Текст книги "Бессмертные. Почему гидры и медузы живут вечно, и как людям перенять их секрет"

Если вы что-то и знаете о биологии старения, так это то, что она имеет какое-то отношение к теломерам. Это так, но их история немного сложнее, чем то, как ее часто преподносят.

История теломер начинается обманчиво просто. Наша ДНК разделена на 46 отрезков, известных как хромосомы (мы получаем по 23 от каждого родителя). Теломеры – это защитные колпачки на хромосомах, и их цель – решить две довольно нелепые эволюционные проблемы. Во-первых, они не дают хромосомам, машущим концами, ошибиться, приняв чрезмерно энергичные механизмы репарации ДНК за разрозненные фрагменты сломанной ДНК, и склеивают их вместе, создавая случайные хромосомные спагетти.

Во-вторых, что еще более абсурдно, механизм репликации не может копировать весь путь до конца молекулы ДНК. Вы можете представить себе это в образе строителя, который продвигается по верху длинной стены, укладывая кирпич за кирпичом. Но, поскольку строитель должен где-то стоять, он не может положить последние кирпичи в самом конце, так что ему нужно положить их себе под ноги. Из-за этого каждый раз, когда клетка делится, с конца хромосомы теряется небольшое количество ДНК. Было бы недопустимо терять важную генетическую информацию каждый раз, когда клетка делится. Гены в конце хромосом просто исчезли бы, бесцеремонно отрезанные во время репликации. Теломеры – это ответ эволюции. Просто сделайте код в конце хромосом чем-то тривиальным, и его потеря не будет трагедией для клетки. Таким образом, теломеры состоят из сотен или тысяч повторов шестибуквенной последовательности, TTAGGG, TTAGGG, TTAGGG, насколько можно видеть. Часть теломер теряется, когда ДНК дублируется во время деления клетки, но ничего страшного не происходит.

От вашего внимания не ускользнуло, что теломеры – это какая-то временная отсрочка решения этой проблемы. Потеря кусочка ДНК каждый раз, когда клетка делится, не является проблемой, когда у вас длинные, молодые теломеры. Но поскольку клетки делятся многократно, а длина теломер уменьшается, мы становимся слишком близки к усечению ДНК, что на самом деле опасно. В результате, когда теломеры становятся критически короткими, они посылают тревожные сигналы, которые останавливают деление клетки. После слишком большого количества делений клетка либо совершает самоубийство с помощью процесса, известного как апоптоз, либо остается живой, но прекращает деление и переходит в состояние, известное как старение (к нему мы вскоре вернемся – стареющие клетки являются еще одним признаком старения).

Теломерынеобходимы организму, чтобы на время отсрочить неизбежное – накопление ошибок при репликации ДНК в момент деления клеток.

Каждый раз, когда клетка делится, теряется около сотни оснований ДНК. Деление клеток является неотъемлемой частью жизни многих тканей. Например, кожа постоянно теряет мертвые клетки из внешних слоев, а новые делятся заново, чтобы заменить их каждые несколько недель. Поэтому теломеры имеют тенденцию укорачиваться по мере того, как мы взрослеем. Длина теломер часто измеряется в лейкоцитах, просто потому, что взятие образца крови – это простая процедура. Свежий лейкоцит у новорожденного ребенка может иметь теломеры длиной 10 000 оснований (таким образом, около 1700 TTAGGG). К тому времени когда вам будет за тридцать, этот показатель упадет до 7500 оснований, а к семидесяти годам средняя длина теломер может быть меньше 5000 оснований. Этот процесс известен как истирание теломер.

Короткие теломеры встречаются наряду со многими болезнями и дисфункциями старения. Они связаны с диабетом, болезнями сердца, некоторыми видами рака, снижением иммунной функции и проблемами с легкими. Теломеры также вовлечены в довольно поверхностный феномен появления с возрастом седины. Стволовые клетки в волосяных фолликулах ответственны за продуцирование меланоцитов, клеток, производящих пигмент меланин, присутствие которого в различных количествах может сделать волосы любыми – от светлых до черных. Когда теломеры стволовых клеток становятся слишком короткими, это означает, что больше меланоцитов не может быть произведено, и волосы возвращаются к своему «естественному» цвету – чисто белому.

Короткие теломеры также негативно влияют на риск смерти в целом. Исследование, проведенное на однополых близнецах, показало, что близнецы с более короткими теломерами чаще умирают первыми. Самая большая на сегодняшний день база данных о длине теломер – исследование было проведено с участием 64 637 датчан – показала, что у испытуемых с самыми длинными теломерами риск смерти был на 40 % ниже, чем у людей с самыми плохими показателями, даже после того, как были приняты во внимание возраст и другие факторы, влияющие на здоровье.

Наконец, наши клетки следят за теломерами по причинам, отличным от их сокращающейся длины. Теломеры необычайно восприимчивы к повреждению ДНК, и есть новые доказательства того, что они выполняют функцию своего рода канарейки в угольной шахте[32]32
  Понятие канарейки в угольной шахте используют в значении сигнала об опасности. Канарейки очень чувствительны к угарному газу, шахтеры брали их с собой в угольные шахты в качестве анализатора состояния воздуха: как только канарейка переставала петь или, хуже того, погибала, – это был верный знак, что уровень опасных газов в шахте повысился и пришло время покинуть шахту. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть] для остальной части генома. Если теломеры какой-то клетки получили тяжелые повреждения, это указывает на то, что остальная часть ДНК тоже может быть в плачевном состоянии. Подобно критически коротким теломерам, поврежденные теломеры могут сигнализировать клетке, что пришло время для апоптоза или запуска процесса старения. Это особенно актуально в таких органах, как сердце и мозг, в клетках которых, как мы думаем, ДНК не реплицируются[33]33
  Репликация – создание двух дочерних молекул ДНК на основе родительской ДНК. – Примеч. науч. ред.


[Закрыть] очень часто (или, возможно, вообще) в течение жизни. Это означает, что их теломеры не станут короче из-за деления клеток, но повреждение теломер, постепенно накапливающееся в течение всей жизни, может иметь аналогичные последствия.

Таким образом, благодаря своей длине и состоянию теломеры служат индикаторами здоровья и истории клетки, обеспечивая непрерывный отчет о том, хорошо ли стареет клетка. И, следовательно, они являются ключевыми факторами в том, как мы стареем.

Мы – это белок. Хотя ДНК часто, кажется, получает все внимание общественности, это всего лишь руководство по эксплуатации. Инструкции в ДНК определяют, как строить белки – молекулы, которые гораздо более разнообразны и сложны и выполняют большую часть работы.

Самая непосредственная ассоциация со словом «белок», вероятно, связана с информацией о питательных веществах на упаковках продуктов. Но представление белка в виде аморфного питательного вещества, такого же, как мешок сахара или кусок жира, оказывает этому рогу изобилия химических веществ огромную медвежью услугу. Белки – это самые разнообразные и сложные молекулы, которые мы знаем. Это наноботы природы, крошечные, неутомимые молекулярные машины, поддерживающие нашу жизнь. И они служат строительными лесами клеток и тел, структурными и механическими строительными блоками, которые сохраняют нашу целостность и позволяют нам двигаться.

Аутофагия

У многих белков короткий срок годности. Отдельная молекула белка, усиленно работающая внутри клетки, обычно живет всего несколько дней. Это может звучать расточительно и похоже на очень короткую жизнь, но на самом деле это огромное преимущество, когда дело доходит до старения и телесной целостности. Именно потому, что они так важны, белки являются одноразовыми. Вместо того чтобы вкладывать ценные ресурсы в то, чтобы сделать их неразрушимыми или изобретать смехотворно сложные способы исправить тысячи молекул, в каждой из которых может возникнуть нарушение бесчисленными способами, эволюция решила, что обычно лучше всего просто выбросить сломанный белок и сделать новый. Наши клетки – мастера переработки: они измельчают старые или поврежденные белки на кусочки, которые затем могут быть повторно использованы в следующем раунде производства белков.

Один из ключевых процессов, участвующих в переработке белков, известен как аутофагия. Это слово буквально переводится с древнегреческого как «самоедство». Аутофагия – это способ, которым клетки избавляются от мусора: искореженных молекул и разрушенных клеточных компонентов, работающих неправильно, – и перерабатывают свои ингредиенты, чтобы сделать новые свежие версии себя. Важность этого процесса для функционирования клеток была подчеркнута Нобелевским комитетом в 2016 году, когда премию присудили японскому ученому Есинори Осуми за открытие сущности аутофагии.

Поврежденные клеточные компоненты, включая многие разрушенные белки, накапливаются с возрастом, что, вероятно, является как причиной, так и следствием снижения интенсивности аутофагии с возрастом. Уменьшение или полное отключение аутофагии в лаборатории может ускорить старение червей, мух и мышей. Мы также считаем, что это один из механизмов, лежащих в основе пищевого ограничения: в отсутствие аутофагии эта стратегия не продлевает жизнь, что предполагает, что именно аутофагия играет ключевую роль. Когда пищи мало, аутофагия высвобождает продукты, запертые в белках. Дополнительный бонус заключается в том, что она имеет тенденцию сначала работать именно с поврежденными элементами, избавляя клетки от дефектных белков и тем самым замедляя старение.

Мы также знаем, что возрастные заболевания могут быть вызваны проблемами с аутофагией. Один из примеров – болезнь Паркинсона, нейродегенеративное расстройство, которое заставляет людей терять контроль над движениями. Симптомы включают ригидность[34]34
  Ригидность – отсутствие реакции на стимулы или сопротивление им. – Примеч. пер.


[Закрыть], тремор и трудности при ходьбе и, в крайних случаях, полную неспособность двигаться и более общие симптомы деменции, такие как когнитивные и эмоциональные нарушения. Пациенты с болезнью Паркинсона живут около десяти лет после постановки диагноза и в результате умирают от различных проблем, вызванных потерей контроля над мышцами.

Риск развития болезни Паркинсона повышается, если у вас есть мутация в гене GBA, который кодирует один из пищеварительных ферментов, участвующих в аутофагии. Болезнь Паркинсона сопровождается присутствием «телец Леви», скоплений белка, называемого альфа-синуклеином, токсичных для клеток мозга. Проблемная, липкая форма альфа-синуклеина обычно разрушается в процессе аутофагии, но даже небольшого нарушения, вызванного незначительной мутацией GBA, достаточно, чтобы замедлить его распад, повысить уровень и, таким образом, увеличить риск развития болезни Паркинсона. Нарушение аутофагии также связано с болезнями Альцгеймера и Гентингтона, артритом и проблемами с сердцем.

Нарушенияв механизме аутофагии, то есть самоубийства дефектных клеток, приводят к развитию болезней Паркинсона, Альцгеймера и Гентингтона.

Таким образом, снижение интенсивности аутофагии с возрастом, ее связь с возрастными заболеваниями и тот факт, что ее ослабление или отключение может вызвать заболевания и остановить меры по продлению жизни, свидетельствуют о том, что аутофагия (и рециркуляция[35]35
  Рециркуляция – это процесс, позволяющий поддерживать баланс белков и дающий возможность (при получении соответствующего сигнала) доставлять необходимое количество белка к месту его работы. – Примеч. пер.


[Закрыть] белка в целом) – важная часть процесса старения.

Амилоиды

В белках функция следует за формой, и уникальная, сложная структура каждого белка позволяет ему мономаниакально[36]36
  Мономания – в психиатрии XIX века: навязчивая или чрезмерная увлеченность одной идеей или субъектом; одностороннее однопредметное помешательство. Больной мономанией назывался мономаном, мономаньяком. – Примеч. пер.


[Закрыть] заниматься только одной очень специфической задачей. Способ, с помощью которого белки приобретают свои невероятно сложные, точные формы, называется фолдингом – это своего рода молекулярное оригами, что начинается с длинной цепи, изгибается и формирует ее во все, начиная от листов и спиралей до готовых молекулярных ключей, которые откроют только очень специфический замок, предоставленный другим белком.

К сожалению, из-за изысканной сложности фолдинга белка даже малейшая ошибка в этом процессе может привести к тому, что белок сформируется совершенно по-другому. Один особенно неприятный тип неправильно свернутого белка известен как амилоид. Эти неправильно сформированные молекулы могут группироваться вместе, склеиваясь липкими участками, обнаженными их неправильным складыванием. Если достаточное количество амилоидов соберется в одном месте, они могут образовывать структуры, известные как амилоидные бляшки, которые душат клетки и ткани.

Самые известные амилоиды и амилоидные бляшки связаны с болезнью Альцгеймера. «Амилоидная гипотеза» предполагает, что особый тип неправильно свернутого белка, называемый бета-амилоидом, является первопричиной болезни и что молекулярная и клеточная смерть, характеризующая более поздние стадии, приводится в движение заметными скоплениями бета-амилоида, которые развиваются в пространстве между клетками мозга. После десятилетий исследований и неудачных испытаний ряда препаратов, борющихся с амилоидами, чтобы помочь пациентам с болезнью Альцгеймера, такое понимание событий в настоящее время сомнительно, и амилоидная гипотеза подвергается все большей критике.

Однако болезнь Альцгеймера – далеко не единственное заболевание, в котором участвуют амилоиды. Альфасинуклеиновые скопления при болезни Паркинсона, с которыми мы только что познакомились, тоже являются амилоидами. И в настоящее время известны десятки патологий, где замешаны амилоиды, – от других заболеваний мозга до проблем с сердцем и диабета. Эти ассоциированные с болезнью амилоиды не встречаются ни в молодом, ни в более старшем здоровом мозге и кровеносных сосудах, поэтому в нашем антивозрастном арсенале, вероятно, должно быть какое-то антиамилоидное оружие.

Аддукты

Неправильное свертывание и превращение в амилоид – это один из вариантов возникновения нарушений в структуре белка. В других случаях бывает так, что белок был сконструирован правильно, хорошо свернут, но затем его структура была изменена. Во многих случаях такой модифицированный белок расщепляется и перерабатывается с помощью аутофагии. Однако некоторые клетки быстро не обновляются и не заменяются – они могут жить месяцами, годами, а иногда даже так долго, как мы, то есть сами белки могут стареть.

Одна из проблем жизни – это просто химия. Подпитка многих процессов, которые поддерживают жизнь в теле, для высвобождения энергии требует наличия химических веществ, таких как сахар из пищи, и кислород. Независимо от того, насколько правильный образ жизни вы ведете, этих высокореактивных молекул нельзя полностью избежать, и они представляют опасность для всего вокруг – не в последнюю очередь для белков. Сахара очень охотно склеиваются с белками в результате процесса, называемого гликированием, и кислород может делать то же самое в реакциях, известных как окисление. Подобные добавки к белкам в совокупности известны как аддукты.

Вы, вероятно, сталкиваетесь с гликированием каждый день – это одна из самых важных реакций в кулинарии, происходящих благодаря целому ряду белково-сахарных взаимодействий, известных как реакция Майяра. Реакция Майяра скрывается за корочкой хлеба, когда он выпекается в духовке, поверхностью жаренного на сковороде стейка и запахами, ароматами и темно-коричневым цветом жареного кофе. К сожалению, реакции, которые рождают многие из самых приятных вкусов в пище и напитках, вредны для вашего организма. После множества сложных промежуточных реакций последняя стадия химической связи между белками и сахарами известна как продвинутые конечные продукты гликирования, или КПГ (advanced glycation end product, AGE[37]37
  Аббревиатура читается как английское слово age – возраст. – Примеч. пер.


[Закрыть]). КПГ наряду с белками, поврежденными окислением, более или менее необратимо разрушаются. Поскольку структура белков так тесно связана с их функцией, ее изменение путем прилипания сбоку сахаров и кислорода может помешать им в работе или изменить способ взаимодействия с белками и клетками вокруг.

Это в основном проблема для белков, которые находятся вне клеток, и гликирование, КПГ или окисление могут влиять на различные белки по-разному. Коллаген, структурный белок с такими разнообразными функциями, как поддержание упругости кожи и прочности костей, может потерять свою силу и гибкость. Кристаллин, который входит в состав хрусталика глаза, также может стать более жестким, что затрудняет фокусировку на близлежащих объектах и означает, что почти всем в конечном итоге нужны очки, чтобы читать, а затем и для постоянного ношения. Модификации кристаллинов также могут влиять на прозрачность, оставляя глаза помутненными и в итоге вызывая возрастную катаракту. Вероятно, самые тяжелые последствия возникают из-за жесткости стенок кровеносных сосудов, отчасти из-за модифицированного коллагена и другого белка, называемого эластином. Это приводит к повышению артериального давления, которое увеличивает риск развития сердечной недостаточности, заболеваний почек и даже деменции.

Поскольку многие из рассмотренных нами модификаций сделаны из сахаров, их образование ускоряется, если в организме больше глюкозы. Это означает, что диабет может увеличить их количество и ухудшить последствия. Мы часто думаем о диабете как о болезни, характеризующейся высоким уровнем сахара в крови, но именно его последствия ответственны за более тяжелые побочные эффекты. У диабетиков значительно повышен риск сердечного приступа, инсульта и почечной недостаточности. Они страдают от повреждения нервов, которое может привести к потере чувствительности в ногах. В худшем случае это может даже сделать пациентов неспособными заметить сердечный приступ. Некоторые из этих симптомов вызваны гликированием белков, где концентрация сахара намного выше, чем обычно, а другие – реакцией клеток, которые эволюционно не приспособлены функционировать в такой сладкой среде.

В совокупности замедленная рециркуляция, слипание в виде амилоидов и накопление модификаций в сахарах и белках приводят к проблемам с белками, ответственными за многие нарушения, с которыми мы сталкиваемся с возрастом.

Эпигенетика – это собирательный термин для биохимического зоопарка молекулярных украшений, разбросанных по ДНК внутри клеток. Это собственный химический код, который находится выше генетики (отсюда приставка «эпи», означающая «над»). Эпигенетика разгадывает кажущийся парадокс нашей биологии: клетки тела почти до смешного разнообразны, однако почти все они содержат одинаковую ДНК. Есть сотни различных типов клеток: кожи, мышц, мозга и пр. А еще эти клетки должны выполнять различные задачи в разное время, чтобы гарантировать, что они адекватно реагируют на сигналы тела, окружающей среды и т. д.

Если ДНК – это инструкция по построению клеток, то она особенно хорошо изучена, полна закладок, подчеркиваний и пометок, нацарапанных на полях. Эти эпигенетические примечания говорят клетке, что делать с ДНК, к которой она прикреплена. Например, читать конкретный ген, что будет использоваться в этой клетке в данный момент, или игнорировать целый раздел, потому что он никогда не понадобится.

Существуют десятки различных типов эпигенетических пометок, но мы сосредоточимся на одной из наиболее изученных в контексте старения: метилировании ДНК, что означает присоединение метильных групп, состоящих из углерода и трех атомов водорода, которые прилипают к ДНК. С 1980-х годов было известно, что метилирование ДНК имеет тенденцию к общему ухудшению с возрастом. Но только с секвенированием человеческого генома в конце девяностых годов и разработкой специальных «чипов», которые могли бы измерять метилирование в десятках или сотнях тысяч мест по всему геному, стало возможно получить более глубокое понимание метилирования. Оказалось, что эпигенетика знает, сколько нам лет, даже лучше, чем мы сами.

Стив Хорват, математик, ставший биологом в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе, очень хотел узнать, можно ли использовать паттерны метилирования ДНК, чтобы получить какое-либо представление о старении. К сожалению, в то время очень мало людей интересовалось эпигенетикой и старением, но у Хорвата был козырь в рукаве: давняя традиция в геномике делала данные свободно доступными. Благодаря тому, что чипы метилирования были дешевыми и легкодоступными, существовали тысячи эпигенетических наборов данных, готовых к исследованию, рассматривающему совершенно другие вещи.

Хорват прочесал их, взяв те, что удовлетворяли одному простому критерию: экспериментаторы отметили возраст пациента, у которого было измерено метилирование.

Это выглядит нелепо, даже задним числом. 8000 образцов, которые он использовал в первой работе, были получены из совершенно разных исследований, рассматривающих все – от питания до аутизма, от преэклампсии до рака, из разных лабораторий с различными протоколами и практиками, а также из разных мест в организме: крови, почек, мышц – более тридцати различных тканей и типов клеток в целом. Как можно надеяться найти что-то в этом стоге разрозненных данных?

Он изучил десятки тысяч образцов метилирования и нашел всего 353, которых вместе было достаточно, чтобы предсказать чей-то возраст. С этой сравнительно небольшой горсткой данных предсказания были пугающе точными. Корреляция между предсказанным «эпигенетическим» и фактическим возрастом была 0.96 – где 0 означало бы, что они совершенно не связаны, а 1 – связаны идеально. Это невероятные результаты: использование длины теломер для прогнозирования возраста, например, дало меньше 0,5. Если бы ваш эпигенетический возраст измерялся часами метилирования Хорвата, он, вероятно, отличался бы от хронологического менее чем на четыре года.

Этот уровень точности был настолько диковинным, что работа Хорвата была отклонена. Рецензенты просто отказывались верить, что эти нелепые часы, построенные на куче информации, собранной из онлайновых баз данных, сузившихся до крошечного числа сайтов о метилировании, могут делать такие точные предсказания в любой ткани тела. Хорвату даже удалось опубликовать статью, хотя позже он сказал репортеру, что ему самому трудно поверить в результаты, пока они не будут независимо проверены другими исследователями.

Изучениеметилирования ДНК в контексте старения дало поразительные результаты: возможность предсказать скорость старения с точностью до 96 %.

Следующим шагом было изучение людей, эпигенетический возраст которых отличается от хронологического. Допустим, вам на самом деле было 50 лет, но ваш эпигенетический возраст составлял 53 года, и вам сказали бы, что эпигенетическое «опережение возраста» составляет три года. Многочисленные исследования показали, что эпигенетическое опережение возраста – это плохая новость: люди с эпигенетическим возрастом старше своих лет умирают раньше. К счастью, верно и обратное. Можно быть биологически моложе своего календарного возраста, а значит, быть здоровее и подвергаться меньшему риску смерти.

Пугающая точность эпигенетических часов либо предполагает, что эпигенетические изменения служат причиной старения, либо, по крайней мере, что они являются окном, через которое можно взглянуть, как наши тела биологически стареют со временем.