Текст книги "Бонусные годы. Индивидуальный план продления молодости на основе последних научных открытий"

Признаки старения

Изменение долгоживущих белков матрикса является не просто одним из ключевых признаков старения, а, вероятно, его пусковым механизмом. Тем не менее важно сказать несколько слов о других признаках старения (hallmarks of aging). Можно ли, влияя на них, управлять скоростью старения, замедлить его? Мы будем придерживаться определения старения как процесса, характеризующегося ростом вероятности умереть с возрастом.

В течение жизни в организме накапливаются повреждения генетического кода, записанного в ДНК клеток. Чтобы свести их к минимуму, организмы выработали механизмы ремонта ДНК и исправляют большую часть повреждений, но не все. К повреждению ДНК приводит воздействие факторов внешней среды: ультрафиолетового излучения, некоторых химических веществ и даже вирусов. С другой стороны, ДНК повреждают и процессы, происходящие в самом организме: продукция клетками активных форм кислорода, удвоение ДНК при делении клеток и т. д. [35]. Физические упражнения могут способствовать уменьшению повреждения ДНК активными формами кислорода [36]. Белок MTH1 участвует в ремонте повреждений ДНК и РНК, вызываемых активными формами кислорода. Сверхэкспрессия гена MTH1 хотя и увеличивала медианную продолжительность жизни мышей примерно на 15 % [37], но не влияла на скорость их старения в сравнении с мышами дикого типа [38].

Укорочение теломер наблюдается при нормальном старении как у человека, так и у мышей. Ускоренное сокращение длины теломер сокращает жизнь мышей и людей [35]. Скорость укорочения теломер может быть замедлена посредством здорового питания и физической активности [39, 40]. Исследования, посвященные связи между длиной теломер и продолжительностью жизни, дают противоречивые результаты [41]. Удлинение теломер позволяло увеличить максимальную продолжительность жизни мышей с 1000 до 1300 дней [42], однако не влияло на скорость их старения [38].

Эпигенетика изучает механизмы, изменяющие работу генов. Старение сопровождается эпигенетическими изменениями. Предполагается, что в отличие от поломок ДНК, эпигенетические изменения можно «откатить» до состояния, присущего более молодому организму [35]. «Откатить» эпигенетический возраст по часам Хорвата почти на 2 года можно физическими тренировками в комплексе с диетой [43]. Но означает ли это омоложение? Если бы это было омоложение, то физические тренировки и диетическое питание позволили бы людям быть постоянно молодыми. Эпигенетический «откат» увеличивал максимальную продолжительность жизни короткоживущим мышам примерно до 29 недель [44], но существенно не влиял на скорость их старения, если рассматривать старение как процесс, характеризующийся ростом вероятности умереть с возрастом.

В клетках организма есть механизмы, направленные на сохранение стабильности и функциональности их белков, – механизмы протеостаза. Старение связано с нарушением протеостаза [35].

Гормезис при старении определяется как процесс, посредством которого кратковременный и несмертельный стрессор индуцирует механизмы стрессовой реакции организма, тем самым повышая стрессоустойчивость и общую продолжительность жизни. Умеренный стресс для митохондрий (частиц клеток живого организма, которые отвечают за выработку энергии) назвали митогормезисом. Впервые митогормезис был описан для червей нематод Caenorhabditis elegans, которым ограничивали поступление глюкозы с пищей. Низкая доступность АТФ из-за низкой гликолитической активности вызывает активацию 5’АМФ-активируемой протеинкиназы (АМПК). АМПК, в свою очередь, способствует общему катаболизму и митохондриальному дыханию, что приводит к увеличению выработки активных форм кислорода – гормонального стрессора. Это активирует дальнейшую защиту от стресса, увеличивая продолжительность жизни. Слишком высокий уровень активных форм кислорода в результате окисления приводит к значительному повреждению липидов и ДНК клеток организма – окислительному стрессу. При чрезмерном стрессе погибают клетки, ускоряется развитие возрастных заболеваний. Если организм со стрессом справляется, то тренируются механизмы защиты от стресса и повышается стрессоустойчивость. В результате активизируется стресс-защита и увеличивается продолжительность жизни животного. При старении наблюдается прогрессивная дисфункция митохондрий (частиц клеток живого организма, отвечающих за выработку энергии), которая приводит к чрезмерной выработке активных форм кислорода. Дисфункциональные митохондрии могут вносить свой вклад в старение независимо от активных форм кислорода. Тренировки на выносливость и периодические ограничения в питании могут увеличивать продолжительность здоровой жизни, защищая митохондрии от дегенерации [34]. Однако упражнения на выносливость и сокращение калорийности питания хотя и увеличивали продолжительность жизни крыс, но не влияли на скорость их старения, если рассматривать старение как процесс, характеризующийся ростом вероятности умереть с возрастом [45].

Старение клеток сопровождается прекращением их деления. С возрастом число стареющих клеток растет [35]. Исследования показывают, что физические упражнения и исключение чрезмерного потребления калорий предотвращают преждевременное накопление стареющих клеток [46, 47]. В то же время чем дольше живут животные, тем больше их клетки склонны к старению для защиты от мутаций [48]. В настоящий момент известна и вредная, и парадоксально полезная роль стареющих клеток в организме [49]. Так, например, стареющие клетки могут не только способствовать фиброзу, но и тормозить фиброз тканей [50]. Удаление стареющих клеток у мышей увеличило их максимальную продолжительность жизни примерно с 1000 до 1200 дней [51], но не влияло на скорость их старения [38].

Снижение регенеративного потенциала тканей – одна из наиболее очевидных характеристик старения. Предполагается, что это происходит из-за истощения стволовых клеток, которые способны самообновляться, образуя новые стволовые клетки, делиться и «превращаться» в клетки различных органов и тканей [35]. Однако лечение сердца стволовыми клетками не снижало смертность людей [52]. Как оказалось, стволовые клетки не влияют на регенерацию сердца в старом организме [53], так как более жесткий ВКМ старой сердечной мышцы передает сигналы клеткам, заставляя их приобретать стареющий фенотип [54, 55].

В процессе старения увеличивается уровень вялотекущего воспаления [35]. Основные причины вялотекущего воспаления, которых можно избежать, – это хронические психосоциальные стрессы, плохое питание, малоподвижный образ жизни, ожирение, курение, аллергии, плохой уход за зубами, дефицит сна, дефицит солнца, возрастные заболевания [56]. Хотя удаление гена RIP3 увеличивало продолжительность жизни мышей с дисфункцией метаболизма холестерина [57] и снижало уровень экспрессии целого ряда маркеров воспаления, это не влияло на скорость их старения [38].

Выводы

1. Старение – это самый важный фактор, который ограничивает продолжительность нашей жизни. Без старения средняя продолжительность жизни человека была бы около тысячи лет. Причем это была бы именно тысяча лет здоровой жизни, а все смерти были бы вызваны трагическими случайностями вроде автокатастроф.

2. Клетки могут жить дольше, чем целый организм, старение начинается не в клетках. Увеличение жесткости ВКМ становится причиной старения клеток. Взаимодействия стареющих клеток с молодым ВКМ может быть достаточно, чтобы восстановить стареющие клетки до более молодого состояния [34]. Повреждение долгоживущих белков матрикса – не просто один из ключевых признаков старения, это механизм, запускающий практически все другие причины старения, описанные в Hallmarks of Aging [34].

3. Сильная ВКМ-гипотеза позволяет объяснить очень просто, почему отдельные особи в рамках одного вида стареют и умирают, а сами виды животных бессмертны.

4. Если сшивки ВКМ и не являются первопричиной старения, то все равно ограничивают продолжительность нашей жизни, поскольку приводят к тому, что ВКМ становится устойчивым к растворению ферментами коллагеназами, о чем я писал выше, а этого уже достаточно для запуска процесса старения. То есть, даже устранив все возможные причины кроме сшивок, мы не сможем существенно омолодить организм!

Библиографический список

1. Franco R.S. Measurement of red cell lifespan and aging Transfus Med Hemother. 2012 Oct;39(5):302-7. doi: 10.1159/000342232. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23801920 (дата обращения: 24.12.2020).

2. Clevers H. The intestinal crypt, a prototype stem cell compartment. Cell. 2013 Jul 18;154(2):274-84. doi: 10.1016/j.cell.2013.07.004. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23870119 (дата обращения: 24.12.2020).

3. Arrojo E. Drigo R., Lev-Ram V., Tyagi S. et al. Age Mosaicism across Multiple Scales in Adult Tissues. Cell Metab. 2019 Aug 6;30(2):343–351.e3. doi: 10.1016/j. cmet.2019.05.010. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31178361 (дата обращения:

24.12.2020).

4. Andersen B.B., Gundersen H.J., Pakkenberg B. Aging of the human cerebellum: a stereological study. J Comp Neurol. 2003 Nov 17;466(3):356-65. doi: 10.1002/ cne.10884. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14556293 (дата обращения: 24.12.2020).

5. Woodruff-Pak D.S., Foy M.R., Akopian G.G. et al. Differential effects and rates of normal aging in cerebellum and hippocampus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jan 26;107(4):1624-9. doi: 10.1073/pnas.0914207107. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/20080589 (дата обращения: 24.12.2020).

6. Magrassi L., Leto K., Rossi F. Lifespan of neurons is uncoupled from organismal lifespan. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Mar 12;110(11):4374-9. doi: 10.1073/ pnas.1217505110. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23440189 (дата обращения:

24.12.2020).

7. Ryu B.Y., Orwig K.E., Oatley J.M. et al. Effects of aging and niche microenvironment on spermatogonial stem cell self-renewal. Stem Cells. 2006 Jun;24(6):1505-11. doi: 10.1634/stemcells.2005–0580. Epub 2006 Feb 2. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/16456131 (дата обращения: 24.12.2020).

8. Harrison D.E. Mouse erythropoietic stem cell lines function normally 100 months: loss related to number of transplantations. Mech Ageing Dev. 1979 Mar;9(5–6):427-33. doi: 10.1016/0047-6374(79)90083-6. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/37377 (дата обращения: 24.12.2020).

9. Fedintsev A., Moskalev A. Stochastic non-enzymatic modification of long-lived macromolecules – A missing hallmark of aging. Ageing Res Rev. 2020 Sep;62:101097. doi: 10.1016/j.arr.2020.101097. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32540391 (дата обращения: 24.12.2020).

10. TheocharisA.D., Skandalis S.S., Gialeli C. et al. Extracellular matrix structure. Adv Drug Deliv Rev. 2016 Feb 1;97:4-27. doi: 10.1016/j.addr.2015.11.001. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/26562801 (дата обращения: 24.12.2020).

11. Killaars A.R., Walker C.J., Anseth K.S. Nuclear mechanosensing controls MSC osteogenic potential through HDAC epigenetic remodeling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Sep 1;117(35):21258-21266. doi: 10.1073/pnas.2006765117. www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/32817542 (дата обращения: 24.12.2020).

12. [In Brief] A youthful environment can rejuvenate old stem cells. NewScientist. 2011 Sep. 10;211(2829):18. (Электронный ресурс) URL: www.sciencedirect.com/ science/article/abs/pii/S0262407911622008 (дата обращения: 24.12.2020).

13. Block T.J., Marinkovic M., Tran O.N. et al. Restoring the quantity and quality of elderly human mesenchymal stem cells for autologous cell-based therapies. Stem Cell Res Ther. 2017 Oct 27;8(1):239. doi: 10.1186/s13287-017-0688-x. www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/29078802 (дата обращения: 24.12.2020).

14. Choi H.R., Cho K.A., Kang H.T.et al. Restoration of senescent human diploid fibroblasts by modulation of the extracellular matrix. Aging Cell. 2011 Feb;10(1):148-57. doi: 10.1111/j.1474–9726.2010.00654.x. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21108727 (дата обращения: 24.12.2020).

15. The extracellular matrix and cell wall. (Электронный ресурс) URL: www. khanacademy.org/science/ap-biology/cell-structure-and-function/membrane-permeability/a/the-extracellular-matrix-and-cell-wall (дата обращения: 24.12.2020).

16. Sewanan L.R., Schwan J., Kluger J.et al. Extracellular Matrix From Hypertrophic Myocardium Provokes Impaired Twitch Dynamics in Healthy Cardiomyocytes. JACC Basic Transl Sci. 2019 Jul 24;4(4):495–505. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.03.004. www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31468004 (дата обращения: 24.12.2020).

17. Tuty Kuswardhani R.A., A.Soejitno. Bone marrow-derived stem cells as an adjunctive treatment for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Acta Med Indones. 2011 Jul;43(3):168-77. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/21979282 (дата обращения: 24.12.2020).

18. Gyongyosi M., Wojakowski W., Lemarchand P. et al. Meta-Analysis of Cellbased CaRdiac stUdiEs (ACCRUE) in patients with acute myocardial infarction based on individual patient data. Circ Res. 2015 Apr 10;116(8):1346-60. doi: 10.1161/ CIRCRESAHA.116.304346. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25700037 (дата обращения: 24.12.2020).

19. Segel M., Neumann B., Hill M.F.E. et al. Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells. Nature. 2019 Sep;573(7772):130–134. doi: 10.1038/s41586-019-1484-9. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31413369 (дата обращения: 24.12.2020).

20. Lacraz G., Rouleau A.J., Couture V. et al. Increased Stiffness in Aged Skeletal Muscle Impairs Muscle Progenitor Cell Proliferative Activity. PLoS One. 2015 Aug 21;10(8):e0136217. doi: 10.1371/journal.pone.0136217. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26295702 (дата обращения: 24.12.2020).

21. Stearns-Reider K.M., D’Amore A., Beezhold K. et al. Aging of the skeletal muscle extracellular matrix drives a stem cell fibrogenic conversion. Aging Cell. 2017 Jun;16(3):518–528. doi: 10.1111/acel.12578. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28371268 (дата обращения: 24.12.2020).

22. Li X.H., Du L.L., Cheng X.S. et al. Glycation exacerbates the neuronal toxicity of p-amyloid. Cell Death Dis. 2013 Jun 13;4(6):e673. doi: 10.1038/cddis.2013.180. www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23764854 (дата обращения: 24.12.2020).

23. Byun K., Bayarsaikhan E., Kim D. et al. Induction of neuronal death by microglial AGE-albumin: implications for Alzheimer’s disease. PLoS One. 2012;7(5):e37917. doi: 10.1371/journal.pone.0037917. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22662249 (дата обращения: 24.12.2020).

24. Derk J., MacLean M., Juranek J. et al. The Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) and Mediation of Inflammatory Neurodegeneration. J Alzheimers Dis Parkinsonism. 2018;8(1):421. doi: 10.4172/2161-0460.1000421. www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/30560011 (дата обращения: 24.12.2020).

25. Gautieri A., Redaelli A., Buehler M.J. et al. Age– and diabetes-related nonenzymatic crosslinks in collagen fibrils: candidate amino acids involved in Advanced Glycation End-products. Matrix Biol. 2014 Feb;34:89–95. doi: 10.1016/j. matbio.2013.09.004. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24060753 (дата обращения:

24.12.2020).

26. Collier T. A., Nash A., Birch H.L. et al. Preferential sites for intramolecular glucosepane cross-link formation in type I collagen. A thermodynamic study: Matrix Biol. 2015 Oct;48:78–88. doi: 10.1016/j.matbio.2015.06.001. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/26049074 (дата обращения: 24.12.2020).

27. Sell D.R., Biemel K.M., Reihl O. et al. Glucosepane is a major protein cross-link of the senescent human extracellular matrix. Relationship with diabetes. J Biol Chem. 2005 Apr 1;280(13):12310-5. doi: 10.1074/jbc.M500733200. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/15677467 (дата обращения: 24.12.2020).

28. Monnier V.M., Mustata G.T., Biemel K.L. et al. Cross-linking of the extracellular matrix by the maillard reaction in aging and diabetes: an update on «a puzzle nearing resolution». Ann N Y Acad Sci. 2005 Jun;1043:533-44. doi: 10.1196/annals.1333.061. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16037276 (дата обращения: 24.12.2020).

29. Bourne J.W., Lippell J.M., Torzilli P.A. Glycation cross-linking induced mechanical-enzymatic cleavage of microscale tendon fibers. Matrix Biol. 2014 Feb;34:179-84. doi: 10.1016/j.matbio.2013.11.005. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24316373 (дата обращения: 24.12.2020).

30. Kuzuya M., Asai T., Kanda S. et al. Glycation cross-links inhibit matrix metalloproteinase-2 activation in vascular smooth muscle cells cultured on collagen lattice. Diabetologia. 2001 Apr;44(4):433-6. doi: 10.1007/s001250051640. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/11357473 (дата обращения: 24.12.2020).

31. Figure 4. Aging Cell. 2014 Feb; 13(1): 121–130. doi: 10.1111/acel.12155 www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4326859/figure/fig04 (дата обращения: 24.12.2020).

32. Vafaie F., Yin H., O’Neil C. et al. Collagenase-resistant collagen promotes mouse aging and vascular cell senescence. Aging Cell. 2014 Feb;13(1):121-30. doi: 10.1111/acel.12155. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23957394 (дата обращения:

24.12.2020).

33. Hamlin C.R., Kohn R.R. Determination of human chronological age by study of a collagen sample. Exp Gerontol. 1972 Dec;7(6):377-9. doi: 10.1016/0531-5565(72)90061-7. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/4345626 (дата обращения: 24.12.2020).

34. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L. et al. The hallmarks of aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/23746838 (дата обращения: 24.12.2020).

35. Hoeijmakers J. H. J. DnA damage, aging, and cancer. N Engl J Med. 2009 Oct 8;361(15):1475-85. doi: 10.1056/NEJMra0804615. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/19812404 (дата обращения: 05.04.2021).

36. Vilela T.C., de Andrade V.M., Radak Z., de Pinho RA. The role of exercise in brain DNA damage. Neural Regen Res. 2020 Nov;15(11):1981–1985. doi: 10.4103/16735374.282237. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32394945 (дата обращения: 28.02.2021).

37. De Luca G., Ventura I., Sanghez V. et al. Prolonged lifespan with enhanced exploratory behavior in mice overexpressing the oxidized nucleoside triphosphatase hMTH1. Aging Cell. 2013 Aug;12(4):695–705. doi: 10.1111/acel.12094. www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/23648059 (дата обращения: 28.02.2021).

38. Hughes B.G., Hekimi S. Different Mechanisms of Longevity in Long-Lived Mouse and Caenorhabditis elegans Mutants Revealed by Statistical Analysis of Mortality Rates. Genetics. 2016 Nov;204(3):905–920. doi: 10.1534/genetics.116.192369. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/27638422 (дата обращения: 28.02.2021).

39. Boccardi V., Paolisso G., Mecocci P. Nutrition and lifestyle in healthy aging: the telomerase challenge. Aging (Albany NY). 2016 Jan;8(1):12-5. doi: 10.18632/ aging.100886. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26826704 (дата обращения: 28.02.2021).

40. Shammas M.A. Telomeres, lifestyle, cancer, and aging. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2011 Jan;14(1):28–34. doi: 10.1097/MCO.0b013e32834121b1. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/21102320 (дата обращения: 28.02.2021).

41. Chilton W., O’Brien B., Charchar F. Telomeres, Aging and Exercise: Guilty by Association? Int J Mol Sci. 2017 Nov 29;18(12):2573. doi: 10.3390/ijms18122573. www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29186077 (дата обращения: 28.02.2021).

42 Bernardes de Jesus B., Vera E., Schneeberger K. et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Mol Med. 2012 Aug;4(8):691–704. doi: 10.1002/emmm.201200245. www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/22585399 (дата обращения: 28.02.2021).

43. Fitzgerald K.N., Hodges R., Hanes D. et al. Reversal of Epigenetic Age with Diet and Lifestyle in a Pilot Randomized Clinical Trial. MedRxiv. Posted July 14, 2020. (Электронный ресурс) URL: www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.07.20148098v1 doi: https://doi.org/10.1101/2020.07.07.20148098 (дата обращения: 28.02.2021).

44. Ocampo A., Reddy P., Martinez-Redondo P. et al. In Vivo Amelioration of Age-Associated Hallmarks by Partial Reprogramming. Cell. 2016 Dec 15;167(7):1719–1733. e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.052. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27984723 (дата обращения: 28.02.2021).

45 Drori D., Folman Y. Environmental effects on longevity in the male rat: exercise, mating, castration and restricted feeding. Exp Gerontol. 1976;11(1–2):25–32. doi: 10.1016/0531-5565(76)90007-3. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1278267 (дата обращения: 28.02.2021).

46. Schafer M.J., White T.A., Evans G. et al. Exercise Prevents Diet-Induced Cellular Senescence in Adipose Tissue. Diabetes. 2016 Jun;65(6):1606-15. doi: 10.2337/db15-0291. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26983960 (дата обращения: 28.02.2021).

47. Lopez-Otin C., Galluzzi L., Freije J.M.P. et al. Metabolic Control of Longevity. Cell. 2016 Aug 11;166(4):802–821. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.031. www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/27518560 (дата обращения: 28.02.2021).

48. Attaallah A., Lenzi M., Marchionni S. et al. A pro longevity role for cellular senescence. Geroscience. 2020 Jun;42(3):867–879. doi: 10.1007/s11357-019-00066-2. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31098949 (дата обращения: 28.02.2021).

49. Schafer M.J., Haak A.J., Tschumperlin D.J., LeBrasseur N.K. Targeting Senescent Cells in Fibrosis: Pathology, Paradox, and Practical Considerations. Curr Rheumatol Rep. 2018 Jan 26;20(1):3. doi: 10.1007/s11926-018-0712-x. www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/29374361 (дата обращения: 28.02.2021).

50. Krizhanovsky V., Yon M., Dickins R.A. et al. Senescence of activated stellate cells limits liver fibrosis. Cell. 2008 Aug 22;134(4):657-67. doi: 10.1016/j.cell.2008.06.049. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18724938 (дата обращения: 28.02.2021).

51. Baker D.J., Childs B.G., Durik M. et al. Naturally occurring p16(Ink4a)-positive cells shorten healthy lifespan. Nature. 2016 Feb 11;530(7589):184-9. doi: 10.1038/nature16932. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26840489 (дата обращения: 28.02.2021).

52. Kuswardhani R.A., Soejitno A. Bone marrow-derived stem cells as an adjunctive treatment for acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. Acta Med Indones. 2011 Jul;43(3):168-77. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21979282 (дата обращения: 28.02.2021).

53. Vagnozzi R.J., Maillet M., Sargent M.A. et al. An acute immune response underlies the benefit of cardiac stem cell therapy. Nature. 2020 Jan;577(7790):405–409. doi: 10.1038/s41586-019-1802-2. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31775156 (дата обращения: 28.02.2021).

54. Notari M., Ventura-Rubio A., Bedford-Guaus S.J. et al. The local microenvironment limits the regenerative potential of the mouse neonatal heart. Sci Adv. 2018 May 2;4(5):eaao5553. doi: 10.1126/sciadv.aao5553. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29732402 (дата обращения: 28.02.2021).

55. Sewanan L.R., Schwan J., Kluger J. et al. Extracellular Matrix From Hypertrophic Myocardium Provokes Impaired Twitch Dynamics in Healthy Cardiomyocytes. JACC Basic Transl Sci. 2019 Jul 24;4(4):495–505. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.03.004. www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31468004 (дата обращения: 28.02.2021).

56. Berk M., Williams L.J., Jacka F.N. et al. So depression is an inflammatory disease, but where does the inflammation come from? BMC Med. 2013 Sep 12;11:200. doi: 10.1186/1741-7015-11-200. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24228900 (дата обращения: 28.02.2021).

57. Meng L., Jin W., Wang X. RIP3-mediated necrotic cell death accelerates systematic inflammation and mortality. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Sep 1;112(35):11007-12. doi: 10.1073/pnas.1514730112. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26283397 (дата обращения: 28.02.2021).