Читать книгу "Введение в аддиктологию"

Гипотеза о том, что в основе злоупотребления ПАВ лежит нарушение нормальных процессов обучения и памяти, начала разрабатываться Норманом Уайтом (White, 1989). Этому предшествовали исследования, выполненные к концу 1980-х годов, которые позволили связать роль полосатого тела в ассоциативном обучении и памяти с аддиктивным поведением. О важности механизмов ассоциативного обучения для возникновения аддиктивного поведения у человека можно судить по тому, что многие случаи приема ПАВ, включая рецидивы после периода воздержания, следуют за воздействием стимулов, ассоциированных с употреблением этих веществ. Приблизительно в это же время Энтони Дикинсон («Actions and Habits», 1985) разработал формальную схему ассоциативного обучения, основанную на результатах исследований с вознаграждением, не связанным с ПАВ, которая позже была использована для объяснения биологических основ аддиктивного поведения Тревором Роббинсом и Барри Эвериттом (Everitt, Robbins, 2005). Дальнейшее развитие и расширение этих идей Стивеном Хайманом, Робертом Маленка и Эриком Нестлером (Hyman et al., 2006) и Ли Хогартом (Hogarth, 2020) сформировало пересекающиеся теории обучения как основы развития аддиктивного поведения.

Теории обучения как основы развития аддиктивного поведения предполагают следующее. Во-первых, аддиктивное поведение можно рассматривать как конечную точку серии переходов от первоначального добровольного употребления ПАВ к потере контроля над поиском и приемом ПАВ. Во-вторых, аддиктивное поведение может быть объяснено изменениями нормального поведения и/или функционирования систем мозга, участвующих в процессах обучения и памяти. В основе развития расстройств, связанных с употреблением ПАВ, различают процессы обучения, базирующиеся на выработке классических и инструментальных рефлексов. Классическое обусловливание предполагает появление связи между стимулами и подкреплением или полученным результатом, тогда как инструментальные процессы подразумевают выработку ассоциаций между действием или поведенческим ответом и полученным результатом.

Если поведение целенаправленно, при обучении образуется ассоциативная связь между реакцией поиска ПАВ и полученным результатом или «ценностью» ПАВ. Однако со временем в результате такого обучения поиск ПАВ может стать привычным, автоматическим поведением, вызываемым ассоциированными сПАВ стимулами окружающей среды. Ряд теорий утверждает, что поиск ПАВ начинается под контролем процессов, направленных на достижение цели, но после становится компульсивным и автоматическим (привычным), даже если субъективно эффекты ПАВ не так выражены по сравнению с первоначальными. Ли Хогарт (Hogarth, 2020) развил это понятие, высказав предположение, что продолжающееся воздействие ПАВ нарушает поведение поиска, искажая оценку полученного результата. Развитие патологических форм поведения происходит не потому, что оно становится автоматическим, а потому, что негативные состояния увеличивают ожидаемую «ценность» ПАВ, резко перевешивая «ценность» других целей, таких как работа, семья и здоровье, что определяет возвращение к употреблению ПАВ, несмотря на прежние желания. Теории, основанные на принципах обучения, признают роль усиления привлекательности/мотивационной значимости стимулов, ассоциированных сПАВ. При этом важно, что не только стимулы, обусловленные ПАВ, потенциально предсказывают его подкрепляющий эффект, но и действие ПАВ затем потенцирует действие стимулов, тем самым обеспечивая мощный контроль над поведением, направленным на поиск ПАВ. На фундаментальном уровне эти взгляды согласуются с теорией стимульной сенситизации (incentive sensitization) Терри Робинсона и Кента Берриджа (Robinson Berridge, 1993), включающей сходные принципы, но несколько отличные механизмы.

Каждая из теорий подчеркивает роль систем, получающих ДА-ергические проекции мозга, в процессах обучения и памяти и развитии аддиктивного поведения, в частности, префронтальной коры и полосатого тела. Согласно гипотезе Тревора Роббинса и Барри Эверитта (Everitt, Robbins, 2005) при длительном потреблении ПАВ работа систем обучения и памяти за счет излишнего ДА патологически искажается или узурпируется. Это приводит к формированию компульсивного, «привычного» поведения поиска ПАВ посредством ассоциативных механизмов, обсуждавшихся выше, усиленных мотивационным потенциалом стимулов, связанных с ПАВ, в ущерб другим источникам подкрепления. Переход от добровольного потребления ПАВ (процессы, направленные на достижение цели) к более автоматическому и компульсивному употреблению ПАВ (процессы возникновения привычки) представляет собой на уровне систем мозга перенос контроля над поиском и употреблением аддиктивных веществ от префронтальной коры к полосатому телу, а также переход от выброса ДА в области вентральных отделов полосатого тела к более дорсальным отделам. Нейроны дорсальных отделов полосатого тела иннервируются проекциями черной субстанции, преобразующими информацию о повторяющейся «награждающей» стимуляции в «привычные» действия, которые становятся все более нечувствительными к фактической или обновленной «ценности» цели и выбираются на основе предыдущего опыта о получении подкрепления, связанного с этим действием.

Постепенное вовлечение механизмов дорсальных отделов полосатого тела при переходе от употребления ПАВ к аддиктивному поведению подтверждается исследованиями микродиализа in vivo, показавшими избирательное увеличение выброса ДА: в ранние периоды – ввентральных отделах ПЯП и по прошествии длительного времени – вего дорсальных частях. Автоматизм поведения при таком переходе был продемонстрирован в экспериментах по обесцениванию «результата» – поведение, направленное на получение ПАВ, было невозможно угасить в условиях отмены подкрепления (например, алкоголем и кокаином). В подтверждение данных теорий свидетельствует и то, что у человека связанные сПАВ стимулы становятся способными вызывать субъективные состояния тяги как непреодолимого желания употребить ПАВ (craving), запускать поведение поиска ПАВ и повышать восприимчивость к рецидиву после длительных периодов воздержания от приема ПАВ.

Многократное употребление аддиктивных веществ надолго изменяет работу систем мозга, которые ответственны за нейроповеденческие процессы оценки «значимости» стимулов и переработки полученной информации, делая их все более привлекательными и желанными. В результате нейроадаптаций, возникающих при повторном употреблении ПАВ, эти системы мозга становятся гиперчувствительными, что приводит к патологическому усилению «значимости» стимулов, которые нервная система ассоциирует с действиями, направленными на прием ПАВ. Сопровождающая эти процессы активация механизмов ассоциативного обучения перенаправляет и сосредоточивает внимание ответственной нейроповеденческой системы на конкретные мишени, которые ассоциируются с ПАВ, патологически искажая и фиксируя «побудительную значимость» стимулов, связанных с действием ПАВ.

Согласно теории стимульной сенситизации (incentive sensitization) Терри Робинсона и Кента Берриджа (Robinson, Berridge, 1993), повторное употребление ПАВ, обладающих аддиктивными свойствами, повышает чувствительность ДА-ергической и связанных с ней систем к действию ПАВ и ассоциированным с ними стимулам, что и определяет переход от злоупотребления ПАВ к устойчивому аддиктивному поведению. Сенситизация регулируется и направляется механизмами ассоциативного обучения, но они считаются вторичными в процессе формирования аддиктивного поведения по сравнению с мотивационным компонентом сенситизации к действию ассоциированных с ПАВ стимулов, т. е. появление привычного поведения (стимул —> реакция) считается исключительно симптомом расстройства, но не его причиной. Дополнительный мотивационный компонент должен быть задействован, поскольку привычное поведение по принципу «стимул —> реакция» не модулируется мотивационными факторами.

Предполагаемые нейробиологические механизмы, лежащие в основе развития стимульной сенситизации, включают (1) усиление при действии ПАВ мезолимбической и мезокортикальной сигнализации, опосредованной ДА, которая, в свою очередь, (2) влияет на процессы принятия решений, повышая «побудительную значимость» и предпочтение стимулов, связанных с приемом ПАВ, (3) при многократном употреблении постепенно увеличивает чувствительность мезолимбической и мезокортикальной систем к действию ПАВ и ассоциированным сПАВ стимулам. При этом процессы, связанные с«потребностью или желанием» (wanting) ПАВ и тем, насколько ПАВ «нравится» (liking; т. е. субъективными, вызывающим эйфорию эффектами), могут быть независимыми. Поэтому увеличение «побудительной значимости» стимулов может способствовать продолжению приема ПАВ, даже если субъективно приятные эффекты ПАВ снижаются.

Сенситизация затрагивает как дорсальные, так и вентральные отделы полосатого тела. В пользу этой теории говорит тот факт, что предварительное воздействие ПАВ усиливает их «награждающие» эффекты. Например, у животных развитие сенситизации способствует выработке самовведения ПАВ и обусловленного ПАВ предпочтения места, а также увеличению мотивации или прилагаемых усилий, направленных на получение ПАВ. Так называемая поведенческая сенситизация коррелирует с усилением нейрональной активности систем мозга, которые опосредуют «награждающую ценность» подкрепляющих стимулов. Однако на сегодняшний день существует довольно мало прямых доказательств того, что сенситизация играет важную роль в злоупотреблении ПАВ у человека.

Обобщив имеющиеся знания с многочисленными данными нейровизуализации, Нора Волков и Рубен Балер (Volkow et al., 2019; Volkow, Baler, 2014) выдвинули теорию дисбаланса ДА в основе развития аддиктивного поведения. Ключевые концепции этой теории заключаются в том, что ряд различных систем мозга осуществляет контроль поведения, предшествующего приему ПАВ. Модель дисбаланса ДА предполагает, что злоупотребление ПАВ вызывает изменения в (1) системе «награды», а также системах, управляющих (2) мотивацией, (3) памятью и обучением (выработкой условных реакций и переходом поведения в разряд привычек), (4) тормозным контролем и исполнительной функцией, (5) интероцепцией и (6) стрессовой реактивностью и настроением, а также (7) саморегуляцией как способностью избегать рискованного или саморазрушающего поведения. Эти системы функционируют за счет нейронов, секретирующих в качестве нейромедиатора ДА, а также связаны друг с другом через прямые и косвенные глутаматергические, ГАМК-ергические и модулирующие моноаминергические и другие входы. Их согласованные действия оказывают влияние на поведение, что помогает объяснить множественность форм и устойчивость аддиктивного поведения.

Как упоминалось выше, роль ДА связана с предсказанием «награды» и оценкой ее значимости. Одним из изменений, которые, как полагают, способствуют усилению реакции на стимулы, предвещающие «награду» в виде ПАВ, при развитии аддиктивного поведения является нарушение баланса между подтипами D1 и D2 дофаминовых рецепторов в вентральном отделе полосатого тела. В целом экспериментальные исследования подтверждают то, что активация дофаминовых D1-рецепторов средних шипиковых нейронов в ПЯП усиливает, а активация подтипа дофаминовых D2-рецепторов ослабляет «награждающие» свойства как ПАВ, так и стимулов, ассоциированных с их действием. Результаты этих исследований позволяют предположить, что мотивация к приему ПАВ усиливается под влиянием вызванной стимулами, предcказывающими получение ПАВ, и самими ПАВ стимуляции дофаминовых D1-рецепторов средних шипиковых нейронов. Одновременно ослабевает сигнализация от дофаминовых D2-рецепторов, которая становится недостаточной для уравновешивания сигнализации дофаминовых D1-рецепторов, что стимулирует поиск ПАВ и способствует компульсивному приему.

Дофаминовые D2-рецепторы в полосатом теле опосредуют нейропередачу по «непрямому пути», который модулирует активность областей префронтальной коры. Недостаток сигнализации от этого подтипа дофаминовых рецепторов может изменять активность префронтальной коры и нарушать тормозный контроль. Действительно, дополнительным подтверждением этой теории является значительное снижение количества дофаминовых D2-рецепторов, наблюдаемое в полосатом теле, которое сохраняется по прошествии нескольких месяцев после прекращения приема ПАВ у людей и экспериментальных животных. Снижение количества дофаминовых D2-рецепторов в полосатом теле коррелирует со снижением базового метаболизма глюкозы в дорсолатеральной префронтальной коре, орбитофронтальной коре и передней поясной коре, что указывает на снижение активности префронтальной коры в целом. Эти исследования позволяют предположить, что опосредованная дофаминовыми D2-рецепторами дисрегуляция этих областей может лежать в основе увеличения «награждающей ценности» ПАВ и потери контроля при приеме ПАВ у людей с аддиктивными расстройствами.

Стимуляция дофаминовых D2-рецепторов тонически высвобождаемым ДА без сопутствующего фазного высвобождения, опосредующего ассоциативное обучение, может ослаблять злоупотребление ПАВ посредством модуляции областей префронтальной коры, ответственных за саморегуляцию. Индукция тонической активности дофаминовых нейронов ВОП, которые проецируются в инфралимбическую и прелимбическую кору, снижает самовведение этанола экспериментальными животными. ДА-ергическая регуляция префронтальной коры посредством дофаминовых D2-рецепторов модулирует ее функции, включая тормозный контроль и когнитивную гибкость (по-видимому, повышая возбудимость кортикальных пирамидных нейронов). При этом сохранность функции префронтальной коры предсказывает успешность лечения, а нарушение связей между префронтальной корой и полосатым телом является характерной находкой среди лиц с расстройствами, связанными с употреблением различных классов ПАВ.

Самая ранняя версия теорий, касающихся «темной стороны» зависимости, постулировала, что это состояние возникает в результате двух конкурирующих мотивационных процессов, впервые описанных Ричардом Соломоном и Джоном Корбитом (Solomon, Corbit, 1974), идеи которых были развиты Джорджем Кубом и Мишелем Ле Моалем (Koob, Le Moal, 2001). Первоначальная теория противоборствующих (оппонентных) процессов гласила, что A-процесс или положительная гедонистическая реакция возникает во время первоначального однократного воздействия ПАВ и противостоит Б-процессу или гомеостатическим изменениям в системах мозга, которые имеют целью приглушить эту положительную реакцию. А-процесс возникает сразу после приема ПАВ, для него свойственно развитие толерантности, и он зависит от типа вещества, а также интенсивности и продолжительности его действия. По завершении А-процесса начинается Б-процесс, который характеризуется медленным началом и угасанием с увеличением амплитуды после повторного воздействия. Процессы выработки зависимости и толерантности связаны неразрывно. Действительно, после хронического воздействия гедонистические эффекты ПАВ уменьшаются (А-процесс), а аверсивные состояния увеличиваются (Б-процесс), что приводит к негативным подкрепляющим процессам, обусловленным зависимостью (т. е. устранению Б-процесса или аверсивного состояния), которые становятся причиной компульсивного потребления наркотиков.

В последние годы теория оппонентных процессов была расширена и предложена аллостатическая модель мотивационных систем мозга для объяснения стойких, вызванных ПАВ мотивационных изменений, наблюдаемых при аддиктивной патологии. Ключевые понятия начинаются с аллостаза – процесса достижения гомеостаза (т. е. уравновешенности системы). Аллостатическое состояние – это относительно постоянное отклонение регуляторных систем мозга от их гомеостатических (нормальных) уровней функционирования, вызванное хроническим злоупотреблением ПАВ, а аллостатическая нагрузка – это накапливающееся со временем повреждение определенных систем мозга, возникающее в результате этого хронического отклонения. Таким образом, процессы, происходящие в результате злоупотребления ПАВ, недостаточно рассматривать как простой гомеостатический дисбаланс. В постоянно меняющихся условиях окружающей среды, способствующих рецидиву даже после длительного воздержания от ПАВ, выраженное и хроническое отклонение от гомеостаза систем мозга (т. е. аллостатическое состояние) вызывает накапливающуюся дисрегуляцию с течением времени, отражая развитие патологического состояния и накопления ущерба (т. е. аллостатическую нагрузку).

С этой точки зрения, аддиктивное поведение возникает в результате нарастания дисрегуляции систем «награды» и «антинаграды» мозга. Противодействующие, аллостатические Б-процессы могут быть опосредованы внутрисистемными и/или межсистемными нейроадаптациями. Внутрисистемные нейроадаптации включают изменения в системе «награды»: например, функция мезолимбического ДА и опиоидных пептидов снижается во время абстиненции после хронического воздействия ПАВ. Межсистемные нейроадаптации происходят за счет активации систем, отвечающих за реактивность на стресс и эмоциогенез, что обеспечивает дополнительное разнообразие Б-процессов: во время хронического употребления ПАВ системы «антинаграды» (например, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось) привлекаются для противодействия неумеренной активации А-процессов в системе «награды» мозга, вызывая во время отмены ПАВ аверсивные состояния, характеризующиеся хронической раздражительностью, ангедонией, дисфорией и потерей мотивации к безусловному подкреплению.

Предлагаемая в рамках теории модель аддиктивного цикла, согласно которой многочисленные источники положительного и отрицательного подкрепления способствуют импульсивному и компульсивному употреблению ПАВ, включает в себя три стадии: (1) неумеренное, «запойное» употребление/интоксикацию, (2) абстиненцию / негативный аффект и (3) озабоченность / тревожное ожидание. Импульсивность часто рекурсивно доминирует на ранних стадиях этого цикла (т. е. на стадии неумеренного, «запойного» употребления/интоксикации) и, в более широком смысле, в процессе развития аддиктивной патологии, что обусловлено положительным подкрепляющим действием ПАВ. Компульсивность доминирует на более поздних стадиях, когда поведение переходит от импульсивности к компульсивности, а поиск ПАВ становится все более обусловлен отрицательным подкреплением. Согласно принципу отрицательного подкрепления, поиск ПАВ происходит в преддверии состояния абстиненции (т. е. развития аверсивных состояний или «темной стороны»), которое можно отсрочить или которого можно избежать, приняв ПАВ.

Рассмотренные нейробиологические теории предлагают не только объяснения различных явлений, наблюдаемых при хроническом употреблении ПАВ, но и связи поведения с лежащими в его основе нарушениями нейронных сетей. Предлагаемые концептуальные модели возникновения аддиктивного поведения и акценты на роли определенных систем мозга могут различаться, что в первую очередь является отражением индивидуальных интересов исследователей. Не стоит полагать, что одна теория способна объяснить все клинически и научно важные аспекты возникновения аддиктивного поведения, в то время как любые доказательства другой теории являются артефактами или каким-либо иным образом отвергаются. Главный вывод, который можно сделать на основании существующих представлений: обращение зависимости вспять – это не просто отказ от получения удовольствия, а признание того, что зависимые люди подверглись серьезной реорганизации своего мозга и лечение требует учета всех аспектов этой реорганизации.

3.2. Фармакология психоактивных веществ

В основе немедицинского применения ПАВ лежит их способность вызывать характерные изменения психического состояния, процесса восприятия и эйфорию (Nutt, Nestor, 2013; Substance Abuse and Mental Health Services Administration (US) Office of the Surgeon General (US), 2016). Многократное применение ПАВ вызывает серьезные нежелательные эффекты, которые могут включать толерантность к одним эффектам, сенситизацию к другим, а также за счет развития адаптивных реакций приводить к формированию синдрома зависимости. Клинически синдром зависимости выявляется при прекращении приема фармакологического средства («синдром отмены») и состоит в преимущественно психологическом дискомфорте («психологическая зависимость») и/или характерном наборе сомато-вегетативных проявлений и нарушений физиологических функций («физическая/физиологическая зависимость»). Следует отметить, что проявления синдрома отмены могут наблюдаться при отмене не только ПАВ, но и ряда лекарственных средств, применяемых в кардиологии, пульмонологии, неврологии и т. д. При этом именно наличие стремления, в том числе носящего компульсивный характер, к повторному применению ПАВ, несмотря на вредные последствия, в современной литературе определяют как аддикцию (Drug Misuse and Addiction; Lüscher et al., 2020).