором мы поговорим позже) самым распространенным результатом является рождение ребенка с весом, превышающим норму. Когда плод находится в среде, насыщенной инсулином и, возможно, глюкозой, он развивается лучше, чем в обычных условиях. Это может показаться благом, но в долгосрочной перспективе чревато негативными последствиями. У таких детей примерно на 40 % выше вероятность развития ожирения и появления метаболических осложнений в подростковом и более позднем возрасте¹⁷.

На другом конце спектра находятся младенцы, чей вес при рождении ниже нормального или ожидаемого (что часто происходит, когда у матери развивается преэклампсия¹⁸). Было бы заманчиво предположить, что любой ребенок, родившийся с очень высоким весом, предрасположен к ожирению и инсулинорезистентности гораздо сильнее, чем ребенок с нормальным весом, не говоря уже о детях с низким весом при рождении (НВР). Но все не так просто.

Хотя у младенцев, родившихся с высоким весом, в более позднем детстве действительно возникает повышенная предрасположенность к ожирению и инсулинорезистентности¹⁹, на самом деле этот риск выше у детей с НВР. Как ни парадоксально, но в дальнейшей жизни и у тех, и у других ожирение и нарушения метаболизма наблюдаются чаще, чем у детей с нормальным весом при рождении. Метаболические осложнения НВР особенно хорошо задокументированы в Великобритании, где исследователи постоянно отмечают, что дети, появившиеся на свет худыми, не остаются такими надолго²⁰. Да, это правда, что у младенцев, чей вес при рождении недотягивает до нормы, выявлена самая высокая вероятность развития ожирения и инсулинорезистентности²¹. Эта тенденция нередко начинает проявляться уже в четыре года, когда ребенок часто догоняет и начинает перегонять сверстников с нормальным весом, хотя это может произойти и позже, в подростковом возрасте, и продлиться до старости²². Отчасти этот эффект может быть связан с физическим стрессом при появлении на свет детей с НВР и неоднозначными событиями, сопровождающими процесс родоразрешения²³ (связь стресса с инсулинорезистентностью мы обсудим на с. 131–132).

А КАК ЖЕ ПАПА?

В подавляющем большинстве исследований, посвященных неонатальным метаболическим осложнениям, акцент делается на уровнях инсулина у матери и ее метаболическом здоровье. Немногочисленные научные работы, посвященные уровням инсулина у отца и его метаболическому здоровью, дают противоречивые результаты²⁴. Однако ученые, которые отслеживают и анализируют не только вес при рождении, но и другие метаболические параметры потомства, включая резистентность к инсулину, поддерживают идею о том, что резистентность отца к инсулину тоже имеет значение. Ее наличие вполне может стать еще одной чертой, которую унаследует ребенок²⁵.

Нехватка грудного молока

Независимо от какого-либо влияния на развитие ребенка и здоровье матери, материнская инсулинорезистентность может оказывать воздействие на способность женщины кормить грудью. Исследование, проведенное в 2000 году среди матерей, страдающих гестационным диабетом, показало, что у участниц с наиболее высокой резистентностью к инсулину количество вырабатываемого молока самое низкое²⁶.

Любопытный факт: проблемы с кормлением грудью указывают на то, что организм матери не может применить встроенный механизм снижения инсулинорезистентности. Грудное вскармливание является эффективным методом повышения постнатальной чувствительности матери к инсулину²⁷. Следовательно, наличие резистентности к инсулину может затруднить использование естественного способа обращения вспять физиологической инсулинорезистентности, возникшей во время беременности.

Синдром поликистозных яичников

СПКЯ – самая распространенная причина женского бесплодия. По данным Всемирной организации здравоохранения, от него страдает 116 миллионов женщин во всем мире. Как следует из названия, в яичниках формируется множество мелких кист, в результате чего яичники становятся очень болезненными и увеличиваются в несколько раз по сравнению с нормальным размером. Первопричиной СПКЯ становится переизбыток инсулина, который является неотъемлемым фактором этой болезни.

Репродуктивную систему женщин можно сравнить с гормональным симфоническим оркестром. В первой фазе менструального цикла, когда уровни эстрогенов в организме женщины минимальны, специальный отдел головного мозга, гипоталамус, посылает в мозговой придаток, гипофиз, сигнал на высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который подает нескольким фолликулам в яичниках команду сформировать зрелые яйцеклетки. Один из фолликулов становится доминантным. В фазе созревания фолликулов резко увеличивается количество выделяемых яичниками эстрогенов, сообщающих гипоталамусу и гипофизу, что одна из яйцеклеток готова к высвобождению. Гипофиз секретирует лютеотропный гормон (ЛГ), массовый выброс которого вызывает разрыв фолликула и выход зрелой яйцеклетки из яичника. Эта фаза называется овуляцией. После овуляции остальные развивающиеся яйцеклетки получают гормональный сигнал, который вызывает их деградацию, а затем они исчезают из яичников.

Вы все поняли? Я предупреждал, что этот процесс, позволяющий одной яйцеклетке стать доминантной и овулировать, управляется колебаниями уровней специфических гормонов, а потому он довольно сложный. Если согласованность гормональных волн нарушается, возникают проблемы.

Но при чем тут инсулин? Дело в том, что яичники реагируют на инсулин так же, как любые другие ткани. Возможно, одной из самых неожиданных реакций становится сокращение производства эстрогенов. Все эстрогены когда-то были андрогенами, но в процессе их производства фермент ароматаза превращает андрогены (мужские гормоны), такие как тестостерон, в эстрогены (женские гормоны). (Между прочим, этот процесс происходит и у мужчин, и у женщин.) Но слишком большое количество инсулина подавляет ароматазу. Когда воздействие этого фермента слабеет, превращение андрогенов в эстрогены затрудняется, объемы выработки эстрогенов снижаются, уровни андрогенов подскакивают выше нормы.

Эстрогены выполняют в теле человека бесчисленное множество функций. Одной из их главных ролей в женском организме является участие в менструальном цикле. Как мы только что видели, производство эстрогенов резко возрастает в середине цикла. Пиковые уровни эстрогенов подают мозгу сигнал увеличить выработку ЛГ, что приводит к овуляции и последующей деградации других развивающихся яйцеклеток. Когда резистентность к инсулину препятствует скачку эстрогенов в середине цикла, овуляция не происходит, яйцеклетки в яичниках сохраняются и накапливаются.

Помимо воздействия на эстрогены, инсулин может напрямую влиять на мозг, блокируя нормальное производство ЛГ. Выработка ЛГ обычно происходит волнообразно: периоды увеличения и уменьшения производства чередуются. По-видимому, инсулин нарушает этот режим и тем самым оказывает негативное воздействие на способность к зачатию.

Взаимодействие инсулина с половыми гормонами выходит за рамки проблем с фертильностью. У пациенток с СПКЯ снижаются объемы преобразования андрогенов в эстрогены, что приводит к повышению уровней андрогенов. Высокие концентрации андрогенов могут стимулировать рост грубых волос на лице и теле женщин или привести к облысению по мужскому типу. И наконец, высокое содержание инсулина само по себе, независимо от половых гормонов, часто вызывает так называемый черный акантоз (появление темных пятен на коже, см. в главе 6), который является одним из характерных симптомов СПКЯ.

Проблемы с лечением бесплодия

Как вы могли догадаться, учитывая разнообразие репродуктивных нарушений, вызываемых резистентностью к инсулину, многие инсулинорезистентные женщины в конечном итоге обращаются за лечением бесплодия.

Прежде чем мы поговорим о лечении, следует отметить, что чувствительность к инсулину оказывает прямое положительное влияние на фертильность женщин. Снижение уровней инсулина и повышение чувствительности к нему, достигнутое в результате избавления от лишнего веса или применения инсулин-сенсибилизирующих препаратов, способствует естественной овуляции, без использования каких-либо препаратов, стимулирующих фертильность²⁸.

Одним из наиболее распространенных средств восстановления женской фертильности является лечение кломифеном, который индуцирует овуляцию. Однако резистентные к инсулину женщины с СПКЯ слабо реагируют на этот препарат, так что врачам приходится увеличивать его дозировку, а это может привести к негативным побочным эффектам²⁹. Вот почему для женщин с СПКЯ самым надежным прогнозным показателем реакции на кломифен является измерение уровня инсулина в крови. Чем он ниже, тем сильнее реакция.

Если репродуктивная система женщины – это симфонический оркестр гормонов, то его дирижером является инсулин. Именно он указывает гормонам фертильности, таким как эстрогены, ФСГ и ЛГ, в каких фазах менструального цикла им следует совершать переход от аномального крещендо к декрещендо. Когда женщины научатся держать под контролем свои уровни инсулина, они сумеют наладить согласованную работу гормонов фертильности, тогда и самые распространенные формы бесплодия просто исчезнут, словно плохие песни.