Текст книги "Живи долго! Научный подход к долгой молодости и здоровью"

Термин «эпигенетика» был придуман в 1940-х годах, еще до того, как мы узнали о физической природе генов, за 10 лет до того, как Уотсон и Крик (а также Уилкинс и Франклин) раскрыли структуру ДНК[583]583
  Waddington CH. The epigenotype. 1942. Int J Epidemiol. 2012;41(1):10–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186258/


[Закрыть], [584]584
  Watson JD, Crick FHC. Molecular structure of nucleic acids: a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature. 1953;171(4356):737–8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13054692/


[Закрыть]. Эпигенетика, что буквально означает «над генетикой», формирует дополнительный уровень информации поверх последовательности ДНК, которая сама по себе содержит около 750 мегабайт данных[585]585
  Song S, Johnson FB. Epigenetic mechanisms impacting aging: a focus on histone levels and telomeres. Genes. 2018;9(4):201. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29642537/


[Закрыть], кодирующих 50 000 генов[586]586
  Salzberg SL. Open questions: how many genes do we have? BMC Biol. 2018;16(1):94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30124169/


[Закрыть]. Все наши делящиеся клетки генетически идентичны, несут в себе полный набор наших ДНК, но каждой клетке не нужно экспрессировать все десятки тысяч наших генов. Нашим нервным клеткам не нужно вырабатывать ферменты для печени, а клеткам сердца не приходится выращивать волосы. Вот тут-то и приходит на помощь эпигенетика – по сути, это то, что включает и выключает гены. Существует множество способов, с помощью которых наш организм делает это[587]587
  Govindaraju D, Atzmon G, Barzilai N. Genetics, lifestyle and longevity: lessons from centenarians. Appl Transl Genom. 2015;4:23–32. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26937346/


[Закрыть]. О сиртуинах и микроРНК я расскажу в отдельных главах, но самым известным эпигенетическим регулятором является метилирование ДНК[588]588
  vel Szic KS, Declerck K, Vidakovic M, Vanden Berghe W. From inflammaging to healthy aging by dietary lifestyle choices: is epigenetics the key to personalized nutrition? Clin Epigenet. 2015;7(1):33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25861393/


[Закрыть].

У нас есть ферменты, которые могут стратегически добавлять метильные группы непосредственно в ДНК, чтобы заглушить экспрессию генов. Метильная группа – это простая, стабильная конфигурация углерода, которая маркирует участки ДНК как выключенные. Это один из более чем десятка способов маркировки ДНК[589]589
  Li X, Yi C. A novel epigenetic mark derived from vitamin C. Biochemistry. 2020;59(1):8–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31538774/


[Закрыть]. У нас есть отдельный набор ферментов, которые могут удалять эти метки, чтобы снова включить ген. В нашем генетическом коде насчитывается около 28 миллионов общих участков метилирования, большинство из которых метилированы[590]590
  Ciccarone F, Tagliatesta S, Caiafa P, Zampieri M. DNA methylation dynamics in aging: how far are we from understanding the mechanisms? Mech Ageing Dev. 2018;174:3–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29268958/


[Закрыть]. Схема метилирования сохраняется при делении клеток: например, клетка печени делится на две новые клетки печени, а не на костную или мышечную клетку, – и таким образом схема метилирования в сперматозоидах и яйцеклетках может передаваться из поколения в поколение[591]591
  Mitteldorf J. How does the body know how old it is? Introducing the epigenetic clock hypothesis. In: Yashin AI, Jazwinski SM, eds. Aging and Health – A Systems Biology Perspective. Interdisciplinary Topics in Gerontology, vol 40. Karger, Basel;2015:49–62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25341512/


[Закрыть].

Раньше мы думали, что как только клетки созрели и их ДНК метилирована, то есть за ними закреплены их специализированные функции, все на этом и закончилось[592]592
  Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/


[Закрыть]. Но теперь мы знаем, что наш «эпигеном», то есть структура метильных меток в клетках, является динамической системой и чутко реагирует на внешние раздражители. Эпигенетика позволяет организмам быстрее адаптироваться к изменяющимся условиям окружающей среды.

Для масштабных сдвигов в генетическом коде потребуется вечность, но уже имеющиеся у нас гены могут быть включены или выключены в течение нескольких часов. Эпигенетика – это про то, как зеленые кузнечики после пожара на лугу могут стать черными, чтобы лучше маскироваться на фоне обугленной почвы[593]593
  Vaiserman AM. Hormesis and epigenetics: is there a link? Ageing Res Rev. 2011;10(4):413–21. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21292042/


[Закрыть], и как наш организм определяет количество активных потовых желез на коже в зависимости от того, родились мы в тропиках или в более холодном месте[594]594
  Kawahata A, Sakamoto H. Some observations on sweating of the Aino. Jpn J Physiol. 1951;2(2):166–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14897491/


[Закрыть]. Эпигенетика – это благая весть. Она означает, что наша ДНК не является нашей судьбой. Независимо от нашей семейной истории, выбор образа жизни, который мы делаем, может эффективно включать и выключать некоторые из наших генов, влияя не только на нас самих, но и на наших детей и, возможно, даже на внуков[595]595
  Painter RC, Osmond C, Gluckman P, Hanson M, Phillips DI, Roseboom TJ. Transgenerational effects of prenatal exposure to the Dutch famine on neonatal adiposity and health in later life. BJOG. 2008;115(10):1243–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18715409/


[Закрыть].

В исследовании «Модуляция экспрессии генов путем вмешательства в питание и образ жизни» (Gene Expression Modulation by Intervention with Nutrition and Lifestyle, GEMINAL) доктор Дин Орниш и его коллеги взяли биопсию тканей до и после того, как испытуемые в течение 3 месяцев придерживались цельной растительной диеты. Благоприятные изменения в экспрессии были отмечены у 500 различных генов. Повысилась экспрессия генов, предотвращающих развитие заболеваний, а экспрессия онкогенов, способствующих, например, развитию рака груди и простаты, была подавлена[596]596
  Ornish D, Magbanua MJ, Weidner G, et al. Changes in prostate gene expression in men undergoing an intensive nutrition and lifestyle intervention. Proc Natl Acad Sci USA. 2008;105(24):8369–74. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18559852/


[Закрыть]. Независимо от того, какие гены мы унаследовали от своих родителей, мы можем влиять на то, каким будет наше здоровье, приведя в порядок образ жизни и стиль питания. В этом и заключается сила эпигенетики. Одна и та же ДНК, но с разными результатами.

Наиболее ярким примером эпигенетического влияния рациона на продолжительность жизни является скромная медоносная пчела. Пчелы-матки и рабочие пчелы генетически идентичны, но при этом матки могут жить 3 года и откладывать до 2 тысяч яиц в день, а рабочие пчелы – всего 3 недели, и они функционально бесплодны[597]597
  Corona M, Velarde RA, Remolina S, et al. Vitellogenin, juvenile hormone, insulin signaling, and queen honey bee longevity. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104(17):7128–33. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17438290/


[Закрыть]. Как такое может быть, если генетически между ними нет никаких различий? У них разная диета. Когда в улье умирает королева, пчелы-кормилицы выбирают личинку, которую кормят веществом, называемым маточным молочком (рабочие получают в основном смесь меда и пыльцы – пергу, или пчелиный хлеб)[598]598
  Bacalini MG, Friso S, Olivieri F, et al. Present and future of anti-ageing epigenetic diets. Mech Ageing Dev. 2014;136–137:101–15. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24388875/


[Закрыть]. Когда выбранная личинка съедает это желе, фермент, подавлявший экспрессию королевских генов, выключается, и на свет появляется новая королева[599]599
  Kucharski R, Maleszka J, Foret S, Maleszka R. Nutritional control of reproductive status in honeybees via DNA methylation. Science. 2008;319(5871):1827–30. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18339900/


[Закрыть].У королевы пчел точно такие же гены, как и у всех рабочих пчел, но из-за того, чем она питалась, экспрессируются другие гены, что приводит к резким изменениям в ее судьбе. Благодаря эпигенетике продолжительность жизни увеличивается в 50 раз.

Жить как королева?

Если маточное молочко способно превратить простую личинку в королеву, которая проживет в пятьдесят и более раз дольше, то стоит ли нам самим рассматривать возможность употребления маточного молочка? В видео see.nf/royaljelly я даю обзор имеющихся данных. Спойлер: выявлены редкие случаи геморрагического (кровавого) колита, вызванного употреблением маточного молочка[600]600
  Hadi A, Najafgholizadeh A, Aydenlu ES, et al. Royal jelly is an effective and relatively safe alternative approach to blood lipid modulation: a meta-analysis. J Funct Foods. 2018;41:202–9. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1756464617307284?via%3Dihub


[Закрыть].

Существуют определенные участки ДНК на хромосомах, которые настолько предсказуемо метилируются или деметилируются по мере старения, что это похоже на «молекулярный хрустальный шар для предсказания старения человека»[601]601
  Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/


[Закрыть]. Из миллионов участков метилирования в нашей ДНК их крошечное подмножество настолько достоверно изменяется во времени, что можно определить возраст человека с точностью до нескольких лет[602]602
  Ecker S, Beck S. The epigenetic clock: a molecular crystal ball for human aging? Aging (Albany NY). 2019;11(2):833–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669120/


[Закрыть], просто проанализировав картину метилирования в нескольких сотнях или даже нескольких десятках участков[603]603
  Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/


[Закрыть] в геноме человека, состоящем из 3 миллиардов букв[604]604
  Venter JC, Adams MD, Myers EW, et al. The sequence of the human genome. Science. 2001;291(5507):1304–51. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11181995/


[Закрыть].

За последние несколько лет эти «эпигенетические часы» стали самым надежным определителем хронологического возраста, превзойдя в этом длину теломер (см. главу «Теломеры») – прежде они считались лучшим предиктором возраста[605]605
  Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/


[Закрыть]. Предвижу вопрос: зачем изобретать дорогостоящую «машину Руба Голдберга»[606]606
  Устройство, выполняющее очень простое действие чрезвычайно сложным образом. Как правило, это происходит посредством длинной последовательности взаимодействий по «принципу домино». – Примеч. ред.


[Закрыть] для определения возраста человека, если можно просто спросить его? Например, метод можно применять в судебной медицине – для определения возраста неопознанной жертвы по образцу крови или ткани, но это лишь поверхностная оценка[607]607
  Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/


[Закрыть]. Самое интересное заключается в том, что эпигенетические часы не просто отслеживают наш хронологический возраст, но, похоже, измеряют наш истинный биологический возраст[608]608
  Unnikrishnan A, Freeman WM, Jackson J, Wren JD, Porter H, Richardson A. The role of DNA methylation in epigenetics of aging. Pharmacol Ther. 2019;195:172–85. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30419258/


[Закрыть]. Другими словами, эпигенетический возраст может лучше предсказать оставшийся срок жизни, чем календарный[609]609
  Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/


[Закрыть]. Посмотрите видео see.nf/clock, чтобы узнать всю эту историю.

Научная фантастика, скажете вы[610]610
  Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/


[Закрыть]. Поместите каплю своей крови на предметное стекло какой-нибудь футуристической машины – она просканирует расположение химических маркеров на цепи ДНК, и на экране появится ваш истинный возраст, отражающий ваш образ жизни[611]611
  Social Security Administration. Actuarial life table. Period life table, 2017. Social Security Administration. https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html. Accessed May 26, 2021.; https://www.ssa.gov/oact/STATS/table4c6.html


[Закрыть]. Эпигенетические часы не только предсказывают время до смерти, но и, по-видимому, предупреждают о снижении когнитивных способностей, развитии артрита[612]612
  McCrory C, Fiorito G, Hernandez B, et al. GrimAge outperforms other epigenetic clocks in the prediction of age-related clinical phenotypes and all-cause mortality. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(5):741–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33211845/


[Закрыть] и прогрессировании таких заболеваний, как болезни Альцгеймера и Паркинсона[613]613
  Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/


[Закрыть]. Как вы понимаете, страховая индустрия не преминет этим воспользоваться, и вскоре ваши страховые взносы могут определяться вашим эпигенетическим возрастом[614]614
  Mendelson MM. Epigenetic age acceleration: a biological doomsday clock for cardiovascular disease? Circ Genom Precis Med. 2018;11(3). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29555673/


[Закрыть]. Но это не какое-нибудь высеченное на камне проклятие гадалки. Вы можете изменить скорость своего старения и, возможно, вскоре в вашем распоряжении будут эпигенетические часы для отслеживания своего прогресса, что в перспективе позволит радикально ускорить и удешевить тестирование антивозрастных препаратов и процедур[615]615
  Mitteldorf J. An incipient revolution in the testing of anti-aging strategies. Biochemistry (Mosc). 2018;83(12):1517–23. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30878026/


[Закрыть].

Исследования столетних людей показывают, что некоторые из них стареют настолько медленно, что возраст метилирования ДНК 105-летнего человека может быть как у 60-летнего[616]616
  Horvath S, Pirazzini C, Bacalini MG, et al. Decreased epigenetic age of PBMCs from Italian semi-supercentenarians and their offspring. Aging (Albany NY). 2015;7(12):1159–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26678252/


[Закрыть]. Неудивительно, что они живут так долго! Что мы можем сделать, чтобы притормозить ход наших эпигенетических часов и замедлить старение? Женщины стареют медленнее мужчин[617]617
  Declerck K, Vanden Berghe W. Back to the future: epigenetic clock plasticity towards healthy aging. Mech Ageing Dev. 2018;174:18–29. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29337038/


[Закрыть], что вполне логично, поскольку женщины, как правило, живут дольше[618]618
  Austad SN, Bartke A. Sex differences in longevity and in responses to anti-aging interventions: a mini-review. Gerontology. 2015;62(1):40–6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25968226/


[Закрыть], – закономерность настолько устойчивая, что один демограф сказал: «Быть мужчиной – это генетическое заболевание»[619]619
  Robert L, Fulop T. Longevity and its regulation: centenarians and beyond. Interdiscip Top Gerontol. 2014;39:198–211. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24862022/


[Закрыть]. Чтобы наверстать упущенное, мужчинам приходится вносить еще более серьезные изменения в свое питание и образ жизни.

Сигаретный дым провоцирует ускоренное биологическое старение, причем эффект проявляется даже при низких уровнях воздействия[620]620
  Beach SRH, Dogan MV, Lei MK, et al. Methylomic aging as a window onto the influence of lifestyle: tobacco and alcohol use alter the rate of biological aging. J Am Geriatr Soc. 2015;63(12):2519–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26566992/


[Закрыть]. Напротив, частота и интенсивность физических упражнений связаны с замедлением старения[621]621
  Vyas CM, Hazra A, Chang SC, et al. Pilot study of DNA methylation, molecular aging markers and measures of health and well-being in aging. Transl Psychiatry. 2019;9(1):118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30886137/


[Закрыть]. А как насчет медитации? Два месяца ежедневной практики не оказали существенного влияния на темпы старения[622]622
  Pavanello S, Campisi M, Tona F, Dal Lin C, Iliceto S. Exploring epigenetic age in response to intensive relaxing training: a pilot study to slow down biological age. Int J Environ Res Public Health. 2019;16(17):3074. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31450859/


[Закрыть], и у людей, давно практикующих медитацию, по-видимому, те же темпы старения, что у тех представителей контрольных групп, которые не занимаются медитацией, хотя практики, набирающие суммарно более 6000 часов медитации, могут со временем замедлить эпигенетическое старение[623]623
  Chaix R, Alvarez-López MJ, Fagny M, et al. Epigenetic clock analysis in long-term meditators. Psychoneuroendocrinology. 2017;85:210–4. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28889075/


[Закрыть].

До недавнего времени ограничение калорийности питания еще не испытывалось на людях, однако было выявлено, что оно замедляет эпигенетическое старение у мышей и обезьян. Макаки-резусы среднего возраста, калорийность питания которых была урезана примерно на 30 % в течение 15–20 лет, эпигенетически старели на 7 лет меньше. Еще более значительным был результат другого исследования: мыши при 40 %-ном ограничении калорийности рациона старели всего на 1 год в течение примерно 3 лет[624]624
  Maegawa S, Lu Y, Tahara T, et al. Caloric restriction delays age-related methylation drift. Nat Commun. 2017;8(1):539. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28912502/


[Закрыть]. В 2018 году был опубликован анализ старения в исследовании CALERIE – первом крупном рандомизированном исследовании по ограничению калорийности питания у людей. Согласно неэпигенетическим оценкам биологического старения, контрольная группа продолжала стареть со скоростью около одного года в год, но за это время группа, ограничивающая питание, старела лишь примерно на один месяц. И это при ограничении калорийности питания всего на 12 %, что равносильно отказу от одного пончика в день[625]625
  Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/


[Закрыть].

В группе с ограничением питания темпы старения замедлялись независимо от того, теряли ее участники вес или нет[626]626
  Belsky DW, Huffman KM, Pieper CF, Shalev I, Kraus WE. Change in the rate of biological aging in response to caloric restriction: CALERIE Biobank analysis. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2018;73(1):4–10. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28531269/


[Закрыть], а вот ожирение связано с эпигенетическим увеличением возраста – для анализа брали ткани печени[627]627
  Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/


[Закрыть] и глубокого жира в брюшной полости[628]628
  de Toro-Martín J, Guénard F, Tchernof A, et al. Body mass index is associated with epigenetic age acceleration in the visceral adipose tissue of subjects with severe obesity. Clin Epigenetics. 2019;11(1):172. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31791395/


[Закрыть]. Однако даже потеря веса на 100 килограммов в результате бариатрической операции не повернула стрелки эпигенетических часов назад[629]629
  Horvath S, Erhart W, Brosch M, et al. Obesity accelerates epigenetic aging of human liver. Proc Natl Acad Sci USA. 2014;111(43):15538–43. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25313081/


[Закрыть].Возможно, нам нужно есть не просто меньше, а лучше.

Фактор образа жизни, наиболее тесно связанный с замедлением старения – даже в большей степени, чем физические упражнения, – это показатель потребления фруктов и овощей, уровня в крови каротиноидных фитонутриентов, таких как бета-каротин[630]630
  Lu AT, Quach A, Wilson JG, et al. DNA methylation GrimAge strongly predicts lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2019;11(2):303–27. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/


[Закрыть], [631]631
  Quach A, Levine ME, Tanaka T, et al. Epigenetic clock analysis of diet, exercise, education, and lifestyle factors. Aging (Albany NY). 2017;9(2):419–37. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28198702/


[Закрыть]. Таким образом, «эпигенетическая диета» должна быть направлена на потребление большего количества фруктов и овощей[632]632
  Hardy TM, Tollefsbol TO. Epigenetic diet: impact on the epigenome and cancer. Epigenomics. 2011;3(4):503–18. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22022340/


[Закрыть]. С другой стороны, пищей, которая наиболее устойчиво связана с ускорением старения, является мясо[633]633
  Levine ME, Lu AT, Quach A, et al. An epigenetic biomarker of aging for lifespan and healthspan. Aging (Albany NY). 2018;10(4):573–91. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29676998/


[Закрыть], [634]634
  Dugué PA, Bassett JK, Joo JE, et al. Association of DNA methylation-based biological age with health risk factors and overall and cause-specific mortality. Am J Epidemiol. 2018;187(3):529–38. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29020168/


[Закрыть]. Возможно, отчасти это объясняется тем, что уровень содержания в крови остатков пестицидов, например ДДТ, связан как с ускоренным старением[635]635
  Lind PM, Salihovic S, Lind L. High plasma organochlorine pesticide levels are related to increased biological age as calculated by DNA methylation analysis. Environ Int. 2018;113:109–13. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29421399/


[Закрыть], так и с потреблением мяса[636]636
  Mariscal-Arcas M, Lopez-Martinez C, Granada A, Olea N, Lorenzo-Tovar ML, Olea-Serrano F. Organochlorine pesticides in umbilical cord blood serum of women from Southern Spain and adherence to the Mediterranean diet. Food Chem Toxicol. 2010;48(5):1311–5. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20188779/


[Закрыть]. Длительное воздействие загрязнения воздуха также может вызывать ускоренное старение[637]637
  Ward-Caviness CK, Nwanaji-Enwerem JC, Wolf K, et al. Long-term exposure to air pollution is associated with biological aging. Oncotarget. 2016;7(46):74510–25. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27793020/


[Закрыть], но данные по этому вопросу неоднозначны[638]638
  Ryan J, Wrigglesworth J, Loong J, Fransquet PD, Woods RL. A systematic review and meta-analysis of environmental, lifestyle, and health factors associated with DNA methylation age. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2020;75(3):481–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31001624/


[Закрыть].

Тот факт, что наш эпигенетический возраст лучше предсказывает продолжительность жизни и некоторые болезни старости, чем хронологический, является убедительным доказательством того, что метилирование ДНК неразрывно связано с какой-то фундаментальной причиной возрастного снижения функций организма[639]639
  Mitteldorf J. A clinical trial using methylation age to evaluate current antiaging practices. Rejuvenation Res. 2019;22(3):201–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30345885/


[Закрыть]. Может быть, именно оно в действительности является движущей силой старения человека[640]640
  Fransquet PD, Wrigglesworth J, Woods RL, Ernst ME, Ryan J. The epigenetic clock as a predictor of disease and mortality risk: a systematic review and meta-analysis. Clin Epigenet. 2019;11(1):62. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30975202/


[Закрыть], или это просто пассивный маркер возраста[641]641
  Ashapkin VV, Kutueva LI, Vanyushin BF. Epigenetic clock: just a convenient marker or an active driver of aging? In: Guest PC, ed. Reviews on Biomarker Studies in Aging and Anti-Aging Research. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol 1178. Springer Cham; 2019:175–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31493228/


[Закрыть]? Являются ли наши эпигенетические часы причиной старения или только его следствием? Если это активная движущая сила, то она может двигаться в обратном направлении.

Помните, как при клонировании перепрограммировали взрослую клетку, вернув ее в эмбриональное состояние? При этом не только стирались метки метилирования, освобождая весь геном, но и исчезали все следы старения. Мы, конечно, не хотим переводить часы настолько далеко назад, чтобы раствориться в аморфном сгустке, но, может быть, нам удастся немного отмотать время назад и омолодить наши клетки?

В своем открытии, удостоенном Нобелевской премии, исследователь стволовых клеток Шинья Яманака[642]642
  Nobel Media AB 2021. Shinya Yamanaka – Facts. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/. Accessed June 5, 2021.; https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/


[Закрыть] определил то, что мы теперь называем факторами Яманаки – небольшую группу ДНК-связывающих белков, отвечающих за перепрограммирование клеток и служащих, по сути, для возвращения клетки к заводским настройкам[643]643
  Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16904174/


[Закрыть]. С помощью этих инструментов международная группа исследователей решила повернуть время вспять, восстановив регенеративные свойства нервной ткани. Например, у маленьких детей может заново вырасти целый ампутированный кончик пальца – кость, ткани и все остальное, но с возрастом мы постепенно теряем эту способность[644]644
  Shieh SJ, Cheng TC. Regeneration and repair of human digits and limbs: fact and fiction. Regeneration. 2015;2(4):149–68. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27499873/


[Закрыть]. Аналогичным образом теряют свои регенеративные свойства клетки зрительных нервов, соединяющих глаза с мозгом. Однако с помощью небольших манипуляций с фактором Яманаки исследователи смогли успешно вернуть метки метилирования в более молодое состояние, восстановив зрение у старых мышей и омолодив нейроны человека в чашке Петри. Клетки, по-видимому, сохранили верную копию эпигенетической карты, созданной в раннем возрасте, что может послужить руководством для обращения старения вспять[645]645
  Lu Y, Brommer B, Tian X, et al. Reprogramming to recover youthful epigenetic information and restore vision. Nature. 2020;588(7836):124–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33268865/


[Закрыть].

Физические упражнения, фрукты и овощи, снижение потребления табака и мяса могут способствовать замедлению старения, о чем свидетельствует торможение хода эпигенетических часов, но как быть с прямым изменением метилирования ДНК? На паттерны метилирования влияет множество факторов, но их модификации трудно интерпретировать. Например, в одном из исследований диета с высоким содержанием жиров вызвала масштабные изменения метилирования ДНК у мужчин всего за 5 дней, затронув более 6000 генов. Они частично восстановились только через 6–8 недель после возвращения участников к обычному рациону питания[646]646
  Jacobsen SC, Brøns C, Bork-Jensen J, et al. Effects of short-term high-fat overfeeding on genome-wide DNA methylation in the skeletal muscle of healthy young men. Diabetologia. 2012;55(12):3341–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22961225/


[Закрыть]. Причем переедание насыщенных жиров вызывает иные изменения метилирования, чем переедание полиненасыщенных жиров, но с каким результатом[647]647
  Perfilyev A, Dahlman I, Gillberg L, et al. Impact of polyunsaturated and saturated fat overfeeding on the DNA-methylation pattern in human adipose tissue: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2017;105(4):991–1000. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28275132/


[Закрыть]? Мы не знаем. Имеют ли эпигенетические изменения какие-то физиологические последствия или они случайны?

Мы только начинаем выяснять это. Например, теперь мы знаем, что среди устойчивых различий в метилировании у веганов по сравнению со всеядными – гипометилирование (меньшее метилирование) гена-супрессора опухоли и гена, кодирующего фермент репарации ДНК[648]648
  Miles FL, Mashchak A, Filippov V, et al. DNA methylation profiles of vegans and non-vegetarians in the Adventist Health Study-2 cohort. Nutrients. 2020;12(12):3697. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33266012/


[Закрыть]. Поскольку метилирование «глушит» гены, их разблокировка может объяснить более низкий общий уровень заболеваемости раком среди тех, кто придерживается растительной диеты[649]649
  Key TJ, Appleby PN, Crowe FL, Bradbury KE, Schmidt JA, Travis RC. Cancer in British vegetarians: updated analyses of 4998 incident cancers in a cohort of 32,491 meat eaters, 8612 fish eaters, 18,298 vegetarians, and 2246 vegans. Am J Clin Nutr. 2014;100 Suppl 1:378S-85S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24898235/


[Закрыть], [650]650
  Tantamango-Bartley Y, Jaceldo-Siegl K, Fan J, Fraser G. Vegetarian diets and the incidence of cancer in a low-risk population. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2013;22(2):286–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23169929/


[Закрыть]. Аналогичным образом у вегетарианцев реже метилируется фермент супероксиддисмутаза. Это антиоксидантный фермент, способный подавлять миллион свободных радикалов в секунду[651]651
  McCord JM. Analysis of superoxide dismutase activity. Curr Protoc Toxicol. 2001;Chapter 7:Unit7.3. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23045062/


[Закрыть].Гипометилирование связано с трехкратным увеличением экспрессии этого детоксицирующего фермента, что объясняет «более высокую защиту от хронических заболеваний у вегетарианцев»[652]652
  Thaler R, Karlic H, Rust P, Haslberger AG. Epigenetic regulation of human buccal mucosa mitochondrial superoxide dismutase gene expression by diet. Br J Nutr. 2009;101(5):743–9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18684339/


[Закрыть].

Есть данные и о том, что масштабные сдвиги метилирования могут иметь последствия для здоровья и долголетия. Если усилить действие фермента, который осуществляет метилирование у плодовых мушек, можно продлить среднюю продолжительность их жизни более чем на 50 %. Если подавить этот фермент, то продолжительность жизни сократится. Однако пока не доказано, что эта стратегия работает у млекопитающих[653]653
  Johnson AA, Akman K, Calimport SRG, Wuttke D, Stolzing A, de Magalhães JP. The role of DNA methylation in aging, rejuvenation, and age-related disease. Rejuvenation Res. 2012;15(5):483–94. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23098078/


[Закрыть].

Метилирование ДНК человека гораздо сложнее. Однако результаты исследования плодовой мушки позволяют предположить, что увеличение глобального потенциала метилирования может положительно влиять на продолжительность жизни.

Наиболее изученным фактором питания, оказывающим эпигенетическое воздействие, является фолиевая кислота[654]654
  ElGendy K, Malcomson FC, Lara JG, Bradburn DM, Mathers JC. Effects of dietary interventions on DNA methylation in adult humans: systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2018;120(9):961–76. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30355391/


[Закрыть]. Это дополнительная форма фолата – витамина группы В, содержащегося в бобовых и в зелени, который превращается в донор метила. (Слово «фолат» происходит от латинского корня folium, что в переводе с латинского означает «лист»)[655]655
  Miller JW. Factors associated with different forms of folate in human serum: the folate folio continues to grow. J Nutr. 2020;150(4):650–1. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32119743/


[Закрыть]. Метильная группа, которая попадает в ДНК, может образовываться, например, из фолата в салате или из фолиевой кислоты в добавках или обогащенной муке. Рекомендуемая суточная норма для большинства взрослых составляет 400 микрограммов (мкг)[656]656
  Institute of Medicine (US) Standing Committee on the Scientific Evaluation of Dietary Reference Intakes and Its Panel on Folate, Other B Vitamins, and Choline. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. National Academies Press (US); 1998. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23193625/


[Закрыть], однако среднесуточное потребление фолатов пожилыми мужчинами и женщинами составляет менее 300 мкг, а треть не добирает и 200 мкг[657]657
  ter Borg S, Verlaan S, Hemsworth J, et al. Micronutrient intakes and potential inadequacies of community-dwelling older adults: a systematic review. Br J Nutr. 2015;113(8):1195–206. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25822905/


[Закрыть]. Каковы эпигенетические последствия?

Для изучения эпигенетических эффектов женщин в постменопаузе сажали на диету с относительно низким содержанием фолатов. Несмотря на то что уровень фолатов не упал настолько, чтобы проявились клинические признаки дефицита (например, анемия), в течение 2 месяцев у испытуемых наблюдалось гипометилирование ДНК по всему геному. Однако при возобновлении потребления фолатов в здоровом объеме это явление исчезало в течение 3 недель[658]658
  Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, et al. Moderate folate depletion increases plasma homocysteine and decreases lymphocyte DNA methylation in postmenopausal women. J Nutr. 1998;128(7):1204–12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9649607/


[Закрыть]. В последующем исследовании, в котором участвовали еще более пожилые люди, наблюдалось такое же недостаточное метилирование, но для его восстановления потребовалось больше времени, что подчеркивает важность поддержания достаточного уровня фолатов в организме[659]659
  Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/


[Закрыть].

Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, проведенных с использованием самых современных методов лабораторного анализа, выявил увеличение глобального уровня метилирования в результате увеличения потребления фолиевой кислоты, что позволяет предположить, что большинство из нас, возможно, не получает ее достаточного количества в своем рационе[660]660
  Amenyah SD, Hughes CF, Ward M, et al. Influence of nutrients involved in one-carbon metabolism on DNA methylation in adults – a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2020;78(8):647–66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31977026/


[Закрыть]. Эталона «нормального» уровня метилирования не существует, поэтому такие термины, как «гипометилирование», используются как относительная величина[661]661
  Rampersaud GC, Kauwell GP, Hutson AD, Cerda JJ, Bailey LB. Genomic DNA methylation decreases in response to moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr. 2000;72(4):998–1003. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11010943/


[Закрыть], что затрудняет функциональную интерпретацию этих изменений[662]662
  Mathers JC, Strathdee G, Relton CL. Induction of epigenetic alterations by dietary and other environmental factors. Adv Genet. 2010;71:3–39. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20933124/


[Закрыть]. Но факт остается фактом: наши древние предки ели гораздо больше листьев. Вероятно, они получали в 2 раза больше фолатов, чем мы сегодня[663]663
  Eaton SB, Eaton SB. Paleolithic vs. modern diets – selected pathophysiological implications. Eur J Nutr. 2000;39(2):67–70. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10918987/


[Закрыть], поэтому то, что наш организм использует дополнительную метильную группу при повышении уровня фолиевой кислоты, говорит о неоптимальности нашего фолатного статуса. Впрочем, это легко исправить. Например, просто выполните мои рекомендации по ежедневному употреблению бобовых и темно-зеленых листовых овощей.

Что надо знать о MTHFR?

Так называемые мутации MTHFR[664]664
  Метилентетрагидрофолатредуктаза, ключевой фермент фолатного цикла. – Примеч. ред.


[Закрыть] являются козырной картой, которую часто разыгрывают врачи альтернативной медицины[665]665
  Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/


[Закрыть] для назначения специальных добавок (которые они, по случайному совпадению, еще и продают) при различных распространенных заболеваниях[666]666
  Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/


[Закрыть]. MTHFR – это фермент, который вырабатывается нашим организмом для активации фолата. Распространенный вариант гена MTHFR, при котором в 677-й позиции ДНК находится кодовая буква T, а не более распространенная C, приводит к снижению функциональности фермента. Это может иметь эпигенетические последствия, так как у тех, кто получил вариант Т от обоих родителей (около 10 % населения Земли)[667]667
  Porter K, Hoey L, Hughes CF, Ward M, McNulty H. Causes, consequences and public health implications of low B-vitamin status in ageing. Nutrients. 2016;8(11). https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27854316/


[Закрыть], снижено метилирование ДНК, но только при низком потреблении фолатов[668]668
  Friso S, Choi SW, Girelli D, et al. A common mutation in the 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status. Proc Natl Acad Sci USA. 2002;99(8):5606–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11929966/


[Закрыть]. Если же вы получаете достаточное их количество, то уровень метилирования будет одинаковым независимо от наличия у вас Т-вариантов. Аналогично у тех, кто имеет два гена с вариантом Т, может быть повышен риск развития рака, но опять же только у тех, кто не получает достаточного количества фолатов[669]669
  Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/


[Закрыть]. Вам не нужен и особый вид фолатов. Фолаты в продуктах питания и фолиевая кислота в добавках и обогащенных продуктах вполне пригодны для использования – вне зависимости от того, какой у вас тип гена[670]670
  Levin BL, Varga E. MTHFR: addressing genetic counseling dilemmas using evidence-based literature. J Genet Couns. 2016;25(5):901–11. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27130656/


[Закрыть].

Поскольку каждый человек должен стремиться получать достаточное количество фолатов, нет никакой пользы от рутинного генетического тестирования, чтобы узнать, нет ли у него мутаций, и ведущие медицинские организации в этой области не рекомендуют проводить тестирование на MTHFR[671]671
  Parkhurst E, Calonico E, Noh G. Medical decision support to reduce unwarranted methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic testing. J Med Syst. 2020;44(9):152. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32737598/


[Закрыть]. Единственное, что бы следовало сделать, если бы вы узнали, что у вас двойная доза менее функционального фермента, – это проявлять осторожность при употреблении алкоголя. Ацетальдегид, продукт распада алкоголя, может разрушать фолаты в нашем организме[672]672
  Seitz HK, Matsuzaki S, Yokoyama A, Homann N, Väkeväinen S, Wang XD. Alcohol and cancer. Alcohol Clin Exp Res. 2001;25(5 Suppl ISBRA):137S-43S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15082451/


[Закрыть], поэтому людям с двойным Т следует ограничить потребление алкоголя до одной порции в день[673]673
  Bailey LB. Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C®T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations. J Nutr. 2003;133(11 Suppl 1):3748S-53S. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14608109/


[Закрыть]. Но поскольку все, вероятно, должны стараться минимизировать потребление алкоголя[674]674
  Griswold MG, Fullman N, Hawley C, et al. Alcohol use and burden for 195 countries and territories, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2018;392(10152):1015–35. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30146330/


[Закрыть], я согласен с тем, что знание персонального профиля метилирования MTHFR не имеет особого смысла.