Читать книгу "Введение в аддиктологию"

Каждое вещество, обладающее аддиктивным потенциалом, повышает уровень ДА путем либо прямого, либо косвенного воздействия на дофаминовые нейроны ВОП с последующим высвобождением ДА в ПЯП, миндалине, гиппокампе и префронтальной коре (Lüscher et al., 2020; Nestler, Lüscher, 2019; Uhl et al., 2019; Volkow et al., 2019; Wise, Robble, 2020). Системное введение ПАВ способствует высвобождению ДА из терминалей, что коррелирует с их «награждающим» эффектом, который может быть достигнут и при локальном введении в ВОП. Фармакологическая стимуляция системы «награды» в начальной фазе выработки аддиктивного поведения является сильным обучающим сигналом, который постепенно закрепляет поведение поиска и потребления ПАВ.

Активация мезокортиколимбической системы мозга является общим знаменателем в фармакологических эффектах ПАВ, тогда как их индивидуальные свойства определяются специфическими молекулярными мишенями, опосредующими различные механизмы вовлечения этой системы (Таблица 3.1). Выделяют следующие группы ПАВ, которые влияют на:

– рецепторы, сопряженные с G-белками, вызывающие торможение нейронов путем постсинаптической гиперполяризации или пресинаптической регуляции высвобождения нейромедиатора;

– ионотропные рецепторы или ионные каналы;

– переносчики (транспортеры) ДА.

Непосредственное повышение ДА-ергической нейропередачи может достигаться за счет:

– прямой стимуляции ДА-ергических нейронов;

– взаимодействия фармакологического агента с механизмом обратного захвата ДА или невезикулярной утечки ДА. Хотя ПАВ могут влиять также на транспортеры других моноаминов, ключевым для их аддиктивных свойств является влияние на ДА, что подтверждается, в частности, отсутствием аддиктивных свойств у антидепрессантов, ингибирующих обратных захват серотонина (СТ) и норадреналина (НА);

– растормаживания ДА-ергических нейронов путем «торможения торможения», т. е. ингибирования тормозных ГАМК-ергических нейронов, что характерно, например, для опиоидов.

Так, кокаин блокирует повторный захват ДА терминалями нейронов, тогда как никотин непосредственно деполяризует дофаминовые нейроны. Алкоголь оказывает комплексное действие, в том числе на ГАМК– и глутаматные рецепторы, которые вызывают выброс ДА в прилежащем ядре. Опиоиды ингибируют экспрессирующие μ-опиоидный рецептор и тормозящие высвобождение ДА нейроны. Зависят ли процессы подкрепления и «награды» при действии опиоидов исключительно от активации мезокортиколимбических ДА-ергических проекций, на сегодняшний день остается вопросом. Например, потребление героина сохраняется после истощения ДА и во время блокады дофаминовых рецепторов в ПЯП. Более того, у пациентов с расстройством, связанным с употреблением героина, получающих заместительную терапию метадоном, внутривенно введенный героин вызывает выраженную эйфорию, но не увеличивает уровень ДА в полосатом теле. Очевидно, в процессы подкрепления и «награды» вовлечены и другие нейромедиаторные системы, роль которых не следует недооценивать. Некоторые из них, например, эндогенные опиоиды или эндогенные каннабиноиды, также способствуют подкрепляющему действию ПАВ за счет модуляции гедонистических реакций или торможения негативных аффективных состояний. Исследования на генетически модифицированных мышах показали, что μ-опиоидные рецепторы необходимы для «награждающих» свойств таких ПАВ, как алкоголь, кокаин и никотин. В свою очередь, повторяющаяся ДА-ергическая стимуляция при употреблении ПАВ вызывает адаптации в многочисленных нейромедиаторных системах, включая глутаматергическую систему, которая повышает возбудимость нейронов и модулирует нейропластичность; ГАМК-ергическую систему, которая тормозит передачу потенциала действия; а также опиоидную, эндоканнабиноидную, холинергическую, СТ– и НА-ергические системы.

Злоупотребление некоторыми ПАВ не приводит к развитию аддикции. Это относится к веществам, которые изменяют восприятие, не вызывая выраженной эйфории, например, галлюциногенам и диссоциативным анестетикам. В отличие от ПАВ, которые нацелены на мезокортиколимбическую систему, эти вещества преимущественно воздействуют на корковые и таламические пути мозга. Например, диэтиламид лизергиновой кислоты (ЛСД) активирует серотониновый рецептор подтипа 5-HT2A в префронтальной коре, усиливая глутаматергическую передачу на пирамидные нейроны. Эти возбуждающие потоки в основном исходят из таламуса и несут сенсорную информацию различных модальностей, что может быть связано с усилением восприятия. Фенциклидин и кетамин вызывают ощущение отделения психики от телесных ощущений («диссоциативные анестетики»). Основным механизмом их действия является ингибирование глутаматных NMDA-рецепторов. Высокие дозы декстрометорфана, средства от кашля, также могут вызывать диссоциативное состояние. Этот эффект опосредован довольно неселективным действием на обратный захват CT, а также на опиоидные, ацетилхолиновые и NMDA-рецепторы.

ЛСД не всегда рассматривают как вещество с аддиктивным потенциалом, поскольку его употребление не приводит к возникновению неконтролируемого поведения, связанного с поиском ПАВ. Однако к действию этого вещества развивается толерантность, поэтому некоторые потребители, принимающие ЛСД неоднократно, вынуждены увеличивать дозы для достижения того же эффекта. Кроме того, ЛСД вызывает толерантность к другим галлюциногенам, включая псилоцибин. Аддиктивный потенциал декстрометорфана в настоящее время неизвестен. В отличие от других галлюциногенов, к действию декстрометорфана толерантность не развивается. В целом среди всех аддиктивных веществ наиболее выраженная толерантность при повторном введении свойственна опиоидам. Она носит преимущественно фармакодинамический (изменение функции опиоидных рецепторов), а не фармакокинетический (изменение биотрансформации и элиминации) характер.

Поскольку общей характеристикой ПАВ с высоким аддиктивным потенциалом является повышение концентрации ДА в структурах-мишенях мезокортиколимбических проекций, их классифицируют по молекулярным мишеням и механизмам взаимодействия с ними (Таблица 3.1).

Первая группа включает опиоиды, каннабиноиды и гамма-оксимасляную кислоту (ГОМК), которые взаимодействуют с рецепторами, связанными с G-белками, и вызывают растормаживание ДА-ергических нейронов. Ко второй группе относятся никотин, алкоголь, бензодиазепины, диссоциативные анестетики и некоторые ингалянты, взаимодействующие с ионотропными рецепторами или ионными каналами. Последняя группа включает кокаин, амфетамины и метилендиоксиметамфетамин (МДМА), которые связываются с переносчиками моноаминов и приводят к повышению уровня ДА. Такие ПАВ, как галлюциногены, классифицируются по тем же критериям.

Опиоиды включают эндогенные и экзогенные агонисты трех рецепторов, связанных с G-белками и обозначаемых как μ-, κ– и δ-опиоидные рецепторы. Хотя все три рецептора ингибируют аденилатциклазу и активируют K+-каналы, они обладают различными, подчас противоположными эффектами из-за специфичной для типа клеток экспрессии в ЦНС. Например, в ВОП μ-опиоидные рецепторы избирательно экспрессируются на ГАМК-ергических нейронах, которые они ингибируют, тогда как κ-опиоидные рецепторы экспрессируются на ДА-ергических нейронах и ингибируют их. Этим объясняют, в частности, способность агонистов μ-рецепторов вызывать эйфорию, а агонистов κ-рецепторов – дисфорию.

Наиболее часто злоупотребляемыми μ-опиоидами являются морфин, героин (диацетилморфин, который быстро метаболизируется в морфин), кодеин и оксикодон. Сильнодействующий синтетический опиоид фентанил является одним из самых опасных наркотиков и причиной многих летальных передозировок. Абстинентный синдром может протекать тяжело и включать дисфорию, тошноту и рвоту, мышечные боли, слезотечение, ринорею, мидриаз, пилоэрекцию, потливость, диарею. Опиоидная зависимость стала серьезной проблемой общественного здравоохранения в некоторых странах, особенно в США и Канаде (недавно возникший «опиоидный кризис»). Основной причиной эпидемии стало неконтролируемое длительное назначение рецептурных опиоидов, которое быстро перешло в применение препаратов, имеющих ограничения или запрет на медицинское применение.

Антагонист опиоидов налоксон эффективно устраняет угнетающее действие морфина или героина на дыхание в течение нескольких минут, что может спасти жизнь в случае передозировки. Введение налоксона также вызывает синдром острой абстиненции у зависимого индивида. При лечении опиоидной зависимости в ряде стран используют заместительную терапию с помощью длительно действующих опиоидов или их лекарственных форм (метадон, бупренорфин). Левометадон, препарат, содержащий только активный энантиомер, имеет аналогичную метадону кинетику и эффекты, но меньше нежелательных эффектов. Важно подчеркнуть, что сравнимый по эффективности противорецидивный эффект выявлен при терапии с помощью блокатора опиоидных рецепторов налтрексона в пролонгированных лекарственных формах (вивитрол, продетоксон).

Эндогенные каннабиноиды, которые действуют как нейромедиаторы, включают 2-арахидонилглицерин и анандамид, которые связываются с каннабиноидными CB1-рецепторами. Эти липофильные соединения высвобождаются в области постсинаптической соматодендритной мембраны, диффундируют и связываются с пресинаптическими CB1-рецепторами, что ингибирует высвобождение глутамата или ГАМК. Из-за такого механизма передачи сигналов эндоканнабиноиды называют ретроградными мессенджерами. В гиппокампе высвобождение эндоканнабиноидов из пирамидных нейронов избирательно влияет на тормозную передачу и может способствовать индукции синаптической пластичности в процессе обучения и формирования памяти. Экзогенные каннабиноиды, например, содержащиеся в марихуане, проявляют свои фармакологические эффекты через активные вещества, включая Δ9-тетрагидроканнабинол (Δ9-ТГК). Подобно опиоидам, Δ9-ТГК вызывает растормаживание дофаминовых нейронов, в основном за счет пресинаптического ингибирования ГАМК-ергических нейронов в ВОП.

При курении марихуаны действие Δ9-ТГК развивается в течение нескольких минут и достигает максимума через 1–2 часа. Период полувыведения составляет около 4 часов. Наиболее заметными эффектами являются эйфория и расслабление. Отмечают также чувство благополучия и изменение восприятия течения времени. Эффекты дозозависимы – при увеличении дозы могут отмечаться искажения зрительного восприятия, сонливость, нарушение координации движений и ухудшение памяти. Каннабиноиды могут также вызывать дисфорическое состояние и после употребления очень высоких доз вызывать зрительные галлюцинации, деперсонализацию и психотические эпизоды. Некоторые эффекты Δ9-ТГК, как например, повышение аппетита, ослабление тошноты, снижение внутриглазного давления и облегчение хронической боли, стали терапевтическими показаниями в некоторых странах, разрешивших медицинское применение каннабиноидов.

Хроническое воздействие марихуаны приводит к формированию зависимости, которая проявляется характерным, но сравнительно легким и непродолжительным синдромом отмены с беспокойством, раздражительностью, возбуждением, бессонницей, тошнотой.

Синтетический аналог Δ9-ТГК дронабинол одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA; Food and Drug Administration) и в настоящее время применяется в США и некоторых европейских странах. Набилон, более старый коммерческий аналог Δ9-ТГК, разрешен для применения в США для лечения рвоты, вызванной химиотерапией. Набиксимолс – растительный препарат, полученный путем экстракции; его активными действующими началами являются Δ9-ТГК и каннабидиол. Препарат применяется для симптоматического лечения рассеянного склероза. В США исследуют возможность применения набиксимолса в качестве обезболивающего средства у онкологических больных.

ГОМК (гамма-оксимасляная кислота или оксибат натрия в форме соли) вырабатывается в процессе метаболизма ГАМК, но функция этого эндогенного агента изучена недостаточно. Отчасти это связано с тем, что молекула ГОМК имеет два разных сайта связывания. Протеин, содержащий высокоаффинный сайт связывания (1 мкМ) для ГОМК, был клонирован, но его участие в клеточных эффектах ГОМК в фармакологических концентрациях остается неясным. Сайт связывания с низким сродством (1 мМ) был идентифицирован как ГАМКВ-рецептор. У мышей, нокаутных по ГАМКВ-рецепторам, даже очень высокие дозы ГОМК неэффективны, что указывает на то, что ГАМКВ-рецепторы являются основными медиаторами фармакологического действия ГОМК.

ГОМК был предложен для медицинского применения в качестве общего анестетика. Оксибат натрия проявил терапевтический эффект при лечении нарколепсии, уменьшал дневную сонливость и эпизоды катаплексии. Развитию седативного эффекта ГОМК предшествуют эйфория, усиление сенсорного восприятия и амнезия. Эти свойства сделали его популярным «клубным наркотиком». ГОМК быстро всасывается после приема внутрь и достигает максимальной концентрации в плазме через 20–30 минут после приема внутрь дозы 10–20 мг/кг. Период полувыведения составляет около 30 минут. Отмечается амнезия на события, происходящие во время действия препарата.

Хотя ГАМКВ-рецепторы экспрессируются на всех нейронах ВОП, ГАМК-ергические нейроны гораздо более чувствительны к ГОМК, чем ДА-ергические нейроны. Поскольку ГОМК является слабым агонистом, то ГАМК-ергические нейроны ингибируются преимущественно в концентрациях, обычно измеряемых при рекреационном применении. Эта особенность может лежать в основе аддиктивного потенциала препарата. Однако в более высоких дозах ГОМК гиперполяризует ДА-ергические нейроны, полностью подавляя высвобождение ДА. Такое ингибирование ВОП может, в свою очередь, препятствовать его активации другими наркотиками и может объяснить, почему ГОМК может иметь некоторый терапевтический эффект в качестве антиаддиктивного препарата.

Таким образом, препараты, которые действуют через рецепторы, сопряженные с G-белками, могут растормаживать ДА-ергические нейроны в ВОП. В частности, опиоиды влияют на μ-опиоидные рецепторы, которые в ВОП расположены исключительно на ГАМК-ергических нейронах; μ-опиоидные рецепторы экспрессируются на пресинаптических окончаниях этих клеток и в соматодендритной области постсинаптических клеток. Опосредованное G-белком ингибирование потенциал-зависимых кальциевых каналов является основным механизмом в пресинаптических окончаниях, тогда как в дендритах μ-опиоидные рецепторы активируют K+-каналы. В совокупности пре– и постсинаптические механизмы уменьшают высвобождение нейромедиатора и подавляют активность, устраняя торможение ГАМК-ергических нейронов.

Δ9-ТГК и другие каннабиноиды в основном действуют посредством пресинаптического торможения. ГОМК нацелена на ГАМКВ-рецепторы, расположенные на обоих типах клеток. Однако ГАМК-ергические нейроны более чувствительны к ГОМК, чем ДА-ергические нейроны, что приводит к растормаживанию при концентрациях, соответствующих тем, которые наблюдаются при рекреационном использовании.

ЛСД, мескалин и псилоцибин относят к галлюциногенам. Они вызывают перцептивные симптомы, включая искажение восприятия формы и цвета. Психозоподобные проявления (деперсонализация, галлюцинации, искаженное восприятие времени) позволили отнести эти препараты к психотомиметикам. Употребление этих веществ также способствует проявлению соматических симптомов (головокружения, тошноты, парестезии и нечеткости зрения).

Повторяющееся воздействие приводит к быстрой толерантности (тахифилаксии). В экспериментах на животных не формируется поведение самовведения данной группы веществ. Эти препараты также не стимулируют высвобождение ДА, но увеличивают высвобождение глутамата в коре, по-видимому, за счет усиления возбуждающего афферентного входа через пресинаптические серотониновые рецепторы (например, подтипов 5-HT2A, B) из таламуса.

ЛСД является алкалоидом спорыньи. При приеме ЛСД внутрь (типичная доза составляет 20–30 мкг) психотропные эффекты обычно проявляются в пределах 30 минут и длятся 6–12 часов. В этот период у лиц, находящихся под действием ЛСД, снижается способность к рациональному мышлению, что подвергает их риску несчастных случаев и травм.

Основной молекулярной мишенью ЛСД и других галлюциногенов является 5-HT2A-рецептор. Этот рецептор ассоциирован с G-белками типа Gq и способствует образованию инозитолтрифосфата, что приводит к высвобождению внутриклеточного кальция. Галлюциногены, в частности ЛСД, предлагались для применения по нескольким терапевтическим показаниям, но их эффективность не была доказана.

Никотин является представителем группы ПАВ, влияющим на ионотропные рецепторы. Зависимость от никотина по распространенности превышает все другие формы зависимости. Основной путь доставки никотина в системный кровоток – курение табака, что сопряжено с сопутствующими заболеваниями, которые являются причиной многих предотвратимых смертей. Постоянное употребление жевательного и нюхательного табака также вызывает привыкание.

Никотин является селективным агонистом никотиновых АЦХ-рецепторов. Основываясь на наблюдениях об улучшении никотином когнитивных функций и о связи деменции при болезни Альцгеймера с потерей АЦХ-высвобождающих нейронов из базального ядра Мейнерта, считается, что никотиновые АЦХ-рецепторы играют важную роль во многих когнитивных процессах. «Награждающий» эффект никотина требует участия ВОП, в котором никотиновые АЦХ-рецепторы (подтип α4β2) экспрессируются на дофаминовых нейронах. Электрофизиологические данные свидетельствуют о том, что гомомерные никотиновые АЦХ-рецепторы, состоящие исключительно из субъединиц α7, также способствуют подкрепляющему действию никотина. Эти рецепторы в основном экспрессируются на синаптических окончаниях возбуждающих афферентов, проецирующихся на ДА-ергические нейроны. Они также способствуют высвобождению ДА, вызванному никотином, и долгосрочным изменениям, вызванным ПАВ, имеющим отношение к развитию аддиктивной патологии (например, долговременное синаптическое усиление возбуждающих входов).

Синдром отмены никотина протекает сравнительно легко по сравнению с отменой опиоидов и обычно сопровождается раздражительностью и проблемами со сном. Однако аддиктивный потенциал никотина является одним из наиболее высоких, и рецидивы после попытки прекращения употребления очень распространены.

Лечение никотиновой зависимости основано на заместительной терапии в виде применения самого никотина в лекарственных формах, которые медленно всасываются, и других препаратов. Препараты никотина жуют, вдыхают или используют трансдермально, что замещает никотин из табака. Никотин в лекарственных формах характеризуется замедленной фармакокинетикой и снижением риска осложнений, связанных с токсичными веществами, содержащимися в табачном дыме. Недавно были охарактеризованы два частичных агониста α4β2-содержащих никотиновых АЦХ-рецепторов – растительный алкалоид цитизин и его синтетическое производное варениклин. Оба воздействуют на никотиновые АЦХ-рецепторы на ДА-ергических нейронах ВОП, тем самым предотвращая действие никотина. Антидепрессант бупропион также одобрен в некоторых странах для лечения никотиновой зависимости в сочетании с поведенческой терапией.

Общераспространенным стал запрет на курение в общественных местах, чтобы создать среду, свободную от табачного дыма. Этот важный шаг не только снижает пассивное курение и связанные с ним медицинские риски, но и вероятность того, что бывшие курильщики будут подвергаться воздействию дыма, что в качестве контекстного сигнала может спровоцировать рецидив никотиновой аддикции.

Бензодиазепины обычно назначают в качестве анксиолитиков и снотворных. Им присущ определенный риск злоупотребления, который необходимо сопоставить с их полезными эффектами. Некоторые люди злоупотребляют бензодиазепинами, но чаще всего злоупотребление происходит одновременно с другими ПАВ, например, для ослабления тревоги и беспокойства во время отмены опиоидов.

Бензодиазепиновая зависимость весьма распространена, хотя такой диагноз ставится нечасто. Синдром отмены бензодиазепинов продолжается в течение нескольких дней после прекращения приема препарата и зависит от периода его полувыведения. Симптомы включают раздражительность, бессонницу, фонофобию и светобоязнь, депрессию, мышечные спазмы и даже судороги. Как правило, эти симптомы исчезают в течение 1–2 недель.

Бензодиазепины являются положительными модуляторами ГАМКА-рецепторов, увеличивая как проводимость канала, так и частоту его открытий. ГАМКА-рецепторы представляют собой пентамерные структуры, состоящие из α-, β– и γ-субъединиц. У ГАМКА-рецепторов на ДА-ергических нейронах ВОП отсутствует α1-субъединица, которая присутствует у близлежащих ГАМК-ергических нейронов (т. е. интернейронов). Из-за этой разницы унитарные синаптические токи в интернейронах больше, чем в ДА-ергических нейронах, и когда это различие усиливается бензодиазепинами, активность интернейронов подавляется. ГАМК больше не высвобождается, а бензодиазепины теряют свое влияние на ДА-ергические нейроны, что в итоге приводит к их растормаживанию. Таким образом, эффекты бензодиазепинов опосредованы α1-содержащими ГАМК-рецепторами, экспрессируемыми на нейронах ВОП. Рецепторы, содержащие α5-субъединицы, по-видимому, необходимы для формирования толерантности к седативному действию бензодиазепинов, а исследования на людях связывают α2β3-содержащие рецепторы с алкогольной зависимостью (ГАМК-рецепторы также являются мишенью действия алкоголя). В совокупности возникает гипотеза о возможном механизме возникновения нарушений регуляции системы «награды» за счет воздействия на ГАМКА-рецепторы, содержащие изоформу субъединицы α1. Соединения, которые являются «α1-сберегающими», в настоящее время остаются экспериментальными и не одобрены для применения в клинике. Однако не исключено, что они станут предпочтительными для лечения тревожных расстройств из-за меньшего риска развития аддиктивной патологии.

Барбитураты исторически предшествовали бензодиазепинам как седативные и снотворные средства, которыми чаще всего злоупотребляли (после алкоголя), в настоящее время редко назначаются амбулаторным больным и, следовательно, представляют собой менее серьезную проблему, связанную с рецептурными препаратами, чем в прошлом, хотя несанкционированная продажа барбитуратов продолжается.

Регулярное употребление алкоголя (этанола) в мире весьма распространено. Хотя только меньшинство потребителей становятся зависимыми, злоупотребление алкоголем является серьезным бременем для общественного здравоохранения из-за социальных издержек и многих заболеваний, связанных с алкоголизмом.

Фармакология алкоголя достаточно сложна, так как не существует рецептора, который бы опосредовал все его эффекты. Напротив, алкоголь воздействует на целый ряд рецепторов и клеточных функций, включая ГАМК-рецепторы, Kir3/GIRK-каналы, обратный захват аденозина через ENT1, рецептор глицина, NMDA-рецептор и 5-HT3-рецептор. Все они, за исключением ENT1, являются либо ионотропными рецепторами, либо ионными каналами. Неясно, какая из этих целей отвечает за увеличение высвобождения ДА в системе «награды» мозга. Ингибирование ENT1, вероятно, не имеет отношения к видимым эффектам этанола (мыши с нокаутом гена ENT1 пьют больше, чем контрольная группа), но, очевидно, связано с алкогольной зависимостью за счет накопления аденозина, стимуляции рецепторов аденозина A2 и последующей активации таких транскрипционных факторов, как CREB.

Кетамин и фенциклидин были разработаны как общие анестетики, но в настоящее время с этой целью используется только кетамин, у которого в последние годы выявлено также антидепрессивное действие. Оба ПАВ относят к «клубным наркотикам». Своими фармакологическими свойствами они обязаны неконкурентному антагонизму NMDA-рецепторов. Отнесение данных веществ к ПАВ основано на выявлении нежелательного эффекта в форме ярких галлюцинаций на выходе из анестезии. Кетамин и фенциклидин представляют собой белые кристаллические порошки, но с немедицинской целью используются в виде жидкостей, капсул, которые можно принимать внутрь, вводить внутривенно или курить. Психоделические эффекты длятся около 1 часа и сопровождаются повышением артериального давления, нарушением памяти. Хроническое воздействие, особенно при приеме фенциклидина, может привести к длительному шизофреноподобному психозу.

Внутривенное введение кетамина может устранить симптоматику депрессии в течение нескольких часов, что отличает его от селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и других антидепрессантов, действие которых обычно развивается в течение нескольких недель. Считается, что механизм антидепрессивного действия опосредован NMDA-рецепторными сигнальными путями или связан с воздействием метаболита кетамина оксиноркетамина на АМРА-рецепторы. S-энантиомер кетамина (эскетамин) был разрешен FDA для лечения депрессии у взрослых. Следует учитывать, что эффект носит преходящий характер и снижается при курсовом применении.

Рекреационное применение ингалянтов заключается во вдыхании паров таких химических веществ, как нитриты, кетоны, алифатические и ароматические углеводороды, которые содержатся в различных бытовых и промышленных продуктах. Используются разные способы ингаляции: вдыхание из открытого контейнера или пропитанной летучим веществом ткани, а также вдыхание/выдыхание из бумажного или пластикового пакета, наполненного парами. Злоупотребление ингалянтами особенно распространено среди детей и подростков.

Точный механизм действия большинства ингалянтов остается недостаточно изученным. Было показано изменение функции ионотропных рецепторов и ионных каналов в ЦНС под влиянием ингалянтов. Оксид азота может взаимодействовать с NMDA-рецепторами, пары растворителей могут усиливать функцию ГАМКA-рецепторов. Большинство ингалянтов вызывают эйфорию. Повышенная активность нейронов ВОП так же, как и возможность выработки реакции самовведения у лабораторных животных, была показана для толуола, что может лежать в основе аддиктивных свойств содержащих этот растворитель продуктов. При хроническом воздействии ароматических углеводородов (например, бензола, толуола) могут наблюдаться мультиорганные токсические эффекты, включая поражение белого вещества ЦНС.

Наиболее ярким представителем группы ПАВ, влияющим на транспортные системы биогенных аминов, является кокаин. Распространенность злоупотребления кокаином остается серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире. Кокаин обладает значительным аддиктивным потенциалом, и его употребление связано с рядом осложнений.

Кокаин является алкалоидом, содержащимся в листьях Erythroxylum coca, кустарника, произрастающего в предгорьях Анд в Перу, Боливии, Чили. До недавнего времени его использовали в медицине после знаменитых исследований Василия Константиновича фон Анрепа в качестве местного анестетика. Известно, что Зигмунд Фрейд предлагал использовать кокаин для лечения депрессии и алкоголизма, но очень высокий аддиктивный потенциал сделал невозможным его медицинское применение при системном введении.

Кокаина гидрохлорид представляет собой водорастворимую соль, которую можно вводить инъекционно или апплицировать на слизистую оболочку, например, носа. При нагревании в щелочном растворе он превращается в свободное основание («крэк»), которое можно курить. Вдыхаемый крэк быстро всасывается в легкие и проникает в мозг, вызывая почти мгновенный психотропный эффект.

Механизм местного анестезирующего действия кокаина связан с блокадой потенциал-зависимых натриевых каналов. Однако свойства кокаина как ПАВ связывают с блокадой транспорта ДА, НА и СТ через соответствующие переносчики. Блокада переносчика ДА увеличивает концентрацию ДА в ПЯП и способствует эффекту «награды». Подкрепляющие эффекты кокаина исчезают у генетически модифицированных мышей с нечувствительным к кокаину транспортером ДА. Активацию симпатической нервной системы связывают с блокадой транспортера НА с последующим повышением артериального давления, тахикардией и аритмиями. Под действием кокаина снижается аппетит, повышается двигательная активность и нарушается сон. Потребление кокаина увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния, ишемического инсульта, инфаркта миокарда и судорог. Передозировка кокаина может привести к гипертермии, коме и смерти.

Зависимость от кокаина развивается уже после нескольких приемов. Синдром отмены менее выражен, чем после приема опиоидов. Может развиться толерантность, но у некоторых пользователей наблюдается «обратная толерантность», то есть они становятся чувствительными к малым дозам кокаина. Эта поведенческая сенситизация отчасти зависит от контекста. Влечение к кокаину очень велико. Специфического лечения зависимости от кокаина до настоящего времени не разработано, лечение интоксикации остается поддерживающим.

Амфетамины представляют собой группу синтетических симпатомиметиков непрямого действия, которые вызывают высвобождение эндогенных биогенных аминов, таких как ДА и НА. Амфетамин, метамфетамин и их многочисленные производные оказывают свое действие, блокируя пресинаптический транспорт биогенных аминов. Амфетамины являются субстратами этих переносчиков и попадают в клетку, где взаимодействуют с везикулярным переносчиком моноаминов, что ведет к истощению их запасов в синаптических везикулах. Следствием является повышение уровней ДА и других моноаминов в цитоплазме с утечкой в синаптическую щель. Таким образом, нормальное везикулярное высвобождение ДА и других моноаминов уменьшается (поскольку синаптические везикулы содержат меньше медиатора), тогда как невезикулярное высвобождение увеличивается.

Вместе с ГОМК, МДМА и «экстази» амфетамины часто относят к «клубным наркотикам». Их часто производят в небольших подпольных лабораториях, что затрудняет их точную химическую идентификацию. Они отличаются от МДМА, главным образом, контекстом употребления: внутривенное введение и тяжелая зависимость более характерны для амфетаминов, особенно метамфетамина. Повышение уровня катехоламинов под действием амфетаминов вызывает психомоторное возбуждение и снижает сон, в то время как воздействие на ДА-ергическую систему сопровождается эйфорией. Влияние на передачу СТ может играть роль в галлюциногенных и анорексигенных функциях, а также в гипертермии, часто вызываемой амфетаминами. В отличие от многих других ПАВ амфетамины весьма нейротоксичны.