Текст книги "Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет"

Когда вы смотрите в зеркало каждое утро, то, за исключением странного свежего прыща, ваше лицо, вероятно, выглядит почти так же, как и накануне. Но зеркало лжет: наш относительно постоянный внешний вид изо дня в день опровергает микроскопическое смятение под кожей и во всем теле. Цифры выглядят устрашающе: сотни миллиардов клеток умирают каждый день. К счастью, вы едва замечаете это. Во-первых, у вас есть общая сумма около 40 триллионов клеток, что означает, что число жертв составляют крошечную долю от общего количества. И, во-вторых, умирающие клетки постоянно заменяются. Весь этот процесс известен как клеточный оборот, и его бесперебойная работа является неотъемлемой частью жизни долгоживущего многоклеточного организма.

Самый чистый конец жизни клетки – это процесс апоптоза, или запрограммированной клеточной смерти, о котором мы говорили выше. Набор молекулярных сдержек и противовесов всегда следит за тем, как ведет себя отдельная клетка. И, если что-то кажется неправильным, запускает тщательно отлаженный каскад самоуничтожения. Подавляющее большинство хрупких клеток действительно идут на достойное дело для тела и умирают по сигналу, но некоторые клетки сохраняются. Они остаются, больше не делясь, – старые зомби-клетки, которые отказываются совершать суицид, известны как стареющие клетки.

Это состояние было открыто в 1961 году молодым ученым по имени Леонард Хейфлик. Он заметил нечто странное, когда выращивал клетки в чашке Петри: старые клетки заметно отличались от молодых и, казалось, после определенного момента перестали делиться. Этот феномен был назван «реплицирующим старением»: клетки перестают делиться, потому что уже делились слишком много раз. Количественная оценка этого явления теперь носит имя ученого: число раз, которое клетка может делиться, прежде чем стать стареющей, известно как предел Хейфлика.

Эксперименты Хейфлика опровергли полувековую догму, согласно которой клетки бессмертны вне грязных границ тела. Таким образом, возник очевидный вопрос: способствует ли старение клеток старению организмов, которые они составляют? Стареем ли мы потому, что после определенного количества делений клетки теряют способность к репликации? Спустя три десятилетия после работы Хейфлика обнаружили, что признак, с которым мы уже встречались, – критически короткие теломеры – является основной причиной реплицирующего старения. Также выяснилось, что существует больше причин клеточного старения. Один из ключевых факторов – повреждение ДНК и мутации. Это происходит, если в ДНК клетки достаточно ошибок, особенно в определенных генах, которые подвергают ее риску стать раковой. Клетки также могут стать стареющими, когда их подвергают химическому или биологическому стрессу, который может служить аналогичной цели. Стресс может вызвать повреждение клеток, которое, опять же, может стать первым шагом на пути к раку.

Таким образом, клеточное старение существует как противоопухолевый механизм. Учитывая, что рак – это болезнь, вызванная клетками, которые делятся бесконтрольно, превращение предраковой клетки в стареющую, которая больше не может делиться, – безопасный способ погасить искру, прежде чем она вспыхнет и превратится в пожар, вызывав опухоль. Есть предраковые мутации? Потенциально канцерогенный уровень стресса? Или просто клетка делилась подозрительно много раз? Лучше уж пусть она станет стареющей, чтобы быть в безопасности. Однако просто состариться и остаться на месте недостаточно. Стареющая клетка больше не выполняет функцию молодой функционирующей клетки в ткани, в которой она оказалась. Итак, шаг второй, став старой, – позвать на помощь.

Стареющие клетки делают это, выделяя воспалительные молекулы, предупреждающие иммунную систему об их присутствии, требуя удаления. Это означает, что иммунная клетка, выполняющая функцию поиска и уничтожения, будет привлечена молекулярным шумом и поглотит стареющую клетку, избавив тело от проблемы. Это молекулярное размахивание флагом известно как SASP – «секреторный фенотип, связанный со старением» (секреторный, потому что клетки выделяют эти молекулы, а фенотип – биологический термин, означающий атрибут или поведение).

Как ни странно, именно этот призыв о помощи дает клеткам возможность вызывать такие повреждения в организме. Если SASP действительно привлекает внимание проходящей мимо иммунной клетки и обеспечивает быстрое удаление стареющей клетки, все хорошо. Но, если клетка выживает и продолжает выделять воспалительные химические вещества, это может эффективно ускорить старение всего организма. Оценки количества стареющих клеток у старых животных показывают, что их довольно мало. Только несколько процентов клеток становятся стареющими даже у очень старых животных или людей. Кажется, этого недостаточно, чтобы вызвать проблемы, непосредственно снижая функцию тканей, но воспалительные молекулы SASP могут позволить горстке клеток действовать как пресловутая ложка дегтя. Соответственно, кажется, что даже малого числа таких клеток хватает, чтобы вызывать проблемы. Одно исследование показало, что инъекции всего 500 000 стареющих клеток молодым мышам – около 0,01 % от их общего количества клеток – было достаточно, чтобы вызвать физические нарушения.

Когда вы молоды с небольшим количеством стареющих клеток, спорадически образующихся по всему телу, в основном с ними справляется иммунная система. Однако по мере того, как вы становитесь старше, различные процессы заставляют количество этих клеток расти как снежный ком. Во-первых, усиливается образование стареющих клеток. С возрастом клетки успевают поделиться слишком много раз, накопить больше повреждений ДНК и существуют в более неприветливой среде стареющего организма. Одновременно ослабевающая иммунная система в меньшей степени способна найти и уничтожить раздувающуюся популяцию стареющих клеток. И, по иронии судьбы, SASP фактически может привести к еще большему распространению стареющих клеток, загоняя организм в смертельный порочный круг.

Результатом этого снежного кома является повышенный риск развития многих заболеваний. Стареющие клетки – это дымящийся пистолет, часто обнаруживаемый подозрительно близко к возрастным заболеваниям. Свита стареющих клеток сопровождает опухоли при раке; болезни сердца, почек и печени; мозг людей с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона; болезненные, отекшие суставы остеоартрита; катаракту, которая затуманивает хрусталики глаз, когда мы становимся старше; и возрастное снижение мышечной массы, известное как саркопения.

Список заболеваний, в которых клеточное старение, по-видимому, играет определенную роль, велик и растет по мере того, как биогеронтологи проявляют все больший интерес к этим зомби-клеткам. По-видимому, существует серьезный эволюционный компромисс. Призрак рака настолько смертоносен для многоклеточных организмов, что эволюция готова подвергнуть нас риску болезней и ухудшения состояния в старости, просто чтобы сделать так, что мы не заболеем раком в молодости. Это классический случай антагонистической плейотропии и сильный претендент на причину старения. Малое количество этих клеток, которые, вероятно, находятся в равновесии, полезно для молодых, большее число вредно для старых. И, видимо, они ответственны за многочисленные заболевания.

Внутри клеток бродят стада из тысяч крошечных полуавтономных животных, называемых митохондриями. С их помощью клетки вырабатывают энергию, и поэтому их часто называют «энергетическим центром клетки». Так часто, что это не просто клише, а уже даже немного избито – называть митохондрии так. Учитывая центральную роль энергии в жизнедеятельности, вероятно, нет ничего удивительного в том, что митохондрии также вовлечены в процесс старения.

Митохондрии чрезвычайно странные. Их часто изображают как популяцию в значительной степени независимых бобовидных объектов, но все гораздо сложнее. Теперь мы знаем, что они часто подвергаются «слиянию» и «делению», объединяясь во что угодно: от небольших групп до иногда одной мегамитохондрии, которая висит, как паутина, на внутренней части клетки, а в других случаях распадается, чтобы идти собственным путем. Они также являются единственной частью клетки вне ядра, которая имеет собственную ДНК, хранящуюся в десяти отдельных круговых хромосомах на митохондрию.

Митохондрии с возрастом меняются весьма существенно. В клетках более старых животных их, как правило, меньше, и они производят меньше энергии. Это снижение числа митохондрий связано с риском развития заболеваний и смерти. Люди с наименьшим количеством митохондриальной ДНК в клетках (которая используется в качестве оценки числа митохондрий), скорее всего, будут дряхлыми и подвергаться риску смерти на 50 % больше, чем те, у кого их больше. Как и ДНК в ядре клетки, с возрастом у животных и людей увеличивается количество мутаций в митохондриальной ДНК. Есть также специфичный для митохондрий тип аутофагии, известный как – вы правильно догадались – митофагия. Эффективность этого процесса ухудшается с возрастом, а это означает, что становится больше поврежденных митохондрий.

Что касается специфических возрастных заболеваний, то митохондриальные отпечатки обнаруживаются в частях тела с высоким расходом энергии. Мышцы – это одна ткань, которая сжигает огромное количество калорий: повреждение митохондрий является частью процесса, который с возрастом приводит к потере мышечной массы и силы. Они также имеют решающее значение для мозга: несмотря на то, что этот орган составляет всего 2 % веса, мозг потребляет около 20 % энергии. Это означает, что его митохондрии всегда работают на полную мощность, и, соответственно, сломанные клетки этого типа играют важную роль в патогенезе таких заболеваний, как болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Митохондрия – этоэнергетический центр клетки. Именно она заставляет нас дышать, двигаться и радоваться жизни. И да, она напрямую участвует в процессе старения.

В лаборатории мышей разводили с особыми митохондриальными дефектами, которые вызывают изменения, кажущиеся, по крайней мере на первый взгляд, ускоренным старением. У мышей – «митохондриальных мутантов» ген, необходимый для копирования митохондриальной ДНК, был изменен таким образом, что больше не выполнял «коррекцию», то есть не проверял правильность сделанной копии. Так что у грызунов накапливалось множество мутаций в митохондриальной ДНК. Они испытывали преждевременное поседение и выпадение волос, потерю слуха, проблемы с сердцем и сокращение продолжительности жизни. В другом эксперименте были выведены мыши с мутацией, которая уменьшала количество митохондрий, и ее можно было включать и выключать, давая животным препарат, а затем отменяя его. Активация мутации путем введения препарата вызывала у них утолщение меха, морщинистость кожи, выпадение волос и вялость, как у старых мышей. Прекращение приема препарата и предоставление нескольких недель на восстановление приводило к исчезновению морщин и возвращало их мех к состоянию, не отличимому от того, как он выглядит у сородичей без мутации.

Первой теорией, которая непосредственно вовлекала митохондрии в процесс старения, была свободнорадикальная митохондриальная теория старения. Поскольку митохондрии вырабатывают энергию, они постоянно имеют дело с высокореактивными химическими веществами, особенно с кислородом. Если митохондрия слегка пошатнет невероятно сложную химическую реакцию, лежащую в основе безопасного производства энергии, то может создать свободный радикал. Это высокореактивное химическое вещество, способное вызвать хаос в клетке, повреждая белки, ДНК и любые другие критически важные молекулы, с которыми сталкивается. Три наиболее биологически важных свободных радикала – это OH, NO и ONOO-: с такими названиями они, несомненно, являются главными подозреваемыми в причинении клеточного ущерба.

Теперь мы знаем, что простая идея митохондриальных свободных радикалов как биохимических берсерков[38]38
  Берсерки – воины из древнегерманской и древнескандинавской мифологии. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть], ускоряющих старение, является чрезмерным упрощением. Если бы старение сводилось к неправильному управлению свободными радикалами, то эффективный эксперимент состоял бы в том, чтобы увеличить у животных встроенную защиту от них и наблюдать, как удлиняется продолжительность жизни. Мыши, генетически модифицированные таким образом, чтобы иметь дополнительные копии антисвободнорадикальных генов, живут не дольше обычных особей. Хуже того, противоположное тоже не имеет никакого значения: в эксперименте с червями ученые удалили все пять антисвободнорадикальных генов, называемых генами SOD. И черви пострадали от значительного усиления повреждения свободными радикалами, но их продолжительность жизни не изменилась.

Недавние исследования показали, что свободные радикалы являются частью обширного молекулярного словаря, который клетки используют для общения и регулирования поведения. Они говорят клеткам, когда расти и останавливаться в развитии, и управляют такими процессами, как апоптоз и старение клеток. Иммунные клетки используют их как оружие, подавляя вторгающиеся бактерии атакой свободных радикалов. Жизнь имеет дело со свободными радикалами буквально миллиарды лет. Если оглянуться назад, становится очевидно: предположение, что эволюция оставит наши клетки на их милость, – это упрощение.

Новое, более тонкое понимание свободных радикалов не позволяет им получить полное оправдание. Они все еще могут повредить основные биологические молекулы, и кажется маловероятным, что это буквально не имеет никакого эффекта. Митохондрии играют центральную роль в процессах от роста до гибели клеток, и, как мы видели, их поведение меняется с возрастом. Таким образом, митохондрии играют ключевую роль в процессе старения.

По всему телу клетки постоянно общаются, бесконечно обмениваясь молекулярными сообщениями с соседними клетками или теми, что находятся в другой части организма. Эта химическая телекоммуникационная сеть оказывает огромное влияние на физиологию: от половых гормонов до сна, роста и координации работы иммунной системы. Все эти эффекты вместе известны как система клеточных сигналов – и, конечно, с возрастом и тут начинают возникать неисправности.

Растущая дисфункция системы клеточных сигналов – одна одной из причин, по которой старение происходит сразу после десятилетий, проведенных в целом в хорошем состоянии здоровья. Поскольку эти сигналы распространяются по всему телу, рассеиваются в крови, то могут синхронизировать вредные эффекты в тканях. Хуже того, это порочный круг – по мере того как состояние клеток ухудшается, портится работа постаревшей системы клеточных сигналов, поэтому химические вещества, которые они выделяют, ухудшают ситуацию еще больше. Этот негативный кумулятивный эффект способствует экспоненциальному увеличению риска смерти в пожилом возрасте.

Одно из главных изменений сигналов в стареющем теле происходит из-за процесса, к которому мы будем неоднократно возвращаться в этой книге, известному как воспаление. Воспаление – это первая линия защиты организма от инфекции и травмы, которая часто приводит к тому, что в месте повреждения возникает отек. Воспалительный ответ – это молекулярный эквивалент вспышки болезни, призывающий клетки иммунной системы броситься в бой с захватчиками или начать заживление раны. В молодости нормальный процесс воспаления жизненно важен для избавления от инфекции и борьбы с травмами.

В пожилом возрасте воспалительная реакция может застопориться на слишком высоком уровне готовности, известном как «хроническое воспаление», что на самом деле подпитывает процесс старения.

Этот процесс постепенного усиления воспаления с возрастом настолько распространен, что его окрестили «воспалительным старением». Вы можете увидеть это в результатах анализа крови: концентрация С-реактивного белка, уровень которого врачи часто измеряют, чтобы проверить, есть ли у вас инфекция, и интерлейкина-6, еще одной молекулы, используемой для сигнальных путей иммунной системы, как известно, увеличивается с возрастом. Не только это, но и наличие высоких значений воспалительных маркеров в данном возрасте коррелирует с риском развития многих заболеваний, связанных со старением, с которыми мы уже очень хорошо знакомы: рака, болезней сердца, деменции и так далее. По-видимому, большинство возрастных изменений так или иначе усугубляются воспалением.

Причины такого постепенного нарастания воспаления многообразны. Мы уже обсуждали один источник этой спиральной деградации системы клеточных сигналов: стареющие клетки и токсичный SASP. Некоторые компоненты SASP – это именно те иммунореализующие молекулы, что способствуют общему состоянию повышенной готовности, а уровень тревоги возрастает с неуклонным накоплением стареющих клеток в процессе взросления. Есть также возрастные повреждения, такие как окисленные, гликированные или иным образом разрушенные белки, которые мы обсуждали. Как и в случае со стареющими клетками, работа иммунной системы состоит в том, чтобы избавиться от этих поврежденных молекул. В конце концов, по мере того как их становится все больше, по всему телу постоянно раздается низкий гул криков о помощи. Есть также персистирующие инфекции, которые организм может держать под контролем, но никогда полностью не искоренит (подробнее об этом в ближайшее время). Опять же, это приводит к постоянному низкоуровневому фону иммунной гиперактивности с пагубными результатами.

У пациентовс хроническими воспалительными заболеваниями часто развивается инсулинорезистентность.

Когда дело доходит до системы клеточных сигналов, существует также тесная связь между реакцией организма на пищу и вредными химическими сигналами, связанными со старостью. Это известно как нерегулируемое восприятие питательных веществ, потому что тела теряют способность воспринимать питательные вещества и адекватно реагировать на их присутствие. И ключевыми экспериментами, лежащими в основе этого, являются исследования пищевого ограничения, с которым мы познакомились в предыдущей главе. Отчасти это связано с инсулинорезистентностью – предвестником диабета: состоянием, когда тело не реагирует должным образом на гормон инсулин, который программирует клетки вытягивать сахар из крови и хранить его для последующего использования. Мы все сейчас живем в среде с легким доступом к еде или напиткам, включая множество очень сладких продуктов. Из-за этого многие из нас подвержены риску развития диабета, особенно с возрастом[39]39
  В частности, они связаны с диабетом 2-го типа, который обычно ассоциируется со старением. Диабет 1 – го типа – это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система в первую очередь атакует клетки, вырабатывающие инсулин. – Примеч. авт.


[Закрыть]. У людей с инсулинорезистентностью или диабетом инсулин становится гормоном, который кричит «Волк[40]40
  Отсылка к басне Эзопа «Мальчик, который кричал «Волк!». Басня рассказывает о пастухе, который часто обманывал жителей своей деревни, крича «Волк!» и зовя на помощь, когда на самом деле никакой угрозы не было. Со временем люди перестали верить и реагировать на крики, и, когда пришел настоящий волк, никто не спас стадо овец. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть]!». И, даже если вырабатывается больше инсулина, его призыв к оружию остается без внимания. Мышечные, жировые и печеночные клетки, которые обычно связывают сахар, игнорируют сигнал инсулина и оставляют глюкозу в крови, где она может нанести вред.

Однако диабет вызван не только чрезмерным потреблением сахара и высоким уровнем инсулина. Как иначе объяснить продолжающееся распространение заболевания, если не все мы с возрастом превращаемся в сладкоежек? Теперь известно, что инсулинорезистентность и диабет также обусловлены воспалением. Один из факторов, связывающих их, состоит в том, что у пациентов с тяжелыми инфекциями часто быстро развивается инсулинорезистентность и сопутствующий ей заоблачный уровень сахара в крови из-за массивной воспалительной реакции, которая направлена на борьбу с инфекцией. При старении хроническое воспаление вызывает аналогичный процесс в замедленном темпе.

Помимо воспаления и нерегулируемого потребления питательных веществ, в организме есть множество иных сигналов, которые со временем возникают и затухают. Они включают в себя другие гормоны, такие как окситоцин, «факторы роста», которые указывают клеткам, когда пролиферировать и строить ткани, а когда останавливаться, и сообщения в бутылке, известной как экзосомы, в которых клетки посылают маленькие послания как соседям, так и клеткам по всему телу. Из-за широкого диапазона изменений всех этих типов сигналов с возрастом эти молекулы-мессенджеры начинают играют важную роль в процессе старения.

Триллионы микроорганизмов – бактерий, грибков и вирусов – живут внутри и на вас прямо сейчас. Эти микроорганизмы, путешествующие автостопом, в совокупности известны как микробиота, и они обитают на коже, во рту и в своем излюбленном месте – кишечнике. Микробиота в настоящее время является популярной темой исследований, потому что эти микробы оказались гораздо важнее, чем просто пассивные попутчики. Они помогают расщеплять пищу, работают, чтобы защищать нас от инфекций, и даже, что удивительно, разговаривают с нашей иммунной системой и помогают ей. Оценки их количества различны (не в последнюю очередь в зависимости от того, как давно вы в последний раз ходили в туалет – поскольку большинство из них живут в толстом кишечнике, опорожнение может уменьшить популяцию микробов на целую треть). Но считается, что количество микробных клеток в кишечнике примерно такое же, как число клеток тела. Учитывая их огромное количество, возможно, неудивительно, что они могут оказывать значительное влияние на здоровье.

Одна из общих тем исследований микробиоты заключается в том, что разнообразие, по-видимому, играет важную роль. Богатая, разнообразная популяция кишечной микробиоты – это полезно. Когда вы молоды, разнообразное семейство микробов в кишечнике помогает переваривать определенные компоненты пищи, подавляет инвазионные[41]41
  Инвазионный вид – биологический вид, распространение которого угрожает биологическому многообразию. – Примеч. пер.


[Закрыть] бактерии, такие как те, которые вызывают пищевое отравление, и дружелюбно общается с вашей иммунной системой. Когда вы становитесь старше, или если у вас есть хроническое заболевание, такое как синдром раздраженного кишечника, диабет, рак толстой кишки или даже деменция, в кишечнике может присутствовать меньше видов микробов, а часто они еще и более агрессивные. Направление причинно-следственной связи здесь не совсем ясно. Дело может быть в том, что потеря разнообразия вызвана плохим здоровьем либо неправильным питанием или что изменение кишечной микробиоты в худшую сторону негативно влияет на организм в целом. Поскольку это биология, вполне вероятно, что действуют обе закономерности.

Считается, что один из механизмов, с помощью которого дисбаланс микробиоты влияет на процесс старения, заключается в том, что он вызывает хроническое воспаление. По мере того как разнообразие ослабевает и более агрессивные микробы начинают брать верх, иммунная система приходит в состояние повышенной готовности, чтобы держать эти потенциально инфекционные организмы под контролем. Также считается, что слизистая оболочка кишечника с возрастом становится более проницаемой, что обусловлено как другими признаками старения, оказывающими влияние на клетки, выстилающие их, так и изменением микробиоты. Дырки в стенках позволяют нескольким симбиотическим микроорганизмам, микробным токсинам или недопереваренным кусочкам пищи проникать в кровоток, что снова повышает постоянный уровень иммунной активности, усугубляя воспаление.

Как и процесс старения сам по себе, увеличение возраста связано с другими факторами, которые приводят к изменениям в микробиоте. Состояние микробиоты сильно зависит от рациона, так как микробы эффективно расщепляют то, что мы едим. Рацион пожилых людей часто существенно меняется, иногда по тривиальным причинам, например потому, что становится все труднее есть фрукты из-за потери зубов. Это прекрасный простой пример того, почему так важно лечить весь процесс старения, а не заниматься отдельными проблемами. Лучшее стоматологическое лечение не только помогает с проблемами с зубами, но и оказывает влияние на питание, которое само по себе имеет более широкое воздействие. Пожилым людям также назначают больше антибиотиков, способных разрушать микробиоту одновременно с избавлением от бактерий, вызывающих болезнь. Внешняя среда также оказывает некоторое влияние на состояние кишечных микроорганизмов, и у пожилых людей, живущих в учреждениях долговременного ухода, часто наблюдается другой спектр видов, чем у тех, кто все еще остается дома.

Несмотря на эту сложность, нам удалось построить «микробиомные часы», которые, подобно эпигенетическим, с которыми мы недавно познакомились, могут определять возраст человека с точностью до четырех лет, основываясь на относительных пропорциях различных микроорганизмов в кишечнике. Есть также данные исследований на животных, что в пожилом возрасте могут возникнуть проблемы с микробиотой. В одном исследовании брали молодых и старых мышей без собственной микробиоты и помещали их в клетки с другими особями, также молодыми или старыми. Мыши, живущие вместе, обмениваются кишечными бактериями с помощью копрофагии – научного эвфемизма для поедания какашек друг друга. И мыши, лишенные микробиоты, таким образом, переняли микроорганизмы своих товарищей по клетке. У тех, кто проглотил бактерии старых мышей, наблюдалось увеличение проницаемости кишечника, что приводило к повышению уровня воспаления во всем теле. Это подтверждало гипотезу о том, что плохие старые микробы активно ухудшают здоровье в пожилом возрасте.

Микробиота наиболее чувствительна в этом списке признаков старения. В настоящее время нет обширной литературы о влиянии бактерий в зависимости от возраста, но изучение микробиомной экологии организма – это развивающаяся дисциплина, поэтому мы не можем ожидать, что уже обладаем всеми ответами. Она также феноменально сложна, включает в себя быстро развивающуюся экосистему из тысяч видов бактерий, грибков и вирусов, взаимодействующих друг с другом, рационом и окружающей средой, кишечником и иммунной системой. А это означает, что выяснение конкретных деталей может занять некоторое время. Однако благодаря стремительному развитию исследований микробиоты за последнее десятилетие мы можем ожидать, что в ближайшие несколько лет узнаем гораздо больше о ней и ее влиянии на старение.