Текст книги "Опухоли яичника: клиника, диагностика и лечение"

После окончания первичного лечения больные раком яичников должны находиться под постоянным наблюдением онкогинеколога. В процессе наблюдения каждые 3 месяца в течение первых двух лет, 1 раз в 4 месяца в течение третьего года, 1 раз в 6 месяцев в течение 4 и 5 года или до прогрессирования заболевания, рекомендуется, помимо клинического и ультразвукового обследования, определять в крови концентрацию опухолевого маркера СА125. Повышение уровня СА125 может явиться первым сигналом рецидива заболевания (за 4–5 месяцев), что в дальнейшем подтверждается лучевыми методами диагностики (эхографией, компьютерной томографией) и клинически. По мнению многих клиницистов, повышение уровня СА125 даже при отсутствии других доказательств рецидива заболевания является показанием к возобновлению химиотерапии. Оппоненты этой точки зрения считают, что повторная химиотерапия в период клинической ремиссии ухудшит качество жизни больных, при этом существенно не меняя прогноза заболевания. В 2009 году были представлены результаты крупного двойного слепого рандомизированного исследования MRC OV05/TOTC 55955 по оценке клинического преимущества раннего начала химиотерапии, основанного только на повышении СА125. В исследование было включено 527 больных с полной ремиссией и нормальными значениями СА125. Пациенткам, попавшим в группу незамедлительного лечения по повышению СА125 химиотерапия второй линии была назначена на 4,8 месяцев раньше и третья линия на 4,6 месяцев, по сравнении с группой, оставленной под наблюдением при повышении СА125 до появления клинических признаков рецидива. При наблюдении в течение 4–5 лет (медиана 49 мес.) не было выявлено различий по продолжительности жизни больных, но качество жизни было хуже в группе больных, начавших лечение до клинических признаков болезни, по-видимому, за счет интенсивности лечения. По заключению ESMO нет преимущества в раннем определении опухолевого маркера СА125 для выявления рецидива. Даже при выявленном росте маркера, химиотерапию следует начинать только при появлении клинических симптомах заболевания.

Компьютерную томографию следует выполнять при наличии клинических и лабораторных (повышение СА125) признаков прогрессирования болезни. ПЭТ-КТ может быть более информативным для выявления болезни, особенно поражения лимфатических узлов, метастазов по брюшине и очагов по капсуле печени.

Выбор адекватной терапии рецидивов рака яичника во многом определяется временным интервалом прогрессирования заболевания после первичного лечения и распространенности опухолевого очага. В зависимости от эффективности препаратов платины в первой линии терапии рецидивы заболевания разделяются на: платиночувствительные (более 12 мес.), потенциально платиночувствительные (6-12 мес.) и платинонорезистентные (менее 6 мес.).

Пациенткам с поздними рецидивами (более 24 мес.), особенно при наличии единичных опухолевых узлов и хорошим общим статусом может быть предложена повторная циторедуктивная операция с последующей химиотерапией.

Химиотерапия рецидивов рака яичника

Частота получения ответа на повторное лечение препаратами платины напрямую зависит от продолжительности бесплатинового интервала, при этом данная терапия оправдана лишь у платиночувствительных и потенциально платиночувствительных больных (табл. 8).

Таблица 8

Рецидивы рака яичника

К сожалению, лечение больных с платинорезистентной или платинорефрактерной формой заболевания является существенно более сложной задачей.

Лечение платиночувствителъных рецидивов (интервал более 12 мес.).

В настоящее время опубликованы результаты двух рандомизированных исследований ICON4 и OVAR2/2, включившие 802 больных с платиночувствительными рецидивами и показавшие преимущество комбинированной химиотерапии паклитакселом с карбоплатином по сравнению с платиновой химиотерапией без паклитаксела. Причем, половина больных при первичном лечении уже получала комбинированную терапию паклитакселом с карбоплатином.

Необходимо отметить, что химиотерапия препаратами платины и паклитакселом вызывает кумулятивную нейротоксичность, поэтому не всегда возможно возобновление комбинации паклитаксела с карбоплатином при рецидиве.

Поиск других комбинаций платиновой химиотерапии для исключения нейротоксичности позволил предложить схему карбоплатин с липосомальным доксорубицином на основании исследования CALYPSO, в которое вошло 976 больных, рандомизированных на группы: карбоплатин с липосомальным доксорубицином и карбоплатин с паклитакселом. По эффективности лечения (по безрецидивной выживаемости) показатели в обеих группах были одинаковыми, но меньшая токсичность была в первой группе. Поэтому комбинация карбоплатина с липосомальным доксорубицином может быть альтернативой комбинации карбоплатина с паклитакселом, как стандарт лечения пациенток с платиночувствительными рецидивами. Также рассматривается комбинация карбоплатин с гемцитабином по данным AGO-OVAR.

Таблица 9

Препараты химиотерапии 2-й линии при платиночувствительных рецидивах рака яичника (более 12 мес.)

Не менее эффективной лказалась схема с препаратом третьего поколения оксалиплатином с паклитакселом. В таблице 9 приведедены режимы химиотерапии при платиночувствительных рецидивах.

Лечение потенциально платиночувствителъных рецидиов (6-12 мес).

Ранее пациенткам с потенциально платиночувствителъными рецидивами (6-12 мес.) назначалась химиотерапия как при платиночувствительных рецидивах, т. е. платиновая терапия. В настоящее время существует предположение о целесообразности удлинения данного интервала за счет назначения неплатиновых препаратов, тем самым повышая вероятность получения ответа на дальнейшую платиновую терапию. При выборе неплатиновых препаратов учитывается их эффективность в рандомизированных исследованиях при платиночувствительных рецидивах. На сегодня опубликованы результаты двух рандомизированных исследований: по сравнению паклитаксела с топотеканом (226 больных) и негилированного липосомалmного доксорубина с топотеканом (474 больных). В первом протоколе частота объективного ответа была выше при топотекане, но без статистической значимости, а выживаемость была продолжительнее при паклитакселе. Миелосупрессия была наиболее частым побочным проявлением в обеих группах, но чаще при топотекане. Во втором исследовании частота ответа при пегилированном липосомальном доксорубицине (ПЛД) и топотекане была приблизительно одинаковой, но продолжительность выживаемости была значительнее при пегилированном липосомальном доксорубицине. Для топотекана была характерна выраженная гематологическая токсичность, для пегилированного липосомального доксорубицина – стоматиты, ладонно-подошвенный синдром.

В 2008 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования OVA301, в котором сравнивалась комбинация двух неплатиновых препаратов трабектидина с пегилированным липосо-малъным доксорубицином с монотерапией ПЛД. Отмечены преимущества комбинации по снижению риска смерти на 41 % и увеличению медианы 6-месячной выживаемости.

Целесообразность искусственного удлинения бесплатинового интервала моно– или комбинированной терапией неплатиновыми препаратами требует дальнейшего изучения.

В таблице 10 представлены режимы химиотерапии при потенциально платиночувствительных рецидивах.

Лечение платинорезистентных рецидивов (менее 6 мес.)

При лечении платинрезистентных пациенток, по результатам исследований II фазы, эффективность продемонстрировали: паклитаксел, доцетаксел, гемцитабин, оксалиплатин, пегилированный липосомальный доксорубицин и топотекан. Частота объективных ответов составила 15–25 %. Ряд неплатиновых препаратов, предлагаемых для лечения платинорезистентных больных, обладают сравнимой активностью, но различным токсическим профилем.

Таблица 10

Препараты химиотерапии 2-й линии при потенциально платиночувствительных рецидивах рака яичника (6-12 мес.)

И хотя побочные проявления достаточно эффективно купируются, но могут оказывать значительное негативное влияние на уровень качества жизни. Все эти факты должны быть доведены до сведения больной. В 2008 г. были опубликованы результаты рандомизированного исследования NSGO-OC-0101, в котором сопоставлялись два режима химиотерапии: паклитаксел 80 мг/м² еженедельно или пегилированный липосомальный доксорубицин 40 мг/м² каждые 4 недели – с гормонотерапией тамоксифеном 40 мг ежедневно у таксано-платинорезистентных больных. Назначение цитостатиков увеличивало незначительно, но статистически достоверно, медиану беспрогрессивной выживаемости по сравнению с тамоксифеном (99,84 и 62 дня соответственно, р = 0,04), но не сказалось на общей выживаемости. Все режимы терапии были толерантны, но большая токсичность была на пегилированный липосомальный доксорубицин. Ослабленным больным рассматривается также возможность назначения метрономной терапии циклофосфамидом с метотрексатом, обладающей низкой токсичностью, что позволяет проводить ее длительно (табл. 11).

Таблица 11

Лекарственная терапия при платинорезистентных рецидивах рака яичника (менее 6 мес.)

Таргетная терапия рецидивов рака яичника, резистентных к химиотерапии

В процессе химиотерапии возникает резистентность к цитостатикам. Перспективным в стратегии лечения рака яичника рассматривается таргетная терапия, преимущественно не как самостоятельное лечение, а как комбинация с оптимальной химиотерапией. Преклинические исследования позволяют в настоящее время проведение исследований I,

II, III фазы по клиническому использованию различных биологических агентов у больных раком яичника: интерферона а, у, IL2+LAK, моноклональных антител к СА-125 (Оварекс и др.), моноклональных антител к сосудистоэндотелиальному фактору роста VEGF (Бевацизумаб), к HER-2/neu (Транстузумаб). Проводимые в настоящее время рандомизированные исследования по присоединению таргетных препаратов к цитостатикам, касаются преимущественно химиотерапии 1-й линии с поддерживающей терапией. Международное рандомизированное исследование ICON7/GOG218 изучает эффективность подключения бевацизумаба (Авастина™) к стандартной химиотерапии 1-й линии с последующими поддерживающими 15 циклами бевацизумабом (15 мг/кг каждые 3 нед.). Получены первые обнадеживающие предварительные результаты, опубликованные в 2009 г. Другое исследование EORTC-GINECO направлено на изучение эффективности Эрлотиниба (Тарцева) в поддерживающей терапии рака яичника.

В отношении рецидивирующего рака яичника наиболее изучаемым в клинической практике является бевацизумаб (Авастин™), рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к VEGF лиганду. Частота полных и частичных регрессов в моно– и комбинированных режимах с цитостатиками колеблется от 15 % до 46 %, а медианы беспрогрессивной выживаемости – от 4 до 9 месяцев. Необходимо помнить, что одним из редких возможных осложнений при приеме бевацизумаба являются гастроинтенстинальные фистулы. В настоящее время проводятся два рандомизированных исследования по оценке бевацизумаба при рецидивах рака яичника. В исследовании OCEANS в первой группе больных назначается карбоплатин с гемцитабином, во второй – карбоплатин, гемцитабин и бевацизумаб. В американском исследовании GOG 213 пациентки рандомизированы на группу карбоплатин/паклитаксел и вторую – карбоплатин/паклитаксел/бевацизумаб.

В таблице 11 представлены режимы лекарственной терапии платинорезистенных рецидивов рака яичника.

В таблице 12 приведена эффективность и токсичность цитостатиков, применяемых при рецидивах рака яичника.

Таблица 12

Эффективность и токсичность различных препаратов в качестве химиотерапии второй линии у платинорезистентных больных

Несмотря на предлагаемые варианты паллиативной лекарственной терапии прогрессирующего рака яичника, результаты лечения остаются неутешительными. В некоторых клинических ситуациях могут быть выполнены паллиативные операции больным с выраженными клиническими симптомами (например, кишечная непроходимость) с целью облегчения страданий больной, улучшения качества жизни и возможности в дальнейшем продолжить химиотерапию.

Таким образом, учитывая биологические особенности рака яичника, формирование стандартов лечения этой опухоли представляется крайне затруднительным. Анализируя опыт ведущих онкологических клиник, можно лишь сформулировать минимальные стандарты лечения с учетом основных прогностических факторов (стадия, гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки и т. д.), которые разрабатываются и ежегодно пересматриваются экспертами ESGO и ESMO. Современные стандарты лечения больных раком яичников представлены в таблице 13.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении рака яичников, прогноз заболевания остается плохим, пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35–40 %. В таблице 14 представлены сводные данные о распределении больных раком яичников по частоте обнаружения в зависимости от стадии заболевания и, соответственно, результатам лечения.

Таблица 13

Современные стандарты лечения рака яичников

Таблица 14

Рак яичников: стадии заболевания по FIGO, частота обнаружения и 5-летняя выживаемость

Герминогенные опухоли встречаются значительно реже рака яичников, составляя 2–3 % среди злокачественных опухолей яичников, и поражают преимущественно молодых женщин и детей.

В отличие от рака яичников, у 60–70 % пациенток отмечается I стадия заболевания, у 25–30 % – III стадия, крайне редко – II и IV стадии. Метастазирование герминогенных опухолей яичников в забрюшинные узлы и гематогенным путем более характерно, чем для рака яичников. С другой стороны, в отличие от аналогичных по строению опухолей яичка у мужчин (семином), герминогенные опухоли яичников чаще диссеминируют имплантационно по брюшной полости и реже – гематогенным путем. Опухолевое поражение второго яичника встречается редко, даже при распространенном опухолевом процессе. Исключение составляют дисгерминомы, при которых двусторонний опухолевый процесс в яичниках выявляется в 10–15 %. При подозрении на злокачественный процесс у молодых женщин с пальпируемыми солидными образованиями в области яичников, помимо сонографии, показана компьютерная томография брюшной полости, рентгенография грудной клетки и определение опухолевых маркеров (альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина).

Хирургическое лечение

Хирургическое стадирование является важным этапом в лечении больных герминогенными опухолями; оно проводится по тем же канонам, что и в случае рака яичников. При ревизии брюшной полости необходимо оценить состояние контрлатерального непораженного яичника. Если контрлатеральный яичник макроскопически представляется неизмененным, биопсия не производится для исключения потери части фолликулярного резерва оставленного яичника. При увеличении контралатерального яичника необходимо выполнить его биопсию или резекцию. Если при срочном гистологическом исследовании выявляется злокачественная опухоль или дисгенезия гонад, показана двусторонняя сальпинго-овариоэктомия. При обнаружении доброкачественной кистозной зрелой тератомы (5-10 % случаев) рекомендуется удаление только кисты яичника с максимальным сохранением нормальной ткани яичника. Также при отсутствии видимых метастазов необходимо выполнить тщательную пальпацию забрюшинных лимфатических узлов с биопсией увеличенных парааортальных узлов.

Объем операции при всех гистотипах злокачественных герминогенных опухолей (дисгерминомах и недисгерминомах) I стадии ограничивается односторонней аднексэктомией для сохранения фертильности молодым пациенткам.

При распространенном опухолевом процессе выполняются циторедуктивные операции. Герминогенные опухоли, особенно дисгерминомы, в отличие от рака яичников, значительно чувствительнее к химиотерапии. Поэтому остается дискутабельным вопрос о расширенных циторедуктивных операциях при обширном метастазировании. К примеру, системная лимфаденэктомия метастатических узлов не меняет прогноза. Даже при распространенном опухолевом процессе при отсутствии поражения контрлатерального яичника необходимо сохранить его у молодых пациенток.

Повторные хирургические вмешательства не исключаются только у некоторых больных с незрелой тератомой после субоптимальных циторедуктивных операций и последующей химиотерапии, так как оставшиеся зрелые элементы опухоли могли быть не чувствительны к проведенной химиотерапии

Химиотерапия

До 1940 года лечение злокачественных герминогенных опухолей ограничивалось только хирургическим методом, и результаты при метастатических формах были невысокими. С 1940-х годов послеоперационная лучевая терапия позволила повысить выживаемость больных с распространенными формами дисгермином, однако это не изменило ситуации в проблеме лечения других герминогенных опухолей (недисгермином), оказавшихся радиорезистентными. Прогноз для больных с недисгерминомами не менялся до 1970-х годов. В 1975 году Smith и Rutlidge из М. D. Anderson госпиталя в Хьюстоне штата Техас США сообщили об успешном лечении 15 из 20 больных с недисгерминомами с помощью комбинированной химиотерапии по схеме VAC (винкристин+актиномицин-Д+циклофосфамид). В дальнейшем адъювантная полихимиотерапия по схеме VAC продолжительностью 2 года широко использовалась в лечении герминогенных опухолей яичников как при ранних стадиях, достигая 75 % длительных ремиссий, так и при распространенных опухолях с результатами в 50 %. Длительная терапия винкристином и актиномицином-Д осложнялась периферическими нейропатиями и миелосупрессией, а лечение цикло-фосфаном – потенциальным риском развития геморрагического цистита и стерилизации.

Эволюция в системной химиотерапии герминогенных опухолей яичников происходила параллельно с достижениями, которые были получены при лечении тестикулярных опухолей (семином) у мужчин, морфологически сходных по строению с опухолями яичников. В работах Einhorn и Donahue из Индианаполисского университета США, посвященных лечению тестикулярных опухолей, была отмечена высокая эффективность химиотерапии по схеме PVB (цисплатин+винбластин+блеомицин) несколькими короткими курсами (5 дней) с интервалами в 3 недели. Повышение эффективности лечения было связано с включением в схему препарата платины. С начала 1980-х годов данная схема химиотерапии начинает широко использоваться в лечении герминогенных опухолей яичников. Кроме того, преимуществом схемы PVB по сравнению с VAC являлось укорочение курса лечения (до 4 мес.), но в то же время комбинация винбластина с цисплатином увеличивала число миелосупрессий и периферических нейропатий, а включение блеомицина в 2 % случаев вызывало легочный фиброз. В те же годы в лечении герминогенных опухолей был отмечен положительный эффект этопозида, который заменил в схемах полихимиотерапии винбластин (схема ВЕР), тем самым несколько уменьшив число осложнений.

В настоящее время адъювантная химиотерапия после хирургического лечения не назначается только больным с дисгерминомой и незрелой тератомой I степени (GI) IA стадии. Остальным больным с недисгерминомами I стадии и всем больным с герминогенными опухолями (дисгерминомами и недисгерминомами) IB-IV стадий показана послеоперационная комбинированная химиотерапия по схемам ВЕР. В качестве химиотерапии 2-й линии рекомендуются схемы VelP, VIP, TIP. Режимы химиотерапии герминогенных опухолей яичников представлены в таблице 15.

В дальнейшем при наблюдении за больными, помимо клиникоэхографического обследования каждые 3 месяца, показано определение опухолевых маркеров (см. опухолевые маркеры). С учетом того, что герминогенные опухоли яичников преимущественно выявляются у пациенток молодого и детского возраста, в таблице 16 представлены варианты лечения герминогенных опухолей яичников у девочек в зависимости от степени распространения опухолевого процесса.

Прогноз

Благодаря включению препаратов платины в лечение герминогенных опухолей яичников, наблюдаемая 5 – и 10-летняя выживаемость больных достигла 93 %, что по эффективности лечения может быть сравнимо с успехами в лечении трофобластической болезни. После органосохраняющих операций и проведенной адъювантной химиотерапии у женщин сохраняется менструальная и репродуктивная функция. В ретроспективных исследованиях не отмечено увеличения числа пороков и опухолей у детей этих пациенток.

Таблица 15

Химиотерапия герминогенных опухолей яичников