Текст книги "Фармакотерапия гестоза"

В отечественной литературе О. В. Зозуля и соавт. (1997) детально рассмотрели роль оксида азота в развитии осложнений беременности, а также в их профилактике у женщин с гипертонической болезнью и хроническим гломерулонефритом. В нескольких экспериментальных исследованиях показано, что в развитии АГ у крыс во время беременности играет роль снижение продукции эндотелиального релактирующего фактора (ЭРФ) – оксида азота – NO – мощного вазодилататора и антиагреганта [Conrad, Vernier, 1989; Conrad et al., 1993; Molner, Heertelendy, 1992].

У женщин с ГБ беременность нередко протекает с осложнениями: преждевременными родами, ВЗРП, преэклампсией и эклампсией и др. В патогенезе этих осложнений активно обсуждается роль сосудистого, и в первую очередь эндотелиального, повреждения [Panza et al., 1993]. При введении L-аргинина (предшественника NO) происходило обратное развитие гипертонии [Myatt et al., 1992]. О. В. Зозуля и соавт. (1997), не найдя клинических работ по изучению роли ЭРФ в патогенезе осложнений беременности при ГБ в доступной литературе, пытались решить в ходе исследования следующие задачи:

• оценить значение ЭРФ в развитии осложнений беременности у женщин с ГБ;

• определить влияние лечения экзогенным донатором NO – трансдермальным нитроглицерином – на частоту осложнений беременности у больных ГБ, а также на уровень активности ЭРФ.

Как известно, оксид азота – мощный регулятор гемостаза и эндогенный вазодилататор. Его гипотензивные и антиагрегационные свойства связаны с прямой стимуляцией растворимой ГЦ по гемозависимому механизму и накоплением цГМФ [Ignarro, 1993].

Анализ степени активации ГЦ тромбоцитов в присутствии L-аргинина показал, что активность синтеза NO у беременных с ГБ снижена в сравнении со здоровыми беременными женщинами. В то же время наиболее высокие значения активации ГЦ получены у беременных с гестозом. Активация ГЦ у них была в 2,5 раза выше, чем у беременных с ГБ. О. В. Зозуля и соавт. (1997) установили, что по мере уменьшения продукции NO увеличивается частота обострений ГБ во время беременности, нарастает диастолическое АД и повышается уровень мочевой кислоты и креатинина сыворотки больных ГБ, повышается агрегационная способность тромбоцитов.

В экспериментах на животных при торможении синтеза NO введением блокаторов NO регистрируются повышение среднего АД, системного сосудистого сопротивления в маточной артерии, снижение ЧСС и сердечного выброса [Baker et al., 1995; Goetz et al., 1994; Visontai et al., 1995]. Weiner et al. (1989) изучали синтез NO в эксперименте на свиньях и установили, что активность NO возрастает с ранних сроков беременности и не снижается вплоть до срока доношенной беременности. Авторы полагают, что рост активности NO с ранних сроков беременности обеспечивает адаптацию сосудов к беременности. Diket et al. (1994) пришли к заключению, что NO-дефицит ведет к задержке развития плода у животных, а адекватная продукция NO необходима для успешного окончания беременности. Снижение активности NO, вызванное, по-видимому, функциональным или морфологическим повреждением эндотелия, безусловно, имеется при развитии различных форм АГ у беременных.

У здоровых беременных О. В. Зозуля и соавт. (1997) не выявили активирующего влияния L-аргинина, что свидетельствует о снижении либо активности NO-синтетазы, либо чувствительности ГЦ к действию NO. Такое «поведение» NO-зависимой системы синтеза цГМФ не совсем понятно. Известно, что в норме при беременности развивается реактивность сосудистой системы, которая перестает отвечать на любые сосудодвигательные стимулы [Krzesinski, Rorive, 1995].

Возможно, что изменение NO-зависимого синтеза цГМФ имеет прямое отношение к этому феномену. У беременных и небеременных женщин с ГБ добавление L-аргинина не только не усиливало, а, наоборот, снижало активность NO, что свидетельствует о значительном нарушении синтеза NO при ГБ. У беременных с гестозом авторы наблюдали увеличение синтеза NO в ответ на добавление субстрата NO. У этих больных в сравнении со здоровыми беременными можно предполагать повышение активности NO-синтетазы, авторы работы рассматривают это как компенсаторную реакцию, а повышенный синтез NO носит заместительный характер и связан с механизмами, направленными на поддержание органного кровообращения. Применение экзогенного донатора NO-трансдермального нитроглицерина создает возможность фармакологической регуляции функций эндотелия через нормализацию синтеза NO.

У больных ГБ назначение трансдермального нитроглицерина повышало активность стимулированной L-аргинином ГЦ более чем на 40 %, в то время как у нелеченых беременных с ГБ отмечена резистентность ГЦ к действию NO. «Нитродерм TTS 5» оказался равным по эффективности сочетанному применению аспирина и курантила, и, по мнению авторов, их можно сочетать. Утверждение, что аспирин, назначаемый в малых дозах с начала беременности, может снизить или полностью исключить аномалию инвазии трофобласта, сделало необходимым поиск адекватного метода для выявления пациенток группы повышенного риска. Поэтому Campbell (1998) считает, что применение цветного допплеровского картирования и вагинальных датчиков позволяет исследовать кровоток в маточных артериях на разных сроках беременности. Диагностика патологического течения беременности проводилась по наличию выемки и сопровождалась высокой чувствительностью и специфичностью, зависящей от срока беременности. Полученные данные помогут практическому врачу в выявлении беременных группы повышенного риска в плане развития ВЗРП и контингента, требующего профилактического лечения, например малыми дозами аспирина.

Cotton et al. (1986) применили нитроглицерин. Авторы полагают, что внутривенное введение нитроглицерина является идеальным средством для лечения тяжелой преэклампсии, осложненной отеком легких. Нитроглицерин вызывает расслабление гладких мышц сосудов, причем венодилатация преобладает над артериолодилатацией, применение более высоких доз приводит к артериальной вазодилатации. Существенным является также уменьшение среднего легочного капиллярного давления с 27 ± 4до14± 6 мм с изменениями коллоидно-осмотического давления и изменением градиента с 10 до 2 мм рт. ст. Другие параметры – ЧСС, центральное венозное давление, величина сердечного индекса – остаются без изменений.

В серии работ Seligman et al. (1994), Vizontai et al. (1995) рассматривается роль оксида азота в патогенезе преэклампсии. С учетом того положения, что при преэклампсии повреждаются клетки эндотелия сосудов, авторы изучили вопрос – снижается ли образование NO при преэклампсии.

В работе подтвердилось, что циркулирующие уровни нитритов в сыворотке крови снижаются при преэклампсии и уменьшение синтеза NO играет важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, авторы предполагают связь HELLPсиндрома и сниженного уровня образования оксида азота.

В то же время в исследовании Davidge et al. (1996) продемонстрировано, что в моче, но не в плазме крови метаболиты оксида азота снижены при преэклампсии.

Также и в экспериментах на крысах установлено, что угнетение синтеза NO сопровождается повышением АД и протеинурией, которые по симптоматике очень схожи с клинической картиной, наблюдаемой у беременных женщин при преэклампсии [Baylis et al., 1992; Gallampalli, Garfield, 1993].

У беременных женщин продемонстрировано, что экскреция с мочой цГМФ (вторичный мессенджер для NO) ниже при преэклампсии, чем при нормальной беременности [Barton et al., 1992]. У новорожденных в пупочных сосудах от матерей, страдающих преэклампсией, содержание NO ниже, чем у здоровых новорожденных [Pinto et al., 1991].

Довольно противоречивые результаты получены при определении уровней нитритов и нитратов в крови при преэклампсии по отношению к физиологически протекающей беременности: снижение [Seligman et al., 1994], повышение [Davidge et al., 1994] и без изменений [Curtis et al., 1995]. Кроме того, не выявлено корреляции между уровнями нитратов и нитритов в моче с уровнями систолического и диастолического АД. Экспериментальные исследования, проведенные на 73 морских свинках, показали, что повышение синтеза NO является вторичным и зависит частично от уровня эстрогенов, а индукция кальцийзависимой NO-синтетазы при беременности играет важную роль в адаптации сердечно-сосудистой системы [Weiner et al., 1994]. В другой работе Ozpana et al. (1996) показана кальцийзависимая роль образования NO в клетках эндотелия сосудов при преэклампсии. В пупочной вене были изолированы клетки эндотелия у 11 женщин с преэклампсиейиу10женщин при физиологически протекающей беременности. Установлено с помощью метода измерения активности дегидрогеназы митохондрий, что общее образование NO клетками эндотелия при преэклампсии было существенно ниже (p < 0,001).

В настоящее время убедительно показана дисфункция клеток эндотелия при преэклампсии [Roberts, Redman, 1993] и уменьшение простациклина [Ylikorkala, Viinikka, 1992].

Оксид азота является главным продуцентом клеток эндотелия сосудов [Moncada et al., 1991]. NO также контролирует кровоток в плаценте, а плацента способна генерировать и отвечать на NO [Myatt et al., 1991]. Ингибиторы синтеза NO приводят к появлению симптомов, как при преэклампсии, а у грызунов показано, что дефицит образования рассматривается как причина возникновения преэклампсии [Sarrel et al., 1990]. Повреждение высвобождения NO клетками эндотелия пупочных сосудов приводит к возникновению гипертонии беременных [Pinto et al., 1991], а также к повреждению ацетилхолинобусловленной релаксации подкожных артериол при преэклампсии [MacCarthy et al., 1993]. Кроме того, при преэклампсии выявлена дисфункция митохондрий [Shanklin et al., 1990; Torbergsen et al., 1989]. Pinto et al. (1991) показали, что уровень брадикининстимулируемой NO был очень низкий в перфузируемых пупочных сосудах при преэклампсии, но не выявлено различий в образовании нестимулированного NO в образцах плацентарной ткани при преэклампсии и нормальной беременности. Однако необходимо подчеркнуть, что в работе Orpana et al. (1996) не выявлено главного дефекта образования NO в эндотелиальных клетках пупочной вены от матерей, страдающих преэклампсией, несмотря на то что NO вовлекается в этиологию преэклампсии. Это может быть объяснено тем, как показали исследования Fickling et al. (1993), что концентрация эндогенного ингибитора NO-синтетазы была больше в плазме крови у беременных с преэклампсией. Sarrel et al. (1990) также показали, что повышение концентрации свободного гемоглобина при преэклампсии может инактивировать NO в условиях in vivo. Несмотря на повышение АД у матери, эндотелиальные клетки в пупочной вене, возможно, в меньшей степени повреждаются токсическими субстанциями, циркулирующими в кровотоке у матери, и это в известной степени приводит к потере определенных различий.

В настоящее время в этом направлении продолжаются исследования клинико-экспериментального плана, изучаются также возможности применения унитиола в профилактике и терапии гестоза при беременности и в родах.

Кроме того, терапия унитиолом в сочетании с аскорбиновой кислотой у беременных и рожениц группы риска по возникновению слабости родовой деятельности приводит к возрастанию тиол-дисульфидного коэффициента (SH/SS) до 60 %, что в свою очередь может оказывать влияние на синтез оксида азота.

ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ И ГЕСТОЗ

Гипергомоцистеинемия ассоциируется с преждевременным развитием сердечно-сосудистых заболеваний и тромбозом артерий. В ее происхождении играют роль два фактора: наследственный дефицит фермента цистатионин-β-синтетазы и недостаток витаминов B₁₂, B6, фолиевой кислоты в пище.

Последний фактор представляет большой интерес для профилактики гестозов в связи с простотой его коррекции с помощью витаминов, однако пока нет результатов длительных перспективных исследований, свидетельствующих об эффективности такой профилактики.

Метилмалоновая ацидемия-гомоцистеинурия связана с нарушением обмена аминокислот – изолейцина, валина, треонина, метионина. Дефектными ферментами являются метилмалонил-КоА-мутаза и гомоцистеин-метилтетрагидрофолат-метилтрансфераза. В пренатальной диагностике важное место занимает ферментный анализ. Клиническими признаками являются задержка развития, плохая прибавка в весе, судороги, мегалобластная анемия. Для лечения используется гидроксокобаламин.

Примером специфических нарушений метаболизма витаминных кофакторов, которые поддаются коррекции высокими дозами витаминов, является гомоцистеинурия с биохимическим дефектом цистатионин-синтетазы. Лечение — пиридоксин (витамин B₆).

Кроме того, что гомоцистеин – предшественник метионина в цикле активированной метильной группы, он является также промежуточным продуктом синтеза цистеина. Серин и гомоцистеин конденсируются с образованием цистатионина. Эту реакцию катализирует пиридоксалевый фермент цистатионин-синтетаза. Затем цистатионин дезаминируется и расщепляется на цистеин и α-оксобутират под действием еще одного пиридоксалевого фермента цистатиониназы. Суммарное уравнение этих двух реакций имеет следующий вид:

гомоцистеин + серин → цистеин +α-оксобутират

[Страйер Л., 1985].

Таким образом, гомоцистеинурия относится к генетическим заболеваниям, обусловленным дефектами определенных ферментов, в частности цистатионин-β-синтетазы. У млекопитающих цистеин образуется из незаменимой аминокислоты метионина и заменимой аминокислоты серина. Метионин поставляет для синтеза цистеина атом серы, а серин – углеродный скелет. Конечный результат этой сложной последовательности заключается в замене OH-группы серина на SH-группу, получаемую от метионина, что и приводит к образованию цистеина [Ленинджер А., 1985].

Гипергомоцистеинемия – относительно новая концепция в акушерстве и гинекологии. Гомоцистеин является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Гомоцистеин и дефект невральной трубки обусловлены генетическими и другими факторами. Фолиевая кислота – одна или в сочетании с мультивитаминами – предохраняет от дефектов невральной трубки. Наиболее обстоятельно эти данные изложены в обзоре De Bree et al. (1997). В Англии было проведено обстоятельное исследование (MRC, 1991), в котором было показано, что ежедневный прием 4 мг фолиевой кислоты с другими витаминами уменьшает на 72 % повторяющиеся дефекты невральной трубки. В Венгрии назначают 800 мкг/сут. фолиевой кислоты [Czeizel, Dudas, 1991].

Как известно, закрытие невральной трубки происходит с 21-го по 28-й день с момента зачатия, и при наличии дефекта в ростральном отделе возникает анэнцефалия, а в каудальном — spina bifida. Расстройства метаболизма гомоцистеина связаны с дефектами невральной трубки. Steegers-Theunissen et al. (1991) первыми представили связь метаболизма гомоцистеина и фолата как причинный фактор в дефектах невральной трубки, и эти исследования были продолжены в последующие годы [Steegers-Theunissen et al., 1994; Mills et al., 1995; Van der Put et al., 1995]. Так, Mills et al. (1995) показали, что при сравнении витамина B₁₂ и гомоцистеина отмечены высокие уровни последнего. Когда потребность фолиевой кислоты является неадекватной, то в плазме крови повышается уровень гомоцистеина.

При этом уровень гомоцистеина плазмы тесно связан с количеством эритроцитов и концентрацией фолата в сыворотке крови [O’Keefe et al., 1995] и, кроме того, является чувствительным индикатором состояния обмена фолата. Также мы считаем важным обратить внимание на исследование Van der Put et al. (1997), которые обнаружили четкую закономерность: если в плазме крови были низкие уровни фолата, то отмечалось повышение уровня гомоцистеина в плазме крови у 60 из 63 беременных женщин со spina bifida (25 перцентилей фолата в плазме и 75 перцентилей уровня гомоцистеина; уровни витамина B₁₂ были существенно выше у матерей со spina bifida).

В то же время были обнаружены скрытые формы spina bifida у беременных и их отцов. В этой связи считаем необходимым обратить внимание на тот факт, что в плазме крови гомоцистеин может быть в низких концентрациях при добавлении с пищей фолиевой кислоты [Clarke et al., 1998]. Любопытно отметить, что у здоровых добровольцев применение фолата или фолиевой кислоты также снижает концентрацию гомоцистеина в плазме крови.

Метионин-гомоцистеин является начальной цепью в метаболизме фолиевой кислоты и витамина B₁₂. Генная мутация энзима метилентетрагидрофолат-редуктазы является фактором риска развития spina bifida, при этом в 2 раза повышается риск развития дефекта невральной трубки [Van der Put et al., 1995, 1997].

Установлено, что 5 – 15 % общей популяции гомозиготны, и у них в эритроцитах и в плазме крови фолата существенно меньше, что повышает потребность в приеме фолата у ряда людей [Molloy et al., 1997].

Гомоцистеин является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Clarke et al., 1991]. Это выявлено при наблюдении более чем за 10 000 субъектов. При гипергомоцистеинемии закономерно прослеживается повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний более чем в 9 раз (по данным эпидемиологических исследований).

Тромбоз вен также является фактором риска при наличии гипергомоцистеинемии [Den Hejer et al., 1977]. Эти явления (гипергомоцистеинемия и эпизоды тромбоэмболических осложнений) наблюдаются у женщин при применении оральных контрацептивов, в постменопаузе, в послеоперационном периоде или во время беременности, а также в послеродовом периоде. Однако в ряде рандомизированных, контролируемых исследований показано, что действие витаминов, включая и фолиевую кислоту, и их влияние на уменьшение риска сердечно-сосудистых заболеваний предстоит еще определить.

Представляет интерес вопрос о том, какую роль играет полиморфизм метилентетрагидрофолат-редуктазы (Methylenetetrahydrofolate redustase – MTHFR) в развитии преэклампсии. Установлено, что мутация С 677Т MTHFR-гена была существенно повышена у японских женщин с преэклампсией (24 %) по сравнению со здоровыми беременными (11 %) и здоровыми взрослыми людьми (11 %); это было калькулировано для гомозиготного генотипа [Sohda et al., 1997] и в присутствии фактора V Лейдена. В остальной популяции при гомозиготном генотипе (TJ) она обнаружена в 29,8 % по сравнению с 18,6 % в контроле. Наличие фактора V Лейдена дает высокий процент осложнений при беременности [Grandone et al., 1997]. В этой связи, безусловно, решающую роль играет назначение фолиевой кислоты и витамина B₆, которые приводят к снижению уровней гомоцистеина у беременных с преэклампсией, внутриутробной задержкой развития плода и гипергомоцистеинемией [Leeda et al., 1998].

• Гомоцистеин способствует активизации дисфункции эндотелия при преэклампсии.

Rajkovic et al. (1997) сообщили о повышении уровня гомоцистеина у первородящих женщин, живущих в Америке, при преэклампсии и расценивают это повышение гомоцистеина как тест во время родоразрешения. При этом уровни гематокрита не отличались в обеих группах, исключая гемоконцентрацию.

В другой работе Rajkovic et al. (1999) был определен уровень гомоцистеина в послеродовом периоде у африканских женщин, беременность и роды у которых были осложнены эклампсией и преэклампсией. В частности, в Зимбабве было обследовано 33 родильницы, перенесших эклампсию, и 138 родильниц с преэклампсией. Уровень гомоцистеина определялся в плазме крови после родов классическим методом – высокоэффективной жидкостной хроматографии и электрохимическим методом. Установлено, что средний уровень гомоцистеина в плазме крови у родильниц, перенесших эклампсию, был на 33 % выше (12,54 мкмоль/л), а перенесших преэклампсию при беременности – на 21 % выше (12,77 мкмоль/л) по сравнению с контролем – нормотензивными родильницами (9,93 мкмоль/л) (p < 0,001). Кроме того, установлено, что у первородящих при наличии повышенной концентрации гомоцистеина риск развития преэклампсии был в 12,9 раза выше по сравнению с повторнородящими, но без повышения концентрации гомоцистеина. При наличии ожирения повышение уровня гомоцистеина повышает в 7,9 раза риск развития преэклампсии. Таким образом, в послеродовом периоде у африканских женщин Зимбабве концентрация гомоцистеина в плазме крови выше при наличии перенесенной при беременности и в родах преэклампсии и эклампсии по сравнению с нормотензивными родильницами.

Несмотря на то что данные о содержании гомоцистеина в послеродовом периоде ограниченны [Anderson et al., 1992], все же необходимо отметить, что гипергомоцистеинемия может приводить к повреждению эндотелия сосудов путем генерации липидной пероксидации и свободнорадикального окисления и нарушением выделения базального уровня оксида азота (NO) из эндотелия сосудов [Stamler et al., 1993], а применение фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂ может снижать уровень гомоцистеина в плазме крови и таким образом снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний [Malinow et al., 1994].

Выявлена высокая корреляционная зависимость между повышением уровня гомоцистеина и развитием преэклампсии, а также связь гипергомоцистеинемии и хронической артериальной гипертензии с антифосфолипидным синдромом, ожирением при беременности, сахарным диабетом беременных среди первородящих женщин.

В современной работе финских ученых Laivuori et al. (1999) установлено, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови обратно пропорционально инсулиновой чувствительности при преэклампсии. Данные работы указывают, что при преэклампсии отмечаются высокие уровни гомоцистеина в плазме крови с инверсионной связью с инсулиновой чувствительностью. Эти наблюдения подтверждают сообщения других авторов о том, что гипергомоцистеинемия является фактором развития риска сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [Stampfer et al., 1992; Graham et al., 1997], что, вероятно, обусловлено повреждением клеток эндотелия сосудов и тромбоцитов [Welch, Loscalzo, 1998]. В настоящее время хорошо проиллюстрировано, что при преэклампсии имеется повреждение клеток эндотелия сосудов и повышение агрегации тромбоцитов [Roberts et al., 1993], а также повышение уровня гомоцистеина [Rajkovic et al., 1997, 1999]. Важно отметить и другой важный для клиники факт – у беременных женщин, которые имели в анамнезе тяжелую преэклампсию [Dekker et al., 1995] или отслойку плаценты (инфаркты плаценты) [Goddijn-Wessel et al., 1996; Owen et al., 1997], отмечено повышение базального уровня гомоцистеина или его повышение через 6 ч после приема метионина (субстрата для повышения синтеза гомоцистеина).

У беременных при наличии преэклампсии отмечено повышение уровня инсулина [Sowers et al., 1995], и, кроме того, преэклампсия связана с инсулиновой резистентностью, которая может продолжаться даже до 17 лет после перенесенной преэклампсии [Laivuori et al., 1996, 1998], что, вероятно, и повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у этих женщин [Jonsdottir et al., 1995; Hannaford et al., 1997]. Таким образом, дисфункция эндотелия сосудов является ключевой позицией в патогенезе преэклампсии, но биохимический смысл этого повреждения эндотелия остается неизвестным [Roberts et al., 1994].

Так как при преэклампсии отмечается повышение уровня гомоцистеина в 1,8 раза по сравнению с контролем, эта гипергомоцистеинемия может привести к повреждению клеток эндотелия сосудов и развитию сосудистых заболеваний [Welch, Loscalzo, 1998], которые ускоряют снижение инсулиновой чувствительности [Kaaja et al., 1999].

Powers et al. (1998) обнаружили отчетливую активацию эндотелия, что было продемонстрировано повышением уровня клеточного фибронектина как маркера оксидативного стресса. У беременных с ранним и тяжелым началом преэклампсии, гемостатическими и метаболическими нарушениями это было связано с тенденцией к сосудистому тромбозу [Dekker et al., 1995].

Безусловно, решающую роль в этих патологических процессах играет основной механизм нарушений в месте физиологической перестройки эндотелия в материнских спиральных артериях, питающих плаценту.

• Гипергомоцистеинемия у матери – фактор риска преждевременной отслойки плаценты.

Это было отмечено впервые Steegers-Theunissen et al. (1991). В этой же группе исследователей Goddijn-Wessel et al. (1996) обнаружили гипергомоцистеинемию у 26 из 84 датчанок (31 %), у которых была отслойка плаценты, инфаркты плаценты и внутриутробная задержка развития плода – все эти синдромы авторами были объединены в понятие плацентарная васкулопатия. В контроле эти изменения обнаружены у 9 % женщин (из 46). В сыворотке крови уровни фолиевой кислоты и фолата эритроцитов, а также витаминов B₁₂ иB₆ были существенно ниже в основной группе, чем в контроле. Эти исследования нашли подтверждение, правда в малом количестве наблюдений, и у беременных женщин из Южной Африки [Owen et al., 1997] без различий в профиле витаминов. В популяции датских женщин, по данным Van der Molen et al. (1998), при отслойке плаценты были обнаружены высокие уровни гомоцистеина в плазме крови у 175 беременных женщин с плацентарной васкулопатией по сравнению со 141 беременной в контроле.

• Изменения эндотелиальных клеток in vitro могут отражать их изменения in vivo.

Механизм действия гомоцистеина в эндотелиальных клетках зависит от фолиевой кислоты. Когда эндотелиальные клетки пупочной вены были изучены in vitro, то концентрация гомоцистеина повышалась в растворе. Добавление в культуру фолиевой кислоты приводило к низкому содержанию гомоцистеина дозозависимым образом. Метилтетрагидрофолат и фолиниковая кислота, их предшественники, в 10 раз более активны, чем сама фолиевая кислота. При добавлении витаминов B₆ или B₁₂ не выявлено какого-либо эффекта на выделение клеточного гомоцистеина in vitro [Van der Molen et al., 1996]. Среди многих гипотез атеросклеротического действия гомоцистеина показано, что гомоцистеин воздействует на рост гладкомышечных клеток сосудов крови, а угнетение роста эндотелиальных клеток представляется очень перспективным направлением в лечении атеросклероза [Tsai et al., 1994, 1996].

• Мутация гена метилтетрагидрофолата (С 677 Т) является схожим фактором риска отслойки плаценты (васкулопатии).

Подтверждением этого положения является то, что отслойка плаценты была обнаружена у 19 из 165 (12 %) датских беременных женщин с васкулопатией против 7 из 139 (5 %) в контроле или 106 из 1250 популяции в контроле.

При уменьшении лечебного голодания и после приема метионина уровень в плазме крови гомоцистеина был низким при введении 250 мг витамина B₆ и 5 мг фолиевой кислоты в день в течение 6 нед. [De Vries et al., 1997]. Это положение является весьма перспективным в плане профилактики повторяющейся отслойки плаценты [Eskes, 1999].

• Комбинация гомоцистеина и тромботических факторов риска повышает риск плацентарной васкулопатии в 3 – 7 раз. Комбинация факторов риска тромботических осложнений при беременности (гомоцистеин, мутация метилтетрагидрофолата, активированный протеин C, резистентный протеин C) повышает риск тромботических осложнений при беременности в 2, 3 и 6,83 раза [Van der Molen et al., 1999].

В заключение необходимо отметить, что гомоцистеин является аминокислотой, которая способна нарушить свойственные эмбриону человека процессы роста.

Гипергомоцистеинемия может также вести к дефектам невральной трубки. Мы считаем важным обратить внимание и на значение гомоцистеина как фактора риска сосудистых заболеваний при беременности, в частности гипертензивных форм гестоза (преэклампсии), а также фактора, способствующего отслойке плаценты. Низкий витаминный статус (фолиевой кислоты, витаминов B₆ и B₁₂), гипергомоцистеинемия, мутация гена метилтетрагидрофолата C 677 T, факторы протеаз, схожие с протеином C, с протеином S, антитромбином III, фактором V Лейдена, а также активированный протеин C – один или в комбинации – представляют собой очень мощные факторы риска для возникновения сосудистых осложнений при беременности. Их уровни можно модулировать витаминным статусом, что способствует предотвращению возникновения или повторения ряда акушерских осложнений.

Необходимы дальнейшие рандомизированные контролируемые исследования для выяснения вопроса о необходимости продолжения приема фолиевой кислоты после периода эмбриогенеза [Eskes, 1999].