Текст книги "Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет"

Мутация всегов одном гене ДНК червей увеличила их продолжительность жизни в 10 раз.

Если рецептор DAF-2 обнаруживает инсулин, это говорит ему, что пищи много, и он может привести в движение такие процессы, как рост и размножение, чтобы дать потомство. Если он не обнаруживает инсулин, значит, времена тяжелые. Если червь молодой, возможно, ему стоит взять тайм-аут и впасть в спячку. У взрослого червя рецептор запускает процессы, чтобы поддерживать тело и, по возможности, пережить голод. Рецептор DAF-2 распознает инсулин, а затем белок AGE-1 распространяет хорошие новости и запускает процесс быстрого размножения и стремительного старения. Если представить, что DAF2 – это педаль газа, которую инсулин может нажимать, чтобы ускорить рост, размножение и старение, то AGE-1 соединяет педаль с дросселем, который подает топливо в двигатель. Уберите педаль или соединение, и инсулин не сможет давить на газ, а старение замедляется независимо от того, есть ли у вас мутация – или и то и другое.

Конечным результатом этого генетического изменения является то, что клетки червей в итоге ведут себя так, как будто находятся в состоянии голода, когда на самом деле пищи может быть много. Так что в некотором смысле Класс был прав: эти генетические изменения были связаны с обходным путем, дающим многие из преимуществ употребления значительно меньшего количества пищи, которые мы обсуждали ранее в этой главе. Разница в том, что это удивительный молекулярный «черный ход», который дает представление о том, как старение работает на клеточном уровне, а не неуклюжий окольный путь к фактическому сокращению потребления пищи червями.

Черви заслуживают свое место в истории за то, что разожгли интерес научного сообщества к теме старения. Но вас простят за то, что вы не слишком верите в актуальность этих червей-Мафусалов[25]25
  Мафусал – согласно Библии один из праотцов человечества, сын Еноха, потомок Сифа; предок Ноя, прославившийся своим долголетием: он прожил 969 лет. Старейший человек, чей возраст указан в Библии. – Примеч. пер.


[Закрыть] для человеческой медицины. Тем не менее есть причина следить за результатами в изучении модельных организмов, например в вопросе эволюционной консервативности. Хотя очевидно, что дрожжи, черви, мухи и мыши отличаются от нас во многих отношениях, они разделяют очень много принципов фундаментальной биологии друг с другом – и с нами.

Гены, ответственные за невероятное долгожительство этих червей, – одна из таких общих черт. Мутации в сигнальном пути инсулина и гормонах роста также обнаруживаются у долгоживущих штаммов дрожжей, плодовых мушек и мышей. К ним относится ларонская мышь, у которой есть мутация в гене рецептора гормона роста – и самая долгоживущая из них умерла всего за неделю до своего пятого дня рождения. Поскольку эта мутация влияет на гормон роста, ее носители достигают зрелости медленнее и в итоге становятся намного меньше, чем мыши без мутации, но и продолжают жить дольше и в лучшем состоянии здоровья.

На самом деле ларонские мыши были генетически модифицированы, чтобы имитировать человеческое состояние, известное как синдром Ларона. Обнаруженная в основном у людей, живущих в отдаленных деревнях Эквадора, эта генетическая мутация приводит к тому, что жители деревни очень низкие – обычно около метра ростом. Но также это, по-видимому, почти полностью избавляет их от рака и диабета. К сожалению, очень трудно понять, дает ли эта мутация такое же преимущество долголетия, которым пользуются черви и мыши, и что предполагает свобода от рака и диабета. Исследование показало, что ожидаемая продолжительность жизни людей с синдромом Ларона в значительной степени нормальна, и 70 % смертей в этой группе были вызваны не возрастными причинами, включая 13 % из-за алкоголя и 20 % от несчастных случаев. Неясно, будет ли их жизнь длиннее в отсутствие этих значительных задержек в ожидаемой продолжительности жизни.

Эти мутации в генах сигнального пути инсулина и гормона роста немного похожи на генетические версии пищевого ограничения, но обходят необходимость фактического ограничения рациона. Они обманывают клетки, заставляя их думать, что холодильник пуст, когда на самом деле это может быть не так. Таким образом, хотя это запоминающееся описание, два рассматриваемых гена на самом деле не являются мрачным жнецом или Чингисханом. Это критически важный механизм выживания, который позволяет червям, мышам и людям менять метаболизм в ответ на изменения условий в дикой природе.

Мы знаем, насколько это важно, благодаря масштабным экспериментам с червями: если вы ставите мутантных червей в конкуренцию с дикими, то быстро выясняете, зачем нужен ген мрачного жнеца. В лабораторных условиях в чашках Петри как с червями N2, так и с особями с мутацией в гене age-1, если уровень пищи варьировал, чтобы имитировать условия излишка и голода, которые вы могли бы найти в естественной среде обитания C. elegans, N2 (с их нетронутым геном мрачного жнеца) быстро вытесняют своих мутантных сожителей. Аналогичный эксперимент, в котором носители мутации daf-2 противопоставлялись N2, проведенный в почве, а не в обычной бесплодной среде агаровой пластины в лаборатории, показал, что немутировавшие черви на самом деле жили дольше в естественных условиях. Эволюция, как всегда, сводится к компромиссам: в этом случае естественные черви N2 соглашаются на более короткую жизнь в раю в обмен на более надежную продолжительность жизни и лучший потенциал к размножению в реальном мире.

Бережно полученные в лаборатории и распространенные в чашке Петри среди генетически идентичных червей, живущих в условиях без конкуренции, эти мутации долголетия дают червям продолжительность жизни, которая была бы удивительной в природе. Этот факт обычно используется для того, чтобы предположить, что ряд мер, продлевающих жизнь и укрепляющих здоровье, которые мы обсудим в этой книге, несовместимы с жизнью в реальном мире, потому что требуют компромиссов, делающих существа более хрупкими незаметными способами, которые не проявляются в лаборатории. Однако есть гораздо более оптимистичный взгляд. Благодаря гигиене, здравоохранению, разнообразному питанию для человеческого мира, по крайней мере для развитых стран, верно то, что наша избалованная жизнь гораздо больше похожа на жизнь червей в чашке Петри, изолированных от природных опасностей, чем на жизнь диких животных, будь то черви в почве или доисторические люди. Мы фактически живем в гигантской лабораторной среде, созданной нами самими, для которой гены, усовершенствованные естественным отбором для среды, где мы эволюционировали, не всегда оптимизированы. Это может означать, что мы, подобно C. elegans на лабораторном столе, сможем извлечь выгоду из существенных изменений в скорости старения.

Хотя кажется маловероятным, что конкретные гены, обнаруженные у червей, приведут к каким-то прямым улучшениям в развитии человека, их важность для рождения биогеронтологии трудно переоценить. То, что в течение десятилетий считалось невероятно сложным процессом, недоступным лабораторной биологии, можно было существенно изменить, отредактировав один ген – фактически одну букву ДНК. Таким образом, старение прочно вошло в сферу лабораторной биологии.

Подвергнуть мутации тот или иной ген модельного организма – один из любимых способов биологов разобраться в проблеме. Вы можете думать об этом как об изменении или полном удалении одного компонента двигателя и наблюдении за тем, что происходит. Последствия могут начать говорить вам, для чего предназначен этот компонент и как он влияет на детали, с которыми связан, предоставляя данные, с помощью которых вы в итоге сможете понять, как работает двигатель. Что касается машины, сконструированной человеком, это крайне неэффективный путь к пониманию явлений. Результатом, вероятно, будет просто то, что она перестанет работать, не дав никакого знания о функции компонента. В биологических системах, которые беспорядочны, взаимосвязаны и эволюционировали с несколькими уровнями резервирования[26]26
  Резервирование – это метод повышения надежности систем, объектов, является универсальным принципом обеспечения надежности, широко применяется в природе, технике и технологии, впоследствии распространился и на другие стороны человеческой жизни. – Примеч. пер.


[Закрыть], что часто делает их устойчивыми перед лицом небольших изменений, результаты несильной модификации могут быть гораздо более удивительными, например массовое увеличение продолжительности жизни.

Если вы можете так резко увеличить продолжительность жизни с изменением одного гена, это дает нам возможность задать огромный спектр новых вопросов. Что делает этот ген долголетия? С какими генами он связан? Если вы измените эти гены, эффект станет больше, меньше или вообще исчезает? Потянув за эти нити, биологи смогли начать исследовать процессы, которые приводят к старению, гораздо более систематически, чем тогда, когда не знали, с чего начать. В настоящее время известно более 1000 генов, способных увеличить продолжительность жизни различных организмов, в том числе 600 генов C. elegans.

Вот почему эти события ознаменовали зарождение новой области исследований. Старение стало теперь чем-то, во что можно вмешаться, что можно пощупать, потыкать и изучить. Изучение этого феномена больше не было странным времяпрепровождением, в значительной степени игнорируемым основной биологией, и не приводило к карьерному самоубийству в случае интереса к нему. Мы могли бы наконец ответить на извечный вопрос о том, что такое старение, не только в общем эволюционном смысле, когда оно представляет собой совокупность процессов, связанных с ухудшением состояния, но и в мельчайших клеточных и молекулярных схемах того, что может быть причиной или следствием. Это захватывающе с научной точки зрения, но также очень важно, если мы хотим иметь хоть какую-то надежду на лечение. Далее мы обратимся к тому, что открыла эта потрясающая новая наука.

4
Почему мы стареем

За последнее столетие появились десятки теорий, претендующих на то, чтобы объяснить, почему мы стареем и умираем. И многие из них сгибаются под тяжестью противоречащих друг другу свидетельств. Теория скорости метаболизма[27]27
  В соответствии с этой теорией чем быстрее у организма метаболизм, чем меньше продолжительность жизни. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть], теория повреждения ДНК при старении, свободнорадикальная митохондриальная теория[28]28
  Согласно этой теории старение происходит за счет повреждения клеток свободными радикалами, образующимися в процессе жизнедеятельности самих клеток, в том числе таких их компонентов, как митохондрии. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть], теория катастрофы из-за клеточного мусора[29]29
  Теория, разработанная учеными из университета в Стокгольме, которая рассматривает старение как результат неполноценного очищения организма от поврежденных в результате окисления веществ, которые нарушают катаболические и метаболические функции клеток. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть] ходила шутка, что теорий старения больше, чем ученых, которые над ними работают. Что, учитывая размеры поля исследований в прошлом, было не так уж далеко от истины. Одна особенно восхитительная теория старения состоит в том, что всем животным отпущено фиксированное число ударов сердца в течение жизни. Мышиные сердца бьются с невероятной скоростью 500 раз в минуту, а галапагосских черепах – почти в 100 раз медленнее, всего шесть. Может ли быть совпадением, что галапагосские черепахи живут 175 лет, почти в 100 раз дольше, чем мыши, двухлетняя жизнь которых кажется жалкой подачкой? Если вы соберете данные, исследуя большое количество различных видов, то обнаружите поразительную закономерность: частота сердечных сокращений за всю жизнь удивительно постоянна у животных от крыс и мышей до слонов и китов. Каждый из нас получает примерно по одному миллиарду ударов, а потом мы умираем.

Теория, по-видимому, работает как внутри видов, так и между ними: врачи знают, что пациенты с более высокой частотой сердечных сокращений в состоянии покоя подвергаются повышенному риску смерти. Частота сердечных сокращений в состоянии покоя 100 ударов в минуту удваивает годовой риск смерти по сравнению с теми людьми, чьи сердца бьются со скоростью 60 ударов в минуту. Может быть, это потому, что они расходуют отведенный им лимит с неподобающей поспешностью?

Хотя эта идея интригует, она, вероятно, имеет ограниченную практическую ценность. Начнем с того, что отношения между разными животными не такие тесные, как предполагают заголовки. Я уверен, что некоторые из вас провели математические расчеты для мыши и черепахи, и результат приближается к полумиллиарду ударов. А люди – крупные существа, стоящие обособленно от других, с примерно тремя миллиардами ударов сердца за всю жизнь. Это также может быть просто совпадением – мы уже видели, что более крупные животные живут дольше. И, как известно, существует связь между размером тела и частотой сердечных сокращений, так что, возможно, масса является здесь причинным фактором. Наконец, неясно, как и действительно ли это приведет к изобретению лечения. Хотя есть лекарства для снижения частоты сердечных сокращений, они, возможно, будут лечить симптом заболеваний или восполнять отсутствие физической подготовки, которые приводят к высокой частоте сердечных сокращений, а не причину. И очевидно, что есть нижний предел. Мы могли бы представить себе использование лекарств для перемещения пациента с уровня в 80 до 60 ударов в минуту, но должен наступить момент, когда сердце просто не будет биться достаточно быстро, чтобы снабжать организм кровью. (Кстати, лучшее лечение высокого сердечного ритма в состоянии покоя – это почти наверняка увеличение количества физических упражнений.)

Биогеронтологи, врачи и все остальные действительно хотят понять глубинные причины старения – клеточные и молекулярные изменения, которые лежат в основе последствий для таких органов, как сердце. Благодаря способности вмешиваться в процесс старения как генетически, так и с помощью питания, а также передовой молекулярной биологии, позволяющей выявлять возникающие изменения, современная биогеронтология получила возможность изучать процесс старения гораздо более подробно, чем подсчет ударов сердца. За последние два десятилетия ученые обнаружили изменения, которые происходят в организме с возрастом, и начали собирать воедино целостную картину того, как они связаны с болезнями и дисфункциями, сопровождающими этот процесс. Исследователи делают это не только из чисто научного интереса, но и потому, что болезни, которые ближе к первопричинам, лучше поддаются лечению. Замедление сердечного ритма до нуля, чтобы остановить старение, не имеет смысла, но идея о том, что устранение первопричины старения может улучшить здоровье, вполне логична.

Это новое понимание глубинных причин старения показало нам, что, как и предсказывали эволюционные теории, которые мы рассмотрели в главе 2, старение – это не один процесс, но и не тысячи. Теперь мы знаем достаточно, чтобы попытаться классифицировать изменения, связанные со старением, по категориям. Но самое удивительное, что их достаточно мало, чтобы мы могли надеяться не только объяснить, что движет процессом старения, но и потенциально предложить методы лечения для его устранения.

Геномнаянестабильность, она же – повреждение ДНК, – главная из известных на сегодня причин старения.

Было предпринято несколько попыток систематической классификации теорий старения, но две современные теории выделяются тем, что не только обеспечивают четкую систему, но и явно направляют нас в сторону разработки методов лечения старения. Первая, первоначально опубликованная в 2002 году и смело озаглавленная «Стратегии достижения пренебрежимого старения инженерными методами» (Strategies for Engineered Negligible Senescence, SENS), была разработана биогеронтологом Обри ди Греем. В своей нынешней форме SENS выделяет семь различий между старыми и молодыми телами, которые, по мнению ди Грея, являются фундаментальными причинами старения. Справедливо будет сказать, что теория была и остается спорной. Поскольку ученый был мотивирован именно лечением старения, его «семь смертельных вещей» – это типы возрастных «повреждений», сгруппированных определенным образом, потому что он предусматривает тип лечения для борьбы с каждым из них. Если бы мы могли ударить по всем им сразу, утверждает он, то можно было бы отложить старение на достаточно долгий период, чтобы выиграть время для разработки следующей версии SENS, и так далее. Вот почему он называет их стратегиями достижения пренебрежимого старения. Если бы нам это удалось, говорит ди Грей, мы могли бы рассчитывать на продолжительность жизни в тысячу с лишним лет. Это утверждение по понятным причинам вызвало удивление среди ученых. Некоторые из предложенных методов лечения были странными, и даже наиболее правдоподобные из них были спорными, потому что в то время ни один из них не существовал, не говоря уже о том, чтобы показать свою эффективность. Но идея группирования возрастных изменений таким образом является хорошим способом построить основу для их лечения.

Вторая теория, опубликованная в 2013 году, известна как «Признаки старения» (The Hallmarks of Aging)[30]30
  Она была опубликована в американском журнале Cell. – Примеч. авт.


[Закрыть] и перечисляет девять изменений, которые соответствуют трем критериям. Во-первых, они должны усиливаться с возрастом: если этого не происходит, как они могут вызывать старение? Во-вторых, ускорение развития признака должно ускорить старение. И, в-третьих, замедление развития признака должно замедлить старение. Последние два критерия являются попыткой отделить вещи, просто связанные со старением, от тех, что на самом деле способствуют ему. Наконец, эти признаки также сопровождаются предлагаемыми вмешательствами, которые могут замедлить или обратить вспять их прогрессирование, тем самым замедляя или обращая вспять этот аспект старения и, как мы надеемся, тормозя этот процесс в целом.

У этих двух классификаций много общего. Девять признаков и семь категорий SENS существенно пересекаются – например, то, что ди Грей называет «повреждением ДНК», пересекается с «геномной нестабильностью» (геном – это название всей нашей ДНК) в «Признаках», что является похожим, хотя и более широким, понятием. Они также согласны с тем, что между причинами старения и болезнями нет однозначного соответствия. Большинство последствий старения, будь то рак, деменция или седеющие волосы, не могут быть связаны с одним основным биологическим фактором, а возникают как следствие нескольких, действующих одновременно и взаимодействующих друг с другом. Поэтому, когда мы будем рассматривать их в этой главе и в остальной части книги, я постараюсь связать болезни и симптомы с отдельными причинами старения, но все не всегда будет четко укладываться в одну категорию.

Болезни не всегда являются ответственностью одного протекающего процесса, и иногда мы вообще не знаем точно, что лежит в основе конкретной возрастной проблемы. Может оказаться, что некоторые труднообъяснимые проблемы устраняются случайно, когда мы облегчаем какой-то процесс старения, или они могут осветить новые фундаментальные причины старения, которые мы упустили. По мере того как наука все больше узнает о процессе старения, мы вполне можем добавить к этому списку еще больше явлений, но пока нам есть, во что вцепиться зубами.

Процесс воздействия на эти признаки, как мы надеемся, не только имеет прямое медицинское применение, но и является одним из лучших способов углубить понимание старения. Если мы уничтожим один из них и обнаружим, что он не имеет большого значения для продолжительности жизни, то, возможно, это не первопричина, или, вероятно, что-то еще убьет нас, прежде чем у нас появится шанс. Если мы исправим что-то и вместе с этим будет скорректирован другой элемент, то это прояснит связи между этими явлениями.

Первый шаг состоит в том, чтобы поговорить, каковы эти основные особенности старения. Я сгруппировал их в десять категорий, которые тоже буду называть «отличительными признаками» процесса старения. Они очень похожи на «Признаки» 2013 года (я добавил два в список и сгруппировал два вместе, то есть у меня есть еще один объединенный признак) и следуют тем же правилам: процессы усиливаются с возрастом, при их усилении портится здоровье, а их замедление укрепляет его.

Давайте рассмотрим их, начав с самой фундаментальной молекулы жизни.

Внутри большинства клеток тела скручены два метра ДНК, инструкции из шести миллиардов молекулярных букв – A, T, C и G, известных как основания, – которая содержит всю информацию, необходимую для построения клеток. Невероятно, но, несмотря на двухметровую длину, она втиснута в ядро диаметром всего в несколько миллионных долей метра. Двойная спираль ДНК – самая известная молекулярная структура в мире. Она украшает все, от учебников по биологии до логотипов компаний, служа визуальным сокращением для «науки». Но платоновский идеал ДНК, пара изящных переплетенных спиралей, чистый, нетронутый носитель генетической информации, опровергает хаос, в котором она находится внутри наших тел.

Плотно уложенная в ядро, теснясь со всеми видами других молекул, ДНК находится под постоянным химическим воздействием, способным повредить ее структуру или внести опечатки в генетические инструкции. Существует множество способов повреждения ДНК. Возможно, наиболее очевидным является внешнее воздействие. Токсины и канцерогены (название, данное всему, что вызывает рак) из пищи, сигаретного дыма или вредных химических веществ могут проникать в ядро и сеять хаос. Ультрафиолет из солнечного света и излучение, такое как рентгеновские лучи или естественная радиация[31]31
  В окружающей среде присутствуют естественные радиоактивные материалы, такие как радий и радон. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть], могут изменить ДНК или даже сломать ее пополам. Однако больше всего ущерба наносит само тело путем химических побочных эффектов нормального обмена веществ, совокупности процессов, посредством которых пища превращается в энергию. Подсчитано, что генетический код каждой клетки вашего тела ежедневно подвергается до 100 000 атак.

Кроме того, каждый раз, когда клетка делится, весь этот генетический код должен быть продублирован. Благодаря непостижимому количеству клеток в теле и быстрой скорости их деления, за свою жизнь вы произведете пару световых лет ДНК – достаточно, чтобы протянуться на полпути к ближайшей звезде – в виде десяти квадриллионов почти совершенных копий двухметрового личного генома. Даже самые высокоточные системы копирования и коррекции, которые может изобрести природа, будут время от времени ошибаться, учитывая эту специфику работы.

Большинство форм повреждения ДНК обратимы, потому что клетка может сказать, что что-то выглядит неправильно, и исправить это. Например, может возникнуть молекула, прилипшая к ДНК, когда этого не должно быть, и тогда молекулярный механизм клетки отрубает ее. Возможно, более тревожная вещь, которая может произойти с ДНК, заключается в том, что процесс восстановления может пойти не по правилам, вызывая мутацию. Мутации модифицируют информацию, несомую ДНК, меняя составляющий ее код таким образом, что он становится неотличим от любого другого фрагмента ДНК. Учитывая четыре молекулярные буквы, из которых состоит ДНК, короткий фрагмент кода может читаться, к примеру, GACGT. После мутации он может вместо этого превратиться в GATGT, но клетка никак не может «заметить», что что-то не так. Это означает, что мутации могут сохраняться бесконечно долго, даже если изменение кода потенциально вредно для клетки.

Самое печально известное последствие нарастающего количества мутаций – это, конечно, рак. Чтобы произошло неправильное сочетание изменений в ДНК, требуется всего одна клетка. И результатом может быть неограниченная способность к размножению, которая может позволить ей вырасти в опухоль и в итоге стать смертельной. Однако мы также думаем, что изменения в ДНК клеток, которые не приводят к превращению в опухоль, тоже могут вызвать проблемы. Из-за опечаток в клеточных инструкциях клетки ведут себя не так, как должны. Поэтому мутировавшие клетки могут со временем начать работать с нарушениями, или это может привести к тому, что они станут более функциональными такими способами, которые действуют в ущерб организму в целом, участвуя в так называемых клональных экспансиях, о них мы подробнее поговорим в Главе 7.

Одним из доказательств важности повреждения ДНК и мутаций является то, что люди, которые успешно вылечиваются от рака в молодости, часто ускоренно стареют. Трагическая и недооцененная тень, отбрасываемая невероятными успехами в борьбе с детским раком, – это взрослая жизнь с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний, высокого артериального давления, инсульта, деменции, артрита и даже более высокой вероятностью последующего рака, конечным результатом которого является сокращение продолжительности жизни примерно на десятилетие. Считается, что это происходит потому, что многие методы лечения рака работают, повреждая ДНК. Хотя химиотерапевтические препараты тщательно разрабатываются и рентгеновские лучи лучевой терапии точно направлены, чтобы гарантировать, что опухоль понесет основной урон, другие ткани также неизбежно страдают от этих методов лечения. Эффект весьма специфичен: женщины, прошедшие лучевую терапию из-за рака левой молочной железы, а не правой, как правило, страдают от более тяжелых сердечных заболеваний, потому что в этих ситуациях случайная доза облучения сердца неизбежно выше. Это говорит о том, что повреждение ДНК и мутации могут непосредственно ускорить старение сердца, и вовлекает эти изменения в более широкий процесс старения.