Текст книги "Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет"

3
Рождение биогеронтологии

Современные исследования старения – они часто называются «биогеронтология» – биологическое подмножество геронтологии, которое охватывает все: от медицинской помощи пожилым людям до социальных аспектов старения. Безрассудно выбирать точную дату зарождения научной области. Но формирование биогеронтологии как отдельной важной дисциплины, возможно, началось в 1990-х годах – шокирующе недавно для области, которая занимается одним из самых значительных, почти универсальных явлений, поражающих живых существ.

Трудно точно определить, почему исследования старения так долго оставались в тени биологии. Существовавший ранее скептицизм в отношении того, что старение слишком сложно для серьезного изучения, подчеркиваемый эволюционным пониманием этого явления, предполагающим, что этому способствует почти бесконечное число процессов, безусловно, сыграл свою роль. Кроме того, существуют социально-научные факторы: ни у кого из ученых или политиков, финансирующих их, нет родителей или бабушек и дедушек, которые умерли от старости как таковой, поэтому исследования таких заболеваний, как рак, которые непосредственно ответственны за смерть, как правило, привлекают больше внимания. Ученые также склонны группироваться по темам исследований: в науке есть тенденции и причуды, так же как в музыке и моде. Возможно, исследования старения имели невысокий статус отчасти потому, что по какой-то причине они так и не достигли научной критической массы?

Оглядываясь назад, можно сказать, что ученым, прежде чем приступить к работе над старением, требовалось хотя бы какое-то доказательство: доказательство того, что старение можно изменить, и того, что это можно сделать с научной точки зрения интересным и приемлемым способом в лаборатории. Два ряда экспериментов, которые дали это доказательство, служат основой современной биологии старения. Таким образом, эта глава разделена на две части: мы начнем с долгоживущих крыс на диете, которые предоставили первые прямые доказательства того, что можно повлиять на процесс старения, а затем перейдем к долгоживущим генетически модифицированным червям, которые продемонстрировали, что его не только можно изменить, но и что можно сделать это удивительно простыми способами – фактически заменив одну букву ДНК.

Еда очень вкусная. В этом нет ничего удивительного. В течение миллиардов лет, начиная с наших самых далеких эволюционных предков, вся жизнь была сосредоточена на борьбе за получение достаточного количества пищи, чтобы жить и размножаться, иначе людей ждала верная смерть. Гены, наделяющие существо желанием искать и потреблять пищу, дают ему огромное преимущество в выживании. Следовательно, мозг запрограммирован на то, чтобы получать удовольствие от еды и дико отвлекаться на голод, пока потребность в пище не будет удовлетворена. Однако эволюция не была так осторожна, когда дело доходило до установления верхнего предела того, сколько мы должны есть. Когда вы не знаете, сколько времени пройдет до следующего приема пищи, имеет смысл наесться досыта, если представится такая возможность.

В начале двадцатого века люди наконец начали массово выходить за пределы этого естественного состояния простого существования. И теперь, когда у людей наконец появился выбор относительно того, что и сколько есть, ученые начали интересоваться влиянием питания на здоровье. Именно из этой зарождающейся области появились первые достоверные результаты в биологии старения.

Ученые, экспериментировавшие с влиянием питания на рост, заметили, что недокормленные животные достигали меньших общих размеров – до сих пор это было весьма очевидно, – но также, казалось, жили дольше. Эти ранние результаты наводили на размышления, но не были окончательными – количество животных в каждом эксперименте было небольшим, и их рацион не контролировали очень тщательно в отношении калорий, белков, витаминов и минералов. Однако открытий оказалось достаточно, чтобы заинтриговать американского ученого Клайва Маккея, доцента кафедры животноводства в Корнеллском университете. Он приступил к проведению первого тщательного эксперимента, который также был достаточно грандиозным, чтобы дать убедительные результаты.

Маккей взял 106 крыс и разделил их на три группы: одна группа ела то, что ей нравилось, вторая была на ограниченной диете, которая начиналась сразу после отлучения от груди, а третья наслаждалась двумя неделями бесплатного питания, прежде чем их рацион сократили, причем критически. И в отличие от предыдущей работы Маккей придерживался постоянства, чтобы убедиться, что сидящие на диете крысы получают все витамины и минералы, в которых нуждаются, – единственным различием в потреблении пищи было количество калорий.

Исследование установило рекорды долголетия для крыс. На обычной диете самый долгоживущий самец крысы прожил 927 дней. Многие из его сородичей, которые по-прежнему сидели на ограничительных диетах, сильно пережили эту особь. Последний из них умер в возрасте 1321 день – 40-процентное увеличение максимальной продолжительности жизни. Средняя продолжительность жизни самцов крыс с ограниченным рационом почти удвоилась – с 483 дней в группе, не ограниченной в питании, до 894 дней[17]17
  Данные, полученные от самок крыс в эксперименте, несколько более неоднозначные. Не в последнюю очередь потому, что некоторые из них умерли очень рано в эксперименте во время особенно жаркого периода, искажая результаты. – Примеч. авт.


[Закрыть].

Мало того, что они жили дольше, крысы, ограниченные в питании, также были здоровее. Когда грызуны умирали, им сделали вскрытие, и выяснили, что у тех, кто получал меньше калорий, легкие и почки выглядели гораздо лучше. Уже было известно, что ограничение потребления пищи может снизить уровень распространенности рака у грызунов, и результаты Маккея это подтвердили. Ни у одной из крыс с ограниченным потреблением пищи не развились опухоли, пока их не посадили на нормальную диету ближе к концу эксперимента. И, что еще более показательно, подопытные просто выглядели здоровее: «Шерсть животных, отстающих в росте, оставалась тонкой и шелковистой в течение многих месяцев после того, как шерсть быстро растущих особей стала грубой», – писал он в статье 1934 года. Эти результаты очень ясно показали то, о чем мечтали тысячи лет человеческой истории: процесс старения можно замедлить.

Современного читателя поистине шокирует, что известие об этих находках не разнеслось по всему миру и не привело к широкому, гораздо более глубокому исследованию этого феномена – впервые в истории процесс старения был замедлен! К сожалению, по каким-то социологическим или научным причинам этого не произошло. Возможно, в 1930-е годы старение не являлось главной проблемой, в то время как рост и развитие были таковыми. Ожидаемая продолжительность жизни в США в то время только-только достигла 60 лет, и призрак детской смертности вырисовывался в недавнем прошлом. Основное внимание уделялось обеспечению здорового детства, а не здоровой старости: статья Маккея 1935 года говорит о стольких же перспективах влияния на рост и развитие крыс, сколько и на их продолжительность жизни. В течение следующих нескольких десятилетий множество исследователей продолжало изучать связь между питанием, здоровьем и долголетием, не в последнюю очередь сам Маккей. Но прошло 50 лет, прежде чем пищевые ограничения (ПО) наконец начали должным образом исследовать[18]18
  Вы часто будете видеть пищевые ограничения, называемые «ограничение калорий», или «калорийное ограничение», сокращенно ОК. Учитывая, что, начиная с экспериментов Маккея, была признана важность оптимального питания (ОП), а также сокращения количества калорий (ОК), его иногда называют ОКОП, а его учеников ласково называют ОКОПик. Тем не менее я собираюсь называть это «пищевым ограничением» (ПО), немного педантично, потому что современные исследования поставили под вопрос, важны ли сами калории или другие показатели пищи, такие как белок или отдельные аминокислоты. Мы вернемся к этому в главе 1 0. – Примеч. авт.


[Закрыть].

Последующие исследования показали, что этот феномен, отнюдь не являющийся причудой физиологии крыс, – один из самых универсальных в биологии. Количество видов, для которых пищевое ограничение оказалась эффективным, невероятно. Мы успешно испробовали его на дрожжах, микроскопических одноклеточных грибах, используемых для выпечки хлеба и варки пива;

крошечных червях-нематодах; мухах, пауках и кузнечиках; гуппи и форели; мышах, крысах, хомяках, собаках и, возможно, макаках-резусах. (Почему только «возможно»? К этому мы еще вернемся.) Некоторые методы, используемые для ограничения питания у других организмов, необычны. Вы должны быть изобретательны, когда сокращаете их рацион, особенно с маленькими существами. Черви-нематоды поглощают бактерии, когда те оказываются рядом, поэтому вы должны проредить «бактериальный газон», на котором они пасутся, и добавить ровно столько антибиотиков, чтобы остановить размножение микроорганизмов и превратить голод в пир. Моя любимая методика была применена к водяным блохам: она включала использование прудовой воды для разбавления вкусной «навозной инфузионной среды», в которой они обычно питаются, что увеличивало продолжительность жизни на 69 %.

Пищевыеограничения доказанно увеличивают продолжительность жизни любых животных на 69 %.

Невероятная универсальность этого эффекта, от отдельных клеток до сложных млекопитающих, является примером того, что известно как эволюционная консервативность. Термин подразумевает, что реакция на снижение количества пищи – древняя часть биологии, настолько фундаментальная, что сохранялась в каждом виде существ, даже когда древо жизни расцвело бесконечными формами, самыми прекрасными. И его последствия дразнят – если все, от водяных блох в разбавленном навозе до собак на нормированном питании, живут дольше и отличаются более крепким здоровьем, может ли это работать и для людей?

Есть одна загвоздка: несмотря на эволюционную консервативность, сила эффекта ПО сильно варьирует у разных организмов. Пятидневная продолжительность жизни одноклеточных дрожжей может увеличиться на 300 %; червь-нематода C. elegans живет на 85 % дольше при ПО; плодовые мушки – на 66 %; мыши – на 65 %; мышиные лемуры (они являются приматами, как и люди, но довольно отдаленными родственниками и весят всего 50 граммов) могут продлить свою шестилетнюю продолжительность жизни на 50 %; крысы – на 85 % (как мы видели); в то время как лучшие усилия добиться того же у собак приводят к увеличению продолжительности жизни всего на 16 %. Из-за высокой стоимости и ограниченной практичности таких экспериментов мы не изучали много крупных долгоживущих животных, что делает экстраполяцию любой тенденции, скрытой в этих статистических данных, на людей, которые, по сути, большие и долгоживущие, довольно сложной задачей.

Эта дискуссия могла бы быть разрешена недавним объединением двух исследований, проведенных на наших близких эволюционных родственниках – макаках-резусах, разновидности обезьян с максимальной продолжительностью жизни около 40 лет. Хорошая новость заключается в том, что ПО, по-видимому, увеличил продолжительность жизни в обоих исследованиях. Плохая состоит в том, что влияние на продолжительность жизни было более неоднозначным и, конечно, исключало результаты, столь же впечатляющие, как у червей, крыс или лемуров. Исследования на людях были слишком короткими, чтобы дать какие-либо окончательные ответы о продолжительности жизни или здоровой ее части, хотя маркеры для оценки здоровья в краткосрочной перспективе, такие как артериальное давление, уровень холестерина и воспаления, по-видимому, улучшаются.

Мы вернемся к макакам-резусам и к вопросу о том, следует ли нам всем вводить ПО, в главе 10. Однако пока достаточно сказать, что это не что-то, чего легко достичь. Если есть тенденция, то она, вероятно, показывает, что эффект ослабевает по мере приближения организмов к людям по размеру, продолжительности жизни и сложности. Совершенно независимо от любой продвинутой биологической аргументации, учитывая разнообразие питания во всем мире, мы, несомненно, заметили бы к настоящему времени, если бы ПО удвоили продолжительность жизни человека. Была бы какая-то аскетическая религиозная секта, живущая в два раза дольше, чем остальные, и даже скромные различия в питании оказали бы гораздо большее влияние на здоровье и долголетие, чем мы на самом деле наблюдаем.

Однако, хотя споры о питании обезьян и людей не ослабевают, ПО имеет огромное значение в истории биогеронтологии. Его основополагающий вклад, полученный благодаря экспериментам Маккея и других ученых, – это то, что старение можно замедлить – недвусмысленная демонстрация критического факта, без которого было бы очень трудно убедить скептически настроенных ученых в том, что исследования старения заслуживают продолжения. В более поздние времена они также сыграли ключевую роль в начале изучения того, что происходит за кулисами старения.

Возобновившийся в последние несколько десятилетий интерес к исследованиям в области ПО наряду с усовершенствованными инструментами молекулярной биологии позволил нам исследовать, что происходит, когда пищи не хватает. Результаты этих исследований дают основание надеяться, что реакция на ПО может быть действительно универсальной: молекулярный механизм ее реализации, общий для всех видов, которые мы изучали, от дрожжей до людей. Когда любой из этих организмов что-то ест, почти идентичная система молекулярных детекторов и сигналов предупреждает клетки о поступающих питательных веществах и начинает использовать их: сохраняет некоторые для последующего применения, заставляет другие немедленно работать, создает новые клеточные компоненты и так далее. В отсутствие питательных веществ система направляет эти процессы в обратном направлении, приказывая клеткам обуздать их производство и перейти в режим ожидания, в то время как пищи стало меньше.

Почему эта реакция на недостаточное количество пищи так тщательно сохранялась эволюцией? Самая популярная идея основана на теории одноразовой сомы и сосредоточена на том, как животные взвешивают конкурирующие энергетические потребности соматического поддержания и размножения. Если вы ограничены в количестве калорий и можете выбрать только одну задачу, поддержание тела – очевидный вариант. Вместо того чтобы тратить свой бюджет калорий, производя на свет потомство в последний раз в отчаянии, вы можете жить, чтобы протянуть еще один день. И это также означает, что ваши новорожденные дети не появятся на свет во время голода и не умрут быстро сами. Таким образом, эволюция выбрала животных, выделяющих больше ресурсов на тщательное поддержание тела в трудные времена, замедляя постепенное разрушение, которое является процессом старения. Когда пищи снова много, размножение становится приоритетной задачей и старение возвращается к первоначальному темпу.

Мы познакомимся с некоторыми из молекулярных протагонистов[19]19
  Протагонист – главное действующее лицо. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть] позже в книге. Они варьируют от инсулина, о котором вы, возможно, слышали как о гормоне, поддерживающем уровень сахара в крови и производство или воздействие которого нарушается при диабете, до более экзотических, о которых вы могли и не слышать, таких как mTOR. Наличие лечения, надежно замедляющего скорость старения, также помогло осветить его процессы, указав на биологические изменения, которые протекают медленнее под его влиянием. Если бы не бесчисленные голодные мыши, мухи и черви в лабораториях по всему миру, мы бы знали о старении гораздо меньше, чем сейчас.

Что бы еще ни показали эксперименты с ПО, они ясно говорят нам, что старение – это не какой-то неизбежный, неизменный, непреклонный процесс. Скорость старения животного можно изменить (возможно, обманчиво) простым вмешательством. Почему это не привело к биогеронтологической революции до сих пор – вопрос научный. ПО наряду со многими другими потенциальными методами лечения, о которых мы поговорим в этой книге, дает неопровержимое доказательство того, что старением можно управлять. Мы должны ценить пищевое ограничение за то, что оно помогает нам с крысами – олицетворением антивозрастной медицины.

Оставалась одна проблема: ПО показали нам, что старением можно управлять без необходимости ждать, пока ваши потомки эволюционируют в какой-то другой, более медленно стареющий вид, но понять это было все еще нелегко. Старение все еще страдало от своего образа как непостижимо сложного процесса изнашивания организма. Тот факт, что вы можете заставить животных стареть медленнее, не сильно уменьшает эту сложность и не позволяет предположить, что его лечение более правдоподобно. Ограничение рациона сыграло решающую роль в развитии биогеронтологии, но прежде чем она сможет утвердиться как самостоятельная научная дисциплина, потребуется еще один прорыв.

Одна из самых важных историй в биологии старения начинается в довольно зловещем месте: в компостной куче в Бристоле, Великобритания, в 1951 году. В грязи копошилась популяция нематод, которые, возможно, являются наиболее значимым организмом биогеронтологии, ответственным за превращение этой области в серьезную научную дисциплину. Без этих червей из Старого Света мы могли бы на десятилетия отстать от того, что имеем сегодня.

Спустя десять лет после этого компостного начала биолог, а позже нобелевский лауреат Сидней Бреннер искал животное, у которого можно было бы изучать развитие нервной системы, достаточно простое, чтобы иметь надежду понять ее. Первые эксперименты были проведены с типом нематод, найденных им в почве в своем саду за домом в Кембридже, и ученый назвал их N1 – нематода 1. Тем не менее он стремился найти лучшего червя для этой работы и хотел рассмотреть других кандидатов, прежде чем продолжить эксперименты. Бристольские черви в итоге стали победителями, и их окрестили N2, и это проще запомнить, чем их полное биологическое название Caenorhabditis elegans (или сокращенно C. elegans). Эти нематоды, крошечные, миллиметровые черви, прозрачные, скромные и едва видные невооруженным глазом, в настоящее время являются одним из самых успешных модельных организмов на планете.

Модельные организмы – один из ключевых инструментов современной биологии. Это существа, которые используются в качестве испытуемых для всего – от отдельных лекарств до фундаментальных биологических теорий. Идея использования модельного организма состоит в том, чтобы упростить проблему как концептуально, так и экспериментально, и позволить нам получить идеи, которые затем могут быть применены к более развитым, сложным организмам, таким как люди. Классический квартет в биологии старения и во многих других областях тоже – это дрожжи, черви, плодовые мушки и мыши, в порядке возрастания биологического сходства с нами.

Ключевое различие между нематодами и мышами или людьми очевидно: это гораздо меньшее по размеру животное. Состоящие не из триллионов, а из тысячи клеток, их тела достаточно малы, чтобы мы могли управлять поведением каждой отдельной клетки. Есть даже проект под названием OpenWorm («Открытый червь»), пытающийся создать компьютерную симуляцию C. elegans на клеточном уровне – то, о чем мы пока можем только мечтать для людей.

Экспериментальные преимущества также значительны. C. elegans приходит на помощь, когда исследования человека были бы слишком неудобными, чересчур длительными или настоящим кошмаром с этической точки зрения. Эти черви растут, размножаются и умирают всего за пару недель, значительно ускоряя эксперименты. Можно вырастить десятки особей в одинаковых условиях в маленькой лабораторной посуде – люди бы на такое никогда не согласились. И у нас также меньше сомнений с червями, когда дело доходит до генетической модификации, к которой прибегают, чтобы просто посмотреть, что произойдет.

Первые эксперименты с червями кажутся бессистемными и примитивными по сравнению с современной наукой с ее точным редактированием генов и секвенированием. Старый метод состоял в том, чтобы взять несколько червей N2 (N2 до сих пор используется для обозначения «стандартного» штамма[20]20
  Штамм – чистая культура бактерий, грибов, риккетсий и иных микроорганизмов, выделенная из определенного источника и идентифицированная по тестам современной классификации. – Примеч. пер.


[Закрыть], карандаша HB[21]21
  HB – самая распространенная разновидность стержней по твердости. – Примеч. пер.


[Закрыть] среди C. elegans) и подвергнуть их воздействию неприятного химического вещества, которое индуцирует случайные мутации в ДНК. Затем берут тысячи мутировавших яиц, которые они производят, и выращивают их по отдельности во взрослых особей. Потом размножают десятки идентичных копий от каждой из них и, наконец, проверяют, делает ли какой-либо из случайно мутировавших червей что-нибудь интересное. В этом случае за ним наблюдают в течение нескольких недель, чтобы увидеть, как долго он живет. Если один из этих мутантов живет дольше, чем обычно, то какие бы изменения ни происходили в ДНК, они могут помочь нам понять генетическую основу долголетия.

В 1983 году ученый Майкл Класс начал терять веру в это после нескольких лет тестирования ошеломляющих восьми тысяч штаммов на долголетие. Он обнаружил только восемь, которые жили дольше, чем обычно, и нашел причины отмахнуться от всех них как от неинтересных. Двое спонтанно вошли в специфическую для червя форму анабиоза, называемую состоянием спящей личинки (dauer[22]22
  «Dauer» – немецкое слово, которое буквально переводится как «длительность», но в данном контексте означает длительное или постоянное состояние. – Примеч. авт.


[Закрыть] state), что, вероятно, нам никак не поможет (даже если люди могли бы сделать что-то подобное, жить дольше, проводя десятилетия в странной ограниченной среде, – это вероятно, не то, к чему стремится большинство людей). У одного был дефект, который, казалось, мешал ему чувствовать еду и двигаться к пище. А остальные пять были очень вялыми, как оказалось, когда на них взглянули под микроскопом. Класс подозревал, что эти последние шесть штаммов ели меньше, чем их N2-аналоги, либо из-за нарушения обоняния, либо из-за общей вялости. К этому времени уже было общеизвестно, что меньшее количество пищи продлевает жизнь животных. Так что все, что он сделал, это заново открыл эффективность пищевого ограничения с помощью невероятно трудоемкого и окольного генетического пути.

Червибыстро растут, недолго живут и легко размножаются. Поэтому именно на них проводят самые разные эксперименты. Даже генную модификацию – просто чтобы посмотреть, что получится.

Неспособность Класса обнаружить мутацию долголетия вполне соответствовала предрассудкам того времени. Старение, как мы видели, связано со многими различными генами, которые приводят к ужасным последствиям в конце жизни и накапливаются в ДНК либо случайно, либо потому, что давали преимущество в молодости. Считалось, что таких генов должно быть несколько десятков или даже сотен и каждый из них сводит на нет жизненные шансы старого организма. Если один-единственный ген долголетия может что-то изменить, почему бы эволюции просто не увеличить его количество до одиннадцати и не поразиться его долгоживущим творениям? И разве мы не ожидали встретить особей со случайными мутациями, которые живут намного дольше, чем все остальные?

Результаты Класса, казалось, подтверждали эту мысль: мутация нескольких генов у червя не могла продлить его жизнь, кроме как окольным путем, лишая его пищи. В конце концов он в отчаянии бросил академическую науку, но его коллега Том Джонсон взялся за поиски с поразительным упорством. Джонсон надеялся, что продление жизни червей было реальным и что он мог бы использовать его, чтобы доказать, что старение контролируется многими различными генами. Он знал, что эти вызывающие мутации химические вещества обычно вносят около двадцати ошибок в ДНК каждого червя. Так что вполне возможно, что долгоживущие особи обладали цепочкой генетических изменений, некоторые положительные, некоторые отрицательные, и все они были готовы для исследования.

Первый шаг состоял в том, чтобы выяснить, имеет ли значение нарушение рациона червей. Ученый начал с того, что скрестил мутантов с червями N2, что стало первым шагом кропотливого процесса выделения генов, каким он был до секвенирования генома. Исследователю удалось вывести несколько червей, которые ели столько же, сколько обычно, но все еще имели большую продолжительность жизни. Затем он скрестил некоторых из этих долгоживущих и сытых нематод с N2. К его удивлению, у потомства этого союза была нормальная продолжительность жизни.

Самым простым объяснением этого наблюдения было то, что один ген отвечал за наблюдаемое продление жизни[23]23
  Это также требует, чтобы мутация была рецессивной. Это означает, что она должна быть предварительно получена в двух копиях, по одной от каждого родителя-червя, чтобы вызвать продление жизни. – Примеч. авт.


[Закрыть]. Если бы было задействовано много генов, было бы крайне маловероятно, что эффект полностью исчезнет в первом поколении. Вы ожидали бы, что продолжительность жизни червей, полученных в результате этого скрещивания, будет где-то между N2 и долгоживущими мутантами. Затем скрещивание долгоживущих мутантов друг с другом не увеличивало продолжительность жизни, предполагая, что все они имели либо одну и ту же либо очень похожую генетическую мутацию.

В конце концов Джонсон убедился, что действительно единственный ген отвечает за долгую жизнь этих червей. Ученый опубликовал результаты в 1988 году, назвав ген age-1. Прогресс был впечатляющим: продолжительность жизни червей увеличилась на 50 %, с двух недель до трех. Это эквивалентно обнаружению единственной мутации, которая означает, что люди обычно могут жить до 120, а не до 80 лет.

К сожалению, ему не удалось убедить в своей правоте остальную часть биологического сообщества. Многие биологи считали, что эти результаты могут быть ошибочными или, если нет, просто указывать на странную причуду нематод, имеющую ограниченное отношение к другим видам.

Даже если бы это было правдой, имелись основания сомневаться в ее более глубоком значении. Мутанты с геном age-1 были не только долгожителями, у них существенно снижалась плодовитость. Отнюдь не ставя под сомнение эволюционные теории старения, Джонсон только подтвердил их на прекрасном примере теории одноразовой сомы – единственного гена, который продлевает жизнь, но перенаправляет ресурсы с воспроизводства на соматическое поддержание.

Хотя сначала это не вызвало сенсации, открытие age-1 действительно запустило развитие биогеронтологии. Это вдохновило другого биолога, изучавшего червей, Синтию Кеньон, на поиски новых генов долголетия. В 1993 году она обнаружила еще одну мутацию, отвечающую за долгожительство, на этот раз в гене под названием daf-2, который уже был хорошо известен биологам, изучавшим червей. Он был обнаружен в другом из тех случайных мутационных экспериментов, и черви с мутациями daf-2 особенно стремились войти в состоянии «спящей личинки». Эксперименты Кеньон показали, что, если их растить в прохладной температуре, чтобы они не впали в анабиоз, эти черви живут дольше, чем обычные. Какие бы механизмы ни позволяли им воздержаться от спячки в течение нескольких месяцев в ожидании более благоприятных условий, они работают и у взрослых червей, продлевая их жизнь. И результаты оказались впечатляющими: особи с мутацией в гене daf-2 жили вдвое дольше обычных червей.

Дальнейшая работа над age-1 и daf-2 показала, что они действительно задерживают процесс старения. В то время как двухнедельные N2 проводят свои последние дни, выглядя изможденными и едва двигаясь, их ровесники с мутацией age-1 казались молодыми и бодрыми и быстро передвигались. Старческая дряхлость – она обычно настолько сильна, что ее можно увидеть в микроскоп даже у этих непохожих на нас существ, – проявилась лишь незадолго до их кончины, через пару недель. Эти мутации не просто продлевают жизнь – они замедляют сам процесс старения.

Там, где age-1 можно было бы отбросить как причуду биологии червя, второй ген с правдоподобным механизмом действия и еще более впечатляющим увеличением продолжительности жизни червя сделал многое, чтобы рассеять эти сомнения. Научная значимость этого открытия очевидна: эксперименты с ПО уже показали, что старением можно управлять, но изменить его, модифицировав один-единственный ген, – это просто поразительный результат. Как только один ген может оказывать такое сильное воздействие на, казалось бы, весь спектр возрастных изменений?

Но, возможно, более важный эффект носил культурный характер. Эта находка открыла изучение старения для точных методов современной генетики и молекулярной биологии. Старение больше не было процессом настолько запутанным, что его нельзя было изучать. Так как можно контролировать его с помощью точечных изменений отдельных генов, этот процесс внезапно открылся для методической обработки, которая могла бы позволить ученым расшифровать его. Это открытие стало значимой вехой, показав, что старение не только податливо, но и понятно. Исследования старения, ранее рассматривавшиеся как научный тупик, теперь оказались в центре внимания. Зародилось современное научное исследование старения.

История age-1 и daf-2 на этом не заканчивается. Золотая лихорадка генетики червей обнаружила еще много мутаций, влияющих на старение. Черви-носители различных мутаций в разных генах неоднократно ставили новые рекорды по продолжительности жизни. С поэтической симметрией нынешний действующий чемпион – age-1 – тот же ген, но другая мутация по сравнению с 80 мутировавшими особями Класса. Черви, которые были носителями мутации, живут в среднем 150 дней – ошеломляющее десятикратное продление жизни по сравнению с червями N2. В итоге подтверждающий эксперимент длился почти девять месяцев, причем червь с окончательным вариантом гена age-1 (mg44) умер через 270 дней. Хотя, возможно, это несколько поверхностное сравнение, но это примерно эквивалентно человеку, живущему 1500 лет.

И, поскольку этот эксперимент был проведен в середине 2000-х годов – в эпоху секвенирования ДНК, – мы теперь знаем нечто еще более удивительное об age-1 (mg44). Мутация, которая приводит к этому невероятному долголетию, является результатом изменения одной буквы ДНК – 1161-го основания в гене age-1, в котором A заменяет обычную G. Это превращает последовательность TGG в TGA, что на языке ДНК означает «вы закончили, прекратите чтение». В результате белок AGE-1[24]24
  Педантичное предупреждение для типографии: ген age-1 предоставляет инструкции ДНК для построения белка AGE-1. Номенклатура варьирует от вида к виду (конечно, это так), но названия генов червей обычно пишутся курсивом со строчной буквы, а заглавные буквы используются, например, для белков. – Примеч. авт.


[Закрыть] составляет около трети своего обычного размера и не содержит важнейших компонентов. Этот усеченный белок настолько бесполезен, словно первая треть автомобиля, с одним небольшим колесом и несколькими случайными частями двигателя, его вполне может не быть вообще. Предыдущие мутации age-1 просто сделали белок менее эффективным в своей работе и, следовательно, имели менее впечатляющие эффекты, но его полное отсутствие значительно продлевает жизнь.

Что это за ужасный яд – AGE-1, если его присутствие сокращает продолжительность жизни червя в десять раз? И почему, черт возьми, черви производят это смертельное вещество внутри своих клеток? Синтия Кеньон рассматривает daf-2 как «смерть с косой» – что делает age-1 Терминатором, скрещенным с Чингисханом.

Оказывается, и age-1, и daf-2 являются частью механизма, позволяющего червям реагировать на изменения доступности пищи в окружающей среде. Это важнейшая часть системы, опосредующая эволюционную реакцию на ограничение питания. DAF-2 – это рецептор инсулина, молекула, которая торчит из поверхности клетки, высматривая инсулин, за который можно ухватиться. Помните, что инсулин – это гормон, отвечающий у людей за контроль уровня сахара в крови и приказывающий клеткам организма использовать или хранить питательные вещества, проходящие через кровоток после еды? Семейство из 40 инсулиноподобных молекул выполняет в основном ту же работу у червей, приказывая клеткам изменять поведение, когда вокруг есть питательные вещества, которые нужно использовать.