Текст книги "Опухоли яичника: клиника, диагностика и лечение"

2.3. Скрининг

Ранняя диагностика рака яичников остается главной нерешенной проблемой в онкогинекологии.

Скрининг (англ. Screening – просеивание) рассматривается как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов.

Успешные массовые обследования населения с целью выявления ранних форм онкологических заболеваний (скрининг) направлены на снижение заболеваемости и смертности от них. Любой предлагаемый скрининг, направленный на выявление злокачественной опухоли, должен отвечать определенным требованиям, предложенным экспертами ВОЗ:

1) должен существовать надежный скрининг-тест, регистрирующий предклиническую фазу заболевания,

2) развитие заболевания до клинической фазы должно быть достаточно долгим,

3) должны существовать возможности для морфологической верификации заболевания,

4) методы обследования должны быть приемлемы для населения (доступны, чувствительны и специфичны, не должны давать осложнений),

5) необходима общепринятая стратегия лечения выявленных больных,

6) лечение выявленного заболевания должно быть эффективным,

7) затраты на скрининг больных, включая уточнение диагноза и лечение, должны быть экономически оправданы в отношении общих затрат национального здравоохранения.

К сожалению, предлагаемые скрининговые программы для выявления рака яичников не отвечают большинству требований, сформулированных экспертами ВОЗ к рутинным скринингам в онкологии. Во-первых, до настоящего времени не разрешены вопросы патогенеза заболевания, а именно остается неясным вопрос прогрессии доброкачественной кисты яичника в пограничную, а той, в свою очередь, в инвазивную карциному. Во-вторых, предлагаемые диагностические тесты не являются строго специфичными для выявления рака яичника, особенно на ранних стадиях, т. к. дают высокий процент ложноположительных результатов. В-третьих, окончательно не определена лечебная тактика при различной степени распространения опухолевого процесса, а результаты лечения рака яичников остаются неудовлетворительными.

Главной из трех перечисленных причин, по которым ни один вариант скрининга не может быть рекомендован для диагностики рака яичников, остается недостаточная чувствительность и специфичность трех основных диагностических методов: пальпации, влагалищного ультразвукового исследования малого таза и определения концентрации СА 125 в крови. Скрининг с использованием этих методов не позволяет поставить окончательный диагноз, однако помогает выявить пациенток с потенциально высоким риском в отношении рака яичников. Если при скрининге возникает подозрение, то для постановки окончательного диагноза необходима хирургическая процедура, а именно лапароскопия или лапаротомия.

Хотя пальпация (ректо-вагинальная) остается рутинной процедурой в диагностике рака яичника, она не может быть признана эффективной в современных скрининговых программах с целью выявления доклинических стадий заболевания. Основной акцент в предлагаемых скринингах делается на определение опухолевого маркера и трансвлагалищное ультразвуковое исследование. В то же время, помимо случая с раком яичников, подъем уровня СА125, как уже отмечалось, может быть связан с циррозом, панкреатитом, эндо-метриозом, миомой матки, доброкачественными кистами яичников. В популяционном исследовании в Швеции (1992) при ежегодном обследовании 5550 женщин старше 40 лет у 175 были зафиксированы подъемы СА125 выше 35 Е/мл, что потребовало в последующем динамического определения СА125 один раз в 3 мес. и трансабдоминального ультразвукового исследования один раз в 6 мес. У шести женщин был выявлен рак яичников, а также у 3 женщин был выявлен рак яичника с нормальным уровнем СА125. Трансвлагалищное исследование является более специфичным в скрининге рака яичников, что подтверждается данными обследования 5000 женщин постменопаузального возраста в США (1989). Для уменьшения числа ложноположительных результатов продолжается изучение возможностей одновременной цветной допплерометрии, позволяющей оценить состояние кровотока яичников, но ценность этого метода в крупномасштабных скринингах еще остается неясной. В популяционное исследование в Англии (2009) было включено 101 279 женщин в постменопаузе, которые были разделены на 2 скрининговые группы, проходившие ежегодное обследование: в первой определялся уровень СА125, в случае повышения которого выше 30 Е/мл проводилось трансвагинальное ультразвуковое обследование; во второй – только трансвагинальное УЗИ. Женщины, у которых при этих методах скрининга в динамике наблюдения эхографически выявлялись изменения в яичниках, подвергались хирургии: 97 (0,2 %) в первой группе и 845 (1,8 %) во второй. У 42 в первой группе и 45 во второй группе был выявлен рак яичника или фаллопиевой трубы, включая 8 и 20 пограничных опухолей соответственно Из 58 больных инвазивный рак I/II стадии был у 8 (48,3 %), а у остальных – местно-распространенный рак. Через год после окончания скрининга было выявлено 13 случаев рака яичника (5 и 8 соответственно в двух группах). Исследование показало, что скрининговое обследование, включающее определение СА125 с последующим трансвагинальным УЗИ (мультимодальный скрининг) более специфичный метод, чем выполнение только УЗИ.

Однако в связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью имеющихся методов в диагностике рака яичников в настоящее время эксперты ВОЗ до завершения проспективных рандомизированных исследований не рекомендуют проводить скрининг всего населения из-за низкой эффективности. Решение принято на основании того, что часто наблюдаемые ложноположительные результаты ведут к ненужному дорогостоящему обследованию и лапаротомиям, которые могут стать причиной осложнений даже с летальным исходом. Незначительное число выявляемых больных с заболеванием на ранних стадиях не может перевесить возможного риска осложнений и стоимости данных скринингов. Исключение могут составить пациентки с наследственным семейным синдромом. В настоящее время в Великобритании проводятся исследования по оптимальной скрининговой стратегии при наследственном раке яичника. В исследование продолжительностью 5 лет планируется включить 3000 женщин в возрасте 25–64 года с умеренным риском возникновения рака яичников (см. табл. 1), которым рекомендуется ежегодное обследование с выполнением трансвлагалищного ультразвукового исследования и определением СА125. Помимо предлагаемой скрининговой программы для женщин с наследственной предрасположенностью к возникновению рака яичника, в США этим пациенткам рекомендуется профилактическая овариэктомия после деторождения или после 35-летнего возраста. Роль овариэктомии у женщин с высоким риском развития наследственного рака яичника в профилактике заболевания остается дискутабельной, т. к. у этих женщин и после овариэктомии риск развития перитонеальной карциномы экстрагонадного происхождения остается высоким.

3. Лечение

3.1. Лечение доброкачественных опухолей

Все доброкачественные опухоли яичников после исключения опухолевидных образований в виде функциональных (ретенционных) кист (см. раздел 2.2) подлежат хирургическому лечению. Это связано с тем, что без операции невозможно полностью исключить злокачественный процесс, а также нельзя предсказать «поведение» доброкачественной опухоли в последующий период. В связи с внедрением в практику новых малоинвазивных методов в лечении доброкачественных опухолей яичников у женщин любого возраста на первое место выдвигается эндовидеохирургия. У молодых пациенток при удалении доброкачественной опухоли необходимо стремиться к сохранению неизмененной ткани яичника (энуклеации кисты). У женщин старшего возраста помимо аднексэктомии может возникнуть необходимость в расширении объема операции до выполнения экстирпации матки при сочетанной патологии матки. При извлечении доброкачественной кистозной или солидной опухоли яичников лапароскопическим доступом для исключения диссеминации опухоли в случае возможной малигнизации необходимо стремиться к сохранению капсулы опухоли, избегая эвакуации ее содержимого в брюшную полость. Обязательным является срочное гистологическое исследование всех подозрительных папиллярных разрастаний в кисте. Операции лапароскопическим доступом при доброкачественных опухолях яичников должны выполнять высококвалифицированные гинекологи, которые помимо хорошего владения техникой эндовидеохирургических операций могли бы выполнить адекватную операцию из лапаротомного доступа при выявлении злокачественного опухолевого процесса в яичниках, правильно оценив степень распространения заболевания, что важно для выбора дальнейшего плана лечения.

3.2. Лечение злокачественных опухолей

Пациентки с установленным диагнозом злокачественной опухоли яичников или при подозрении на нее должны быть направлены к специалистам-онкогинекологам. Многочисленные исследования указывают на более высокие результаты лечения больных раком яичников в специализированных клиниках, что во многом связано с адекватной оценкой степени распространения опухолевого процесса (стадированием) до начала лечения и большим по объему хирургическим вмешательством при диссеминированных формах рака с назначением соответствующей комбинированной химиотерапии.

Рак яичников – это заболевание, диагноз которого устанавливается на основании хирургических и морфологических находок. Очень важным для врачей является знание классификаций стадирования рака яичников. В таблице 5 представлены классификации FIGO (2009) и по системе TNM (6-е издание, 2002).

Стадирование основано на знании этапов метастазирования рака яичников. Как уже отмечалось ранее, основным путем диссеминации рака яичников является имплантация по париетальной и висцеральной брюшине, а также несколько реже в забрюшинные лимфатические узлы (парааортальные и тазовые) (см. раздел 1.2). Хирургическое стадирование должно учитывать все возможные места метастазирования рака яичников. Срединная лапаротомия (заходящая за пупок) обеспечивает достаточно полный обзор брюшной полости. С появлением минимально инвазивной хирургической техники стало возможным выполнять лапароскопически или с помощью роботизированной техники адекватный объем хирургических вмешательств для комплексного стадирования, включая забрюшинную лимфаденэктомию и оментэктомию. По вскрытии брюшной полости асцитическая жидкость посылается для цитологического исследования, при отсутствии выпота получают смыв физиологическим раствором или берут мазки-отпечатки с париетальной брюшины и диафрагмы. При поражении только одного яичника без прорастания капсулы и при отсутствии канцероматоза брюшной полости у молодых пациенток при пограничных и высокодифференцированных карциномах при настоятельном желании больной сохранить фертильность после односторонней аднексэктомии выполняется биопсия второго яичника со срочным гистологическим исследованием. Вопрос о взятии биопсии парааортальных и тазовых лимфатических узлов при локализованном опухолевом процессе в яичниках остается открытым, хотя известно, что у 20 % больных раком яичников при этих клинических ситуациях уже могут быть метастазы в парааортальных узлах. Обязательной является оментэктомия на уровне поперечно-ободочной кишки. В визуально неизменном большом сальнике в 16 % обнаруживают микрометастазы рака яичников.

Таблица 5

Классификация рака яичников по стадиям заболевания (FIGO 2009 и TNM 2002)

При распространенном раке яичников с метастазами в большой сальник, по мнению многих онкогинекологов, оментэктомия должна выполняться на уровне большой кривизны желудка. Тщательной ревизии должны быть подвергнуты печень, селезенка, правая и левая половины диафрагмы, петли кишки и ее брыжейка. Со всех подозрительных участков следует выполнять биопсию ткани для гистологического исследования. Рутинным является удаление матки в объеме экстирпации с учетом возможного метастазирования по серозе или через фаллопиевы трубы. При распространенном раке яичников также остается нерешенным вопрос о необходимости парааортальной лимфаденэктомии.

Неправильное определение стадии рака яичников может служить причиной ошибки при выборе лечебной тактики и привести к ухудшению прогноза. После неадекватных хирургических вмешательств, выполняемых преимущественно лапароскопическим доступом по поводу предполагавшейся доброкачественной опухоли яичника, показана повторная операция лапаротомным или лапароскопическим доступом, т. к. у 30–40 % пациенток могут быть выявлены метастазы в брюшной полости (операция second-look).

Прогностические факторы при раке яичников

Клинико-морфологические находки при тщательной ревизии во время лапаротомии являются важными прогностическими факторами. К клинико-морфологическим прогностическим факторам могут быть отнесены: стадия заболевания по клинической классификации FIGO, гистологический тип и дифференцировка опухоли, а также объем неудаленных опухолевых масс при циторедуктивных операциях, кроме того учитывается и возраст больных.

Стадия распространения злокачественной опухоли является главным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников ранних стадий (IA и IB стадий) высоко– и умеренно дифференцированных форм (G1 и G2) превышает 90 %. Пятилетняя выживаемость больных раком яичника ранних стадий, но с прогностически неблагоприятными факторами снижается до 40 %. По мнению многих клиницистов, к неблагоприятным прогностическим факторам для ранних стадий рака яичников должны быть отнесены не только прорастание опухолью капсулы кисты или наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости (1C стадия), но и вскрытие капсулы опухоли при хирургических манипуляциях, массивные сращения и спайки опухоли с окружающими тканями, а также низкая дифференцировка (G3) опухоли, светлоклеточная гистоструктура (мезонефроидный рак), высокая митотическая активность, анэуплоидия, высокая экспрессия мутаций гена р53, супрессора опухолевого роста. В клинической практике из всех перечисленных прогностических факторов для ранних стадий рака яичников рекомендовано выделять группы с низким, промежуточным и высоким риском развития рецидивов заболевания. В группу низкого риска включены: IA-IB стадии, высокая дифференцировка опухоли (G1); промежуточному риску – IA-IB стадии и G2. К группе высокого риска отнесены 1C с любой степенью дифференцировки; IB или 1C и G2-G3, светлоклеточный рак (табл. 6).

Таблица 6

Прогностические факторы для ранних стадий рака яичников.

Показания к адъювантной химиотерапии после операции

Пятилетняя выживаемость больных раком яичника III стадии колеблется от 15 до 20 %, а при IV стадии снижается до 5 % и менее. Объем оставшихся опухолевых масс после циторедуктивных операций при распространенном раке яичников остается наиболее важным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников III стадии достигает 35 % после оптимальной циторедуктивной операции (объем оставшихся опухолевых масс не превышает 1–2 см в диаметре) с последующей комбинированной химиотерапией препаратами платины. Гистологический тип опухоли и ее дифференцировка при распространенном раке яичников не имеют большого прогностического значения в отличие от ранних стадий заболевания, хотя некоторые клиницисты отмечают худший прогноз при светлоклеточных и муцинозных карциномах яичников. Возраст больных, особенно при распространенном раке яичников, также имеет прогностическое значение. Медиана выживаемости больных раком яичников моложе 65 лет на 2 года больше, чем у больных старше 65 лет.

Выбор варианта комбинированного лечения рака яичников во многом зависит от выявленных клинико-морфологических прогностических факторов заболевания.

Примерно у 20 % больных раком яичников диагностируют ранние стадии заболевания (IA, В, С стадии).

Стандартным объемом операции при раке яичников I стадии является экстирпация матки с двусторонним удалением придатков

и оментэктомией на уровне поперечноободочной кишки из срединного лапаротомного доступа. Тщательная ревизия брюшной полости дополняется цитологическим исследованием выпота или смывов и гистологическим изучением биоптатов с подозрительных участков брюшины. Окончательно не решен вопрос о необходимости выполнения тазовой и парааортальной лимфаденэктомии.

У молодых пациенток, больных раком яичника IA стадии, только при пограничной опухоли (GB) или высокодифференцированной аденокарциноме (G1) при настойчивом желании больной сохранить фертильность возможно выполнение органосохраняющей операции в объеме односторонней аднексэктомии без экстирпации матки с обязательной биопсией другого яичника.

В настоящее время общепринято считать, что при пограничных опухолях (GB) и высокодифференцированном раке яичников (G1) IA/IB стадий адъювантного (дополнительного) лечения после выполненной операции не требуется. Хирургическое лечение, выполненное согласно современным канонам, позволяет достигнуть, как уже отмечалось, 5-летней выживаемости более чем у 90 % больных. К сожалению, следует признать, что только незначительному числу больных выполняется необходимый объем хирургического вмешательства, главным образом в связи с невыполнением биопсии забрюшинных лимфатических узлов.

Значение адъювантной терапии после операции остальным больным раком яичников ранних стадий (с промежуточным и высоким риском рецидива, см. табл. 6) стало ясным после опубликования двух крупномасштабных рандомизированных исследований ACTION и ICON1, в которые было включено более 800 больных. В группе больных, которым назначалась адъювантная платиновая терапия продолжительность жизни была выше (р < 0,05). Хотя необходимо заметить, что в случае выполнения адекватного стадирования с включением лимфаденэктомии результаты были одинаковыми в двух группах. Но так как большинству больных раком яичника не выполняется адекватное стадирование, т. е. не удаляются тазовые и парааортальные узлы для гистологического исследования с целью уточнения степени опухолевого поражения, то становится понятной необходимость дополнительного назначения химиотерапии. По рекомендации ESMO и ESGO (Европейские общества медицинских онкологов и онкогинекологов) больные раком яичников ранних стадий с промежуточным и высоким риском рецидива (см. табл. 6) должны получать адъювантную химиотерапию с включением препаратов платины. Число курсов химиотерапии окончательно не определено и колеблется от 3 до 6. Выбор в пользу монорежима (цисплатин или карбоплатин) или комбинации препаратов платины (цисплатина или карбоплатина) с паклитакселом так же окончательно не сделан.

Значение хирургического этапа в комбинированном лечении подчеркивается во всех исследованиях, посвященных проблеме распространенного рака яичников. Цель циторедуктивной операции – максимальное удаление первичной опухоли и диссеминатов в брюшной полости. Качество выполненной циторедуктивной операции во многом определяет последующий прогноз заболевания. Циторедуктивная операция может быть названа оптимальной в случае удаления всех видимых опухолевых очагов или в случае, когда размеры остаточной опухоли не превышают 1 см в диаметре. Выполнение оптимальной циторедукции увеличивает продолжительность жизни больных в два раза (с 17 месяцев после субоптимальной циторедукции до 39 мес. после оптимальной), по данным некоторых исследований. Оптимальная циторедукция нередко достигается максимальными хирургическими вмешательствами, что может быть выполнено квалифицированными хирургами-онкогинекологами. Первичная циторедуктивная операция является стандартом при III стадии рака яичников, а также может быть выполнена при IV стадии в некоторых клинических ситуациях. У пациенток с распространенным раком яичников при невыполнимости оптимальной первичной циторедукции альтернативой может быть отсроченная операция после 3 курсов химиотерапии. Эффективность такого рода комбинации в лечении отмечена в одном из рандомизированных международных европейских исследований EORTC. Повторные операции после первичных субоптимальных циторедуктивных операций и последующих курсов химиотерапии при прогрессировании опухолевого процесса выполняются крайне редко, так как они не улучшают прогноза заболевания. Показанием к такого рода операциям может быть солитарный опухолевый узел, молодой возраст больной, продолжительность безрецидивного периода после окончания химиотерапии более 12 месяцев.

Хотя приблизительно у 50–60 % больных распространенным раком яичников можно выполнить достаточную по объему циторедуктивную операцию, только одна хирургическая процедура не может внести большой вклад в повышение выживаемости этих больных. Циторедукция опухолевых масс уменьшает симптомы заболевания, улучшает качество жизни больных и создает условия для успешной химиотерапии.

В связи с заведомо нерадикальным характером циторедуктивных операций всем больным распространенным раком яичников показана системная химиотерапия с использованием препаратов платины. Если до 1980-х годов только 5 % больных раком яичников III–IV стадий жили более 5 лет при назначении им химиотерапии, то после внедрения препаратов производных платины это число увеличилось до 20 %.

С 1996-х года в странах Европы и Северной Америки стандартом химиотерапии 1-й линии после операции становится комбинация препаратов платины с паклитакселом. Рандомизированное исследование GOG111 продемонстрировало преимущество комбинации цисплатина с паклитакселом по сравнению с циклофосфамидом. В исследовании GOG114 замена цисплатина на карбоплатин не повлияла на результаты данной комбинированной химиотерапии, но снизила токсичность и дала преимущество в простоте режима введения. В исследовании SCOTROC замена паклитаксела таксаном 2-го поколения доцетакселом в комбинированной платиновой терапии также не повлияла на результаты лечения, но частота нейротоксичности снижалась, а миелосупрессия увеличивалась.

Несмотря на эффективность комбинированной платино-таксановой химиотерапии, 6-летняя выживаемость больных раком яичника III и IV стадии составила только 18 %, по данным GOG111 и OVIO. Поэтому продолжаются поиски подбора адекватной химиотерапии 1-й линии. Однако опубликованные результаты крупномасштабного международного исследования (GCIG) по добавлению третьего препарата (триплеты) не выявили преимуществ, и до сегодняшнего дня дуплет таксан и препарат платины остается стандартом химиотерапии 1-й линии. Число курсов определено экспертами ESMO шестью (6), т. к. назначение более длительной терапии не меняло медиану выживаемости, но увеличивало токсичность.

Продолжает оставаться дискуссионным вопрос о внутрибрюшин-ной химиотерапии. Аргументом для назначения локальной (в/бр) менее токсичной, чем системная (в/в), химиотерапии является характерная особенность рака яичника метастазировать по поверхности брюшины в пределах брюшной полости. В 2006 году Национальный раковый институт США (NCI) доложил результаты исследования GOG182, показавшие, что назначение 6 курсов внутрибрюшинной химиотерапии совместно с системной увеличивает продолжительность жизни больных после оптимальной циторедуктивной операции по сравнению только с системной химиотерапией с 49,7 мес. до 65,6 мес. Однако такого рода химиотерапию 1-й линии смогли получить менее половины больных (42 %) из-за высокой токсичности и плохой переносимости.

В таблице 7 представлены современные схемы химиотерапии рака яичника.

Таблица 7

Схемы химиотерапии 1-й линии при раке яичника после циторедуктивных операций