Текст книги "Справочник по инфекционным болезням у детей"

Вирусный гепатит, вызванный ТТV

Шифр МКБ-10. B17.8 – другие уточненные острые вирусные гепатиты.

Вирусный гепатит, вызванный ТТV (transfusion transmitted virus – вирус, передающийся при переливании крови). Вирус идентифицирован японскими исследователями в 1997 г. и находится в стадии изучения. Последние полученные данные позволили таксономически отнести его к анелловирусам. Выделено 16 генотипов, но наиболее значимыми в развитии заболевания считаются три: TTV-torque teno virus, TTMDV-torque teno midi virus TTMV-torque teno mini. Генотипирование изолятов, полученных от одного и того же пациента, показало возможность одновременной циркуляции и двух, и трех генотипов вируса. Тестирование сывороток крови на наличие ДНК ТТV при помощи тест-систем 4-го поколения продемонстрировало чрезвычайно высокую частоту их распространения в человеческой популяции. ДНК вирусов выявлялась в крови больных посттрансфузионным гепатитом неустановленной этиологии, ВГВ, ВГС, ХГ, циррозом печени, гемофилией в 66 – 100 % случаев.

Вместе с тем в высоком проценте случаев (38 – 92 %) она обаруживалась в крови доноров и практически здоровых лиц. Остается не исключенным и фекально-оральный путь передачи, поскольку ДНК определялась еще и в фекалиях, и в желчи. Клиническая картина болезни окончательно не изучена, описаны желтушные и безжелтушные формы, как моно-, так и микст-инфекции. Нет окончательного ответа о возможности ТТV вызывать гепатит самостоятельно, о влиянии на течение ХГ и эффективность проводимой терапии нет. Полагают, что ТТ-вирусы могут быть причастны к развитию онкологических заболеваний, в том числе и гепатокарциномы печени, а также острых и хронических заболеваний дыхательных путей.

Вирусный гепатит, вызванный SENV

Новый кандидат в возбудители гепатита, идентифицирован итальянскими исследователями в 1999 г. Это небольшой безоболочечный, ДНК-содержащий вирус, таксономически квалифицированный как член семейства Circoviridae. Он неоднороден по своей структуре, выделено 8 генотипов (от А до Н), но основное внимание уделяется лишь 2-м – D и H,поскольку именно их наиболее часто удается тестировать в крови больных с активным гепатитом неустановленной этиологии, а также больных ХГВ и ХГС. Среди доноров крови наиболее часто выявляется SENV-B, а среди внутривенных наркоманов преобладает SENV-A. Имеются противоречивые данные об этиологической роли этого вируса в развитии острого гепатита. До конца значение его в развитии патологических процессов в печени еще не определено.

Хронический вирусный гепатит

Шифр МКБ-10. B18 – хронический вирусный гепатит; B18.0 – хронический вирусный гепатит B с дельта-агентом; B18.1 – хронический вирусный гепатит B без дельта-агента; B18.2 – хронический вирусный гепатит C; B18.8 – другой хронический вирусный гепатит; B18.9 – хронический вирусный гепатит неуточненный.

Определение. Хронический гепатит (ХГ) – это диффузный воспалительный процесс в печени, продолжающийся без улучшения 6 мес. и более. ХГ – полиэтиологическое заболевание, которое может быть самостоятельной нозологической формой, а также проявлением самых различных, преимущественно хронических, поражений (ЖКТ, желчевыводящих путей и др.).

Этиология. Более чем в 70 % случаев причиной развития ХГ являются гепатотропные вирусы В, С, D и G.Формирование ХГ происходит в ходе острого гепатита, главным образом при атипичных, безжелтушных и бессимптомных формах болезни и крайне редко при манифестных, но он может быть и результатом развития первично-хронического процесса в печени (у новорожденных при перинатальном инфицировании HBV и HCV, у ВИЧ-инфицированных, наркоманов у других больных с иммунодефицитами). При НВV-инфекции частота хронизации у взрослых составляет 5 – 10 %, а у новорожденных при инфицировании перинатально – до 90 %. В дальнейшем эта частота снижается, достигая 50 – 60 % к 3-летнему возрасту, а после 6 лет она аналогична показателям у взрослых. ХГ – основная клиническая форма заболевания при HDV-, НСVи НGV-инфекции (60 – 80 % случаев). ХГ С в структуре всех хронических поражений печени достигает 57,9 %. В педиатрической практике он встречается значительно реже.

Патогенез. Наиболее изучен патогенез ХГ В, ключевым механизмом которого является возникновение иммунотолерантности Т-лф и к HВsAg, и к HВсAg. В условиях Т-клеточного дефицита, умеренного дисбаланса иммунорегулирующих субпопуляций, но при нормальной их функциональной активности возникает слабый, неадекватный иммунный ответ, при котором элиминация вируса из пораженной клетки невозможна. В результате развивается хронический перистирующий гепатит (ХПГ) с минимальными воспалительными изменениями в печени. Если иммунный ответ возникает на фоне резкого дисбаланса ИКК (Т-лф, макрофагов) и снижения их функциональной активности, но при активации гуморального звена иммунной системы, проявляющейся выраженной сенсибилизацией Т-лф к ЛПЧ и антителообразованием, то развивается гипериммунный ответ. Результатом этого является формирование хронического активного гепатита (ХАГ). Воспалительные изменения в печени и других органах при ХАГ поддерживаются механизмами аутоиммунной агрессии за счет образования большого количества аутоантител и ЦИК. Эти механизмы в значительной степени и определяют самопрогрессирующее течение болезни. Длительное персистирование возбудителя в организме приводит к прогрессированию воспалительного процесса в печени и поражению других органов. Отсутствие их говорит о стихании процесса и интегративной фазе заболевания. Примером интегративной фазы может быть хроническое носительство HBsAg, а репликативной – ХАГ, однако не всегда имеется соответствие между клинической картиной и вирусной активностью.

При формировании первично-хронического гепатита у детей с перинатальным инфицированием наблюдаются некоторые особенности. Очень рано регистрируется в крови HВsAg при отсутствии HВeAg, что объясняется трансплацентарным прохождением анти-HВe и анти-HBc IgG матери и связывании ими антигенов (HВeAg, HВcAg), а также частой мутацией НВV. Этим нарушается механизм «узнавания» присутствия вируса в гепатоците и дальнейший их лизис цитотоксическими Т-лф.

Хроническому течению ВГВ способствуют и другие механизмы «ускользания» вируса из-под иммунологического контроля – внепеченочная репликация и подавление интерфероногенеза.

При НСV-инфекции основными путями «ускользания» являются «quasispecies» – перманентная изменчивость антигенной структуры вируса. «Гипервариабельность» и способность при попадании в кровь образовывать соединения с липопротеинами защищают вирус от Ат и других иммунных эффекторов.

Классификация. Согласно последней классификации, принятой в 1994 г. (Лос-Анджелес, США), ХГ выделяют по:

1. Этиологическим критериям: хронические вирусные гепатиты В, С, D; неопределенный хронический вирусный гепатит; криптогенный ХГ; аутоиммунный (АГ); лекарственный ХГ. Патогенетическим критериям: А – фаза репликации; Б – фаза интеграции.

2. Степени активности: минимальная, слабо выраженная, умеренно выраженная, выраженная.

3. Стадии фиброза: 0 – без фиброза; 1 – слабо выраженный перипортальный фиброз; 2 – умеренный фиброз с портопортальными септами; 3 – выраженный фиброз с портоцентральными септами; 4 – цирроз печени, степень тяжести которого определяется выраженностью портальной гипертензии и печеночной недостаточностью.

Критериями степени активности являются биохимические и морфологические показатели. Дополнениями морфологической картины может служить «индекс Knodell», который в баллах учитывает: а) перипортальные и мостовидные некрозы; б) фокальные и внутридольковые некрозы и дистрофию гепатоцитов; в) воспалительный инфильтрат в портальных трактах. ХПГ при данной оценке рассматривается как «ХГ с минимальной активностью», а ХАГ – «ХГ с высокой активностью».

Симптомы и течение. Симптомы ХГ многообразны и зависят от фазы болезни и стадии активности процесса. В детском возрасте преобладают клинические формы с минимальной и умеренной степенями активности. Выявляется астеновегетативный синдром, непостоянные сосудистые изменения на коже (телеангиоэктазии, пальмарная эритема), гепатомегалия. Желтуха регистрируется редко, в периоды обострения. У ряда больных ХГ имеет более выраженные проявления: повышенную утомляемость, потливость, стойкий диспептический синдром, сосудистые кожные «знаки», лабильность пульса, неустойчивость АД, увеличение печени и изменение ее консистенции, спленомегалию, часто сочетающуюся с геморрагическим синдромом (кожные кровоизлияния в виде «синячков», носовые кровотечения, петехии и тромбоцитопения). Трансформация ХГ с минимальной или умеренной активностью в ХГ с высокой активностью (ХПГ в ХАГ) отмечается редко и чаще всего бывает связано с суперинфицированием другим вирусом.

При ХГ с высокой активностью печень становится значительно увеличенной, плотной с гладким или бугристым, неровным краем, а наряду с вышеуказанными симптомами могут выявляться и внепеченочные поражения кожи, суставов, сердца, легких, почек, ЦНС и других органов. Очень часто отмечается нарушение функции костного мозга, проявляющееся тромбоцитопенией, апластической анемией; повышенная СОЭ, диспротеинемия, гипергаммаглобулинемия, наличие аутоАт к различным клеточным компонентам, высокий уровень ЦИК и низкий уровень комплемента в сыворотке свидетельствуют о резко выраженном мезенхимально-воспалительном синдроме. Данное течение болезни более характерно для ХГ С, ХГ D и хронических микст-гепатитов.

Холестатический синдром, характеризующийся желтухой, сухостью и зудом кожи, диспептическими расстройствами, потерей в весе, тошнотой, болями в животе, стойкой билирубинемией и повышением щелочной фосфатазы, в педиатрической практике встречается редко, как правило, в препубертатном и пубертатном возрасте. Особенностью течения ВГ С является смена острой фазы болезни латентной фазой, которая может определяться как хроническое носительство инфекции (повышенная утомляемость, умеренная гепатомегалия, наличие РНК НСV в крови). Продолжительность латентной фазы исчисляется десятилетиями (10 – 20 лет). Как правило, она регистрируется в детском возрасте и предшествует фазе реактивации – клинической манифестации ХГ, проявляющейся выраженным цитолитическим синдромом, экстрапеченочными поражениями (васкулитом, узелковым периартериитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, увеитом, кератитом и криоглобулиемией и др.). При ХГ В, как правило, отмечается волнообразное течение с минимальной и умеренной степенями активности. Более частые обострения регистрируются в первые 3 – 4 года болезни, затем устанавливается стойкая ремиссия с длительной, а у большинства больных пожизненной, HВs-антигенемией (хроническое неактивное носительство HВs-Ag). Лишь у 12 – 17 % больных ХГ В протекает с высокой активностью по типу ХАГ, из которых у 11 % заканчивается портальной гипертензией. Однако даже наличие выраженных гемодинамических нарушений не предопределяет еще развитие цирроза печени. Течение ХГ с исходом в цирроз у детей значительно реже (2,2 %), чем у взрослых (15 – 30 %).

Течение ХГ D имеет прогрессирующий характер. Для ХГ D характерны частые обострения, в том числе желтушные, и быстрое формирование признаков цирроза печени.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Опорными диагностическими признаками ХГ являются: а) длительность заболевания более 6 мес.; б) гепатомегалия; в) нарушения биохимических показателей, характеризующих синдромы цитолиза (причем, увеличение АсАТ выше, чем АлАТ), холестаза (повышение прямой фракции билирубина, ЩФ, ГГТП, холестерина), мезенхимального воспаления (снижение альбуминов и повышение β-, γ-глобулинов, сиаловых кислот, СРБ и СОЭ) и нарушения белково-синтетической функции (снижение общего белка, альбуминов, протромбинового индекса); г) диффузные изменения паренхимы печени при УЗИ. Однако временной критерий не является абсолютным, так как начало заболевания из-за скудной клинической картины может пропускаться. Активность вирусного процесса устанавливается по выявлению маркеров репликации (HBeAg, анти-НВс IgM, анти-НСV IgM, анти-НDV IgM, ДНК-НВV, РНК-НСV, РНК-НDV, РНК-НGV) и уровню вирусной нагрузки (количественное определение ДНК-НВV, РНК-НСV, РНК-НDV). Исследование иммунологических показателей (Т-, В-лф, их субпопуляций, коэффициента соотношения Тh1/Тh2, ЦИК, Ат к ДНК, митохондриям, лизосомам, гладкой мускулатуре и другим клеточным компонентам и ряда цитокинов) позволяет установить функциональное состояние ИКК, наличие аутоиммунного компонента и оценить характер иммунного ответа. Обязательным является проведение и других инструментальных методов исследования, кроме УЗИ, радионуклеидного сканирования печени, ультразвуковой КТ, эластографии или биопсии печени, которые позволяют определить степень фиброза и склерозирования паренхимы печени, а также состояние внутрипеченочного кровотока.

Дифференциальная диагностика проводится с:

а) пигментными гепатозами – синдромом Жильбера, Ротора и Дабина – Джонсона, для которых характерны манифестация болезни в подростковом возрасте, неяркая желтуха за счет увеличения непрямой или обеих фракций билирубина, связанная с физической, эмоциональной нагрузкой или интеркурентным заболеванием и нормальный либо кратковременно повышенный уровень АлАТ;

б) метаболическими гепатитами (при врожденных и наследственных заболеваниях: гемосидерозе, гликогенозе, липидозе, галактоземии, дефиците α– антитрипсина, болезни Вильсона – Коновалова и др.). Эти заболевания возникают в раннем возрасте и кроме стойкой гепатоспленомегалии и желтухи проявляются грубыми нарушениями ЖКТ, ЦНС и других органов и систем. Цитолиз при них чаще выражен слабо, морфологические исследования указывают на дистрофические изменения гепатоцитов и жировой гепатоз. Решающее в диагностике – выявление различных ферментативных нарушений, являющихся пусковыми в развитии этих заболеваний;

в) с лекарственными гепатитами, когда имеет место длительный прием гепатотоксичных препаратов и кроме цитолиза и повышения билирубина, чаще за счет непрямой фракции, имеются признаки аллергизации организма;

г) с аутоиммунным гепатитом, где определяющим является выявление аутоантител к клеткам гладкой мускулатуры, антинуклеарных, антимитохондриальных антител и LE-клеток;

д) с реактивным, гранулематозным гепатитами, который имеет синдромное значение и является одним из проявлений различных хронических заболеваний (неспецифический язвенный колит, СКВ, дерматомиозит, туберкулез, саркоидоз и др.). Развитие его тесно связано с течением основной болезни; ведущим в диагностике будет определение вирусологических маркеров и постановка специфических проб;

е) с опухолями, кистами печени различного генеза, протекающими с интоксикацией, изменениями в гемограмме (лейкоцитозом, палочкоядерным сдвигом, ускоренной СОЭ). Повышение α-фетопротеина в сыворотке свидетельствует в пользу первичной гепатокарциномы. Однако решающие в постановке диагноза – данные инструментального обследования и пункционной биопсии, подтверждающие наличие очаговых поражений в печени.

Лечение. Включает этиотропную и патогенетическую терапию. Этиотропное лечение проводится при репликативных формах ХГ с учетом вируса, вызвавшего заболевание, активности процесса и его последующей динамики. Патогенетическое лечение является корригирующим, в значительной мере близким для всех ХГ (В, С, D) и включает базисную (безмедикаментозную) неспецифическую и посиндромную (лекарственную) терапию. Основными компонентами базисной терапии являются охранительный режим (исключение больших физических нагрузок, постельный режим в периоды обострений), адекватное лечебное питание и комплекс поливитаминов. Диета должна быть смешанной, полноценной, с правильно сбалансированным составом белков, жиров и углеводов, удовлетворяющим физиологическую потребность, и с ограничением острых, соленых, жирных блюд и пряностей.

Лекарственная терапия – максимально экономная, но достаточная. При отсутствии активности процесса, в фазе ремиссии лечение, как правило, не проводится. При минимальной или умеренной активности назначаются гепатопротекторы (карсил, легалон, силибор, гепатофальк и др.), мембраностабилизаторы с выраженным антиоксидантным действием (эссенциале форте, цитофлавин), желчегонные препараты. Существенным в терапии ХГ является нормализация деятельности ЖКТ и предупреждение кишечной аутоинтоксикации, в связи с чем используются слабительные, ферменты, эубиотики, фитопрепараты.

При выраженном цитолизе и нарушении белково-синтетической, детоксикационной функции печени патогенетическая терапия проводится с использованием внутривенного введения дезинтоксикационных средств (5 % р-ра глюкозы, 1,5 %-ного реамберина, гепасола А), белковых препаратов (10 – 20 %-ного альбумина, плазмы). При холестазе, кроме адсорбентов, применяют препараты УДХК (урсофальк, урсосан, урдокса). При наличии выраженного аутоиммунного компонента допустимо назначение ГКС препаратов в дозе 1 – 2 мг/кг/сут, а в тяжелых случаях иммунодепрессантов (азатиоприн, имуран, сандимун неорал).

Определяющим для назначения этиотропной терапии является наличие репликативной активности вируса. В педиатрической практике ведущими противовирусными препаратами являются рекомбинантные α-интерферон (реаферон, реальдирон, интрон А, роферон А, интераль). Эффективность их повышается при: небольшой длительности инфекции; низком уровне ДНК, РНК гепатотропных вирусов в сыворотке; выраженной цитолитической активности процесса (АлАТ не более 2 – 3 норм); минимально выраженных цирротических изменениях в печени; отсутствии холестаза; генотипе 2 и 3 у больных с ХГ С. Противопоказания: тяжелые сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделительной, эндокринной систем, различные аутоиммунные заболевания, а также декомпенсация ЦП. Доза введения α-итерферона при ХГ В – 5 млн ЕД/ м² пл. тела, при ХГС – 5 млн ЕД/м² , препарат вводится внутримышечно, 1 раз в день, 3 раза в неделю. В настоящее время разработаны новые формы α-итерферона – пегилированный α-интерферон, активность которого выше, препарат вводится 1 раз в неделю. Однако сведения о его применении в педиатрии очень ограничены. У детей раннего возраста используется препарат виферон ректально по 500 тыс. – 1 млн ЕД. 2 раза в сутки, 3 раза в неделю. Длительность курса при ХГ В – 6 – 12 мес., при ХГ С – 12 – 18 мес. У взрослых лечение ХГ С проводится только с использованием комбинированных схем – α-интерферон + рибавирин (веро-рибавирин, ребепег, рибамидил – 800 – 1200 мг/сут). Эффективность терапии оценивают по быстрому и раннему вирусологическому ответу – нормализации биохимических показателей, исчезновению ДНК НВV, РНК НСV, НВеAg, либо снижению уровня виремии на 21-й день и более через 1 – 3 мес. от начала лечения. Отсутствие его или «ускользание» ремиссии (повторное повышение АлАТ еще в ходе терапии) – показание к отмене препарата, либо к изменению схемы лечения. Эффективность терапии при ХГ В – 15 – 60 %, при ХГ С – 20 – 70 %. В лечении ХГ В используются синтетические нуклеозиды – ламивудин (3 мг/кг/сут, курс 6 – 12 мес.), у взрослых также применяются энтекавир и телбувидин. Возможно сочетание ламивудина с α-интерфероном. В детской практике успешно применяются индукторы интерферона (циклоферон, амиксин). Препараты назначаются по прерывистой схеме в дозе 2 – 6 мг/кг массы с интервалом 24 – 72 ч и длительностью до 2 – 3 – 6 мес. Сочетание циклоферона с α-интерфероном повышает эффективность на 10 – 15 %. Перспективным направлением в лечении детей с ЦП является трансплантация печени.

Прогноз. ХГ вирусной этиологии у детей имеет благоприятный прогноз. При ХГ В у большинства больных устанавливается стойкая ремиссия с сохранением HВsAg и сероконверсией HBeAg на анти-НBе, у ряда больных (5 – 16 %) после этиотропной терапии (иногда и спонтанно) отмечается элиминация вируса с сероконверсией на анти-HBs, прогрессирование процесса с развитием ЦП отмечается лишь в 2,0 % случаев. Цирротическая направленность более выраженапри ХГ С и ХГD(4 – 5 %).

Диспансеризация. Больные ХГ и носители HВsAg требуют обязательного диспансерного наблюдения и регулярного контроля биохимических и вирусологических показателей. Периодичность осмотров – не реже 1 раза в 6 мес., а при выраженной активности процесса – чаще. Показания для госпитализации – ухудшение самочувствия, слабость, нарастание симптомов интоксикации и гиперферментемии. Вне обострения и активности процесса показано санаторно-курортное лечение в местных санаториях и других санаториях данного профиля (Железноводск, Ессентуки, Боржоми, Пятигорск, Друскининкай).

Профилактика и мероприятия в очаге. Основные меры по профилактике ХГ должны быть направлены на предотвращение инфицирования вирусами гепатитов В, С, D (см. разделы ГВ, ГС, ГD), раннее выявление больных со стертыми, прогредиентными формами ВГ и их лечение этиотропными средствами.

Перечень действующих документов. Приказ МЗ № 408 от 1989 г.

СП МЗ 2002 г. «Профилактика вирусных гепатитов. Общие требования к эпидемиологическому надзору за вирусными гепатитами».