Текст книги "Фармакотерапия гестоза"

При нефропатии I ст., так же как и в контрольной группе, почти половина участков в центральных зонах плацент имела среднюю интенсивность окрашивания на NO-синтетазу. В периферических отделах плаценты при нефропатии I ст. по сравнению с контрольной группой в 1,5 раза снижалось количество участков со средней активностью NO-синтетазы и в 2,3 раза увеличивалось количество участков с низкой NO-синтетазной активностью. Нефропатия II и III ст. сопровождалась резким снижением NO-синтетазной активности как в центральных, так и в периферических отделах плаценты. В плацентах женщин этой группы преобладали участки с низкой активностью NO-синтетазы. В некоторых плацентах до 50 % участков вообще не окрашивалось. Обращала на себя внимание низкая интенсивность окрашивания на NO-синтетазу в эндотелии сосудов при нефропатии I, II и III ст. и в большинстве синцитиальных узелков при нефропатии II – III ст. При нефропатии I ст., напротив, наблюдалось более интенсивное окрашивание на NO-синтетазу в синцитиальных узелках и некоторое увеличение участков с высокой активностью NO-синтетазы в центральных зонах плацент.

Снижение NO-синтетазной активности в тканях плаценты при гестозе, выраженность которого зависит от степени тяжести заболевания, говорит об участии оксида азота в патогенезе гестоза. Снижение NO-синтетазной активности сочетается также с наличием фиксированных иммунных комплексов и выраженностью гистологических повреждений в плаценте. В местах массивного отложения фибриноида активность NO-синтетазы практически отсутствовала. Наиболее выраженные иммунные, гистологические и гистохимические изменения наблюдаются в периферических отделах плаценты и зависят от степени тяжести гестоза. Это позволяет считать снижение NO-синтетазной активности в плаценте и, следовательно, уменьшение продукции оксида азота одним из механизмов патогенного действия иммунных комплексов.

О синтезе оксида азота мы судили не только по наличию NO-синтезирующего фермента в плаценте, но и косвенно – путем определения продуктов обмена оксида азота, нитратов и нитритов в моче. Исследования проводили на 38 – 40-й нед. беременности.

При гестозе происходило повышение экскреции нитратов и нитритов с мочой (табл. 6). Их среднее содержание в моче беременных при нефропатии I ст. было в 4,4 раза выше, а при нефропатии II и III ст. в 9,3 раза выше, чем в моче беременных контрольной группы.

Таблица 6

Суммарное содержание нитратов и нитритов в моче обследованных женщин

Примечание. Отличие от показателя в контрольной группе: * – при p < 0,01; ** – при p < 0,001; отличие от показателя в группе с нефропатией I ст.: ° – при p < 0,01.

При нефропатии I ст. чаще наблюдалось низкое содержание нитратов и нитритов в моче, характерное для доношенного срока физиологической беременности. Повышенные значения суммарного содержания нитратных и нитритных ионов в моче были характерны для беременных с более длительным течением гестоза, наличием протеинурии и плацентарной недостаточности. При нефропатии II – III ст. у всех беременных отмечалось резкое повышение содержания нитратов и нитритов в моче. Таким образом, экскреция нитратов и нитритов с мочой у беременных с гестозом зависит от степени тяжести, длительности и клинических проявлений заболевания, что свидетельствует в пользу участия оксида азота в патогенезе гестоза.

Системную энзимотерапию получали беременные с нефропатией I ст. Вобэнзим назначали при сроках беременности 36 – 37 нед. в течение 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день.

Результаты иммуноморфологического, гистологического и гистохимического исследования плацент этих женщин сравнивали с соответствующими характеристиками плацент женщин с нефропатией I ст., получавших обычную терапию. Беременные, получавшие вобэнзим, и беременные группы сравнения не отличались по возрасту, частоте и характеру соматической патологии, гинекологических заболеваний, числу беременностей и родов. В обеих группах преобладали первобеременные, первородящие. Достоверных различий в продолжительности гестоза, величине среднего систолического и диастолического артериального давления и степени протеинурии на момент поступления в стационар у беременных этих групп не было (табл. 7).

Таблица 7

Течение гестоза у беременных, получавших вобэнзим, и у беременных группы сравнения

Отеки и гипертензия имели место у всех беременных. Протеинурия отсутствовала у 4 женщин, получавших вобэнзим (23,6 %), и у 4 женщин группы сравнения (14,3 %). Плацентарная недостаточность была выявлена у 5 беременных, получавших вобэнзим,иу7беременных группы сравнения (29,4 и 25 % соответственно).

На фоне проводимой терапии динамика артериального давления была сходной у беременных обеих групп. Отечный синдром сохранялся у 71,4 % беременных группы сравнения до времени родоразрешения. В группе беременных, получавших системную энзимотерапию, на 12 – 14-й день лечения отеки сохранялись лишьу4из17женщин (23,5 %). Отличие в частоте выявления отеков на фоне лечения между сравниваемыми группами было статистически достоверным. Протеинурия у беременных группы сравнения сохранялась до родоразрешения у всех женщин, имевших ее при поступлении в стационар. В группе женщин, получавших вобэнзим, ко времени родоразрешения протеинурия сохранялась у половины беременных. Все беременные обеих групп были родоразрешены в срок. В родах у 67,9 % женщин группы сравнения отмечалось повышение артериального давления. В группе женщин, получавших системную энзимотерапию, повышение артериального давления в родах отмечалось достоверно (p < 0,05) реже (41,2 %). Кроме того, в группе сравнения достоверно (p < 0,05) чаще отмечалась гипоксия плода в родах (32,1 и 5,9 % соответственно). Таким образом, применение вобэнзима при нефропатии оказывает положительное воздействие на выраженность отечного синдрома и протеинурию, величину артериального давления и частоту гипоксии плода в родах.

В последах женщин, получавших вобэнзим, в 1,5 раза реже обнаруживались иммуноглобулины классов A и G, и почти в 2 раза реже встречались IgM (табл. 8).

Таблица 8

Частота выявления иммуноглобулинов классов A, M и G в последах обследованных женщин

* Отличие при p < 0,01.

Частота выявления фиксированных иммунных комплексов в последах женщин, получавших вобэнзим, была в 2,5 раза меньше, чем в последах женщин группы сравнения. Она составила 29,4 %, тогда как в группе сравнения – 75 %. При этом в последах женщин, получавших системную энзимотерапию, наименьшая частота обнаружения иммунных комплексов наблюдалась во внеплацентарных оболочках, тогда как в группе сравнения во внеплацентарных оболочках и периферических отделах плаценты их обнаруживали чаще (табл. 9).

Таблица 9

Частота выявления иммунных комплексов в различных отделах последов обследованных женщин

* Отличие при p < 0,01.

При гистологическом исследовании выявлено значительное уменьшение инволютивно-дистрофических процессов в плацентах женщин, получавших вобэнзим, в отличие от плацент женщин группы сравнения. Достоверно (p < 0,05) реже, чем в группе сравнения, встречались массивные отложения фибриноида и ворсины, замурованные в фибриноид, а также очаговые разрушения синцитиотрофобласта.

Гистохимическое исследование показало, что NO-синтетазная активность в центральных отделах плацент женщин обеих групп существенно не отличалась. В плацентах женщин обеих групп преобладали участки со средней активностью NO-синтетазы (56,7 и 45,0 %). Следует отметить, что при нефропатии I ст. NO-синтетазная активность в центральной части плаценты не изменялась по сравнению с контрольной группой. В периферических отделах плацент женщин, получавших системную энзимотерапию, наблюдалось некоторое увеличение количества участков со средней активностью (47,5 и 60,0 %) и уменьшение количества участков с низкой активностью NO-синтетазы (40,0 и 26,7 %) по сравнению с этими показателями в плацентах женщин группы сравнения. Однако эти различия не были статистически достоверными.

Определение содержания суммарных нитратов и нитритов в моче беременных, получавших системную энзимотерапию, показало, что достоверных изменений в их экскреции не происходит. Средняя величина содержания ионов NO₂ иNO₃ до начала лечения вобэнзимом составила 21,5 ± 6,5 нмоль/л, на фоне лечения – 32,1 ± 6,6 нмоль/л.

Таким образом, положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе сочетается с уменьшением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов и связанных с ними структурных повреждений плаценты.

Выявленная связь иммуноморфологических, гистологических и гистохимических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений гестоза, сочетание положительного лечебного действия системной энзимотерапии с уменьшением содержания иммунных комплексов в последе указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе этого заболевания.

Проведенные исследования позволяют сделать следующие выводы.

• При гестозе в последе происходит отложение иммунных комплексов на базальной мембране ворсин хориона, эндотелия сосудов ворсин и хориальной пластины, на базальной мембране амниона, в хорионеивдецидуальной ткани внеплацентарных оболочек. Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины классов A, M и G, в тканях последа при гестозе (82,6 %) значительно превышает частоту их обнаружения при неосложненной гестозом беременности (18,2 %). Иммуноморфологические изменения преимущественно наблюдаются в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках и менее выражены в центральной части плаценты.

• Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последе, их состав и локализация зависят от степени тяжести гестоза, его клинических проявлений и наличия плацентарной недостаточности.

• Наличие иммунных комплексов сочетается с очаговыми поражениями синцитиотрофобласта и эндотелия сосудов, массивными отложениями фибриноида и лимфоцитарной инфильтрацией в зонах повреждения с развитием циркуляторных нарушений и некротических процессов в окружающей ткани.

• При гестозе происходит снижение NO-синтетазной активности в плаценте, выраженность которого зависит от степени тяжести нефропатии.

• Снижение NO-синтетазной активности в плаценте связано с наличием фиксированных иммунных комплексов, при нефропатии I ст. оно определяется в периферических участках и при нефропатии II и III ст. распространяется на центральную часть плаценты.

• Гестоз сопровождается достоверным повышением экскреции ионов NO₂ иNO₃ с мочой. Уровень экскреции нитратных и нитритных ионов зависит от степени тяжести гестоза.

• Положительный клинический эффект системной энзимотерапии вобэнзимом при нефропатии проявляется уменьшением отеков и протеинурии, снижением артериального давления и частоты гипоксии плода в родах.

• Системная энзимотерапия приводит к уменьшению частоты выявления иммунных комплексов в плаценте (29,4 % в отличие от 75,0 % в группе сравнения).

• Связь иммуноморфологических, гистохимических и гистологических изменений в плаценте с наличием и выраженностью клинических проявлений нефропатии указывает на участие фиксированных иммунных комплексов в патогенезе гестоза.

• В составе комплексной терапии гестоза целесообразно применять препараты системной энзимотерапии. Назначение вобэнзима следует проводить курсом 10 – 14 дней по 5 драже 3 раза в день.

• Показанием для назначения вобэнзима являются отеки беременных и нефропатия I ст. [Абрамченко В. В., Габелова К. А., 1996; Габелова К. А., 1999].

ОКСИД АЗОТА И ГЕСТОЗ

При обсуждении теоретических аспектов системы оксида азота при беременности, а также клинического обоснования этой системы Chwalisz, Garfield (1996) в своих исследованиях, проведенных на беременных крысах и морских свинках, продемонстрировали, что угнетение синтеза оксида азота (NO) путем применения L-нитроаргининметилэстера (L-NAME) приводит к появлению гипертензии, протеинурии и ВЗРП, которые являются классическими симптомами преэклампсии. У морских свинок выраженная дилатация маточно-плацентарных артерий начинается с середины беременности и прогрессирует до окончания срока беременности. Дилатация маточно-плацентарных артерий, очевидно, наступает, когда начинается инвазия клетками трофобласта с одновременной экспрессией эндотелиальной (eNOS) и макрофагальной (iNOS) NO-синтетазой, которые обнаружены по соседству с сосудами, т. е. до инвазии трофобласта в артериальную стенку. Таким образом, у морских свинок физиологическая дилатация маточно-плацентарных артерий не является следствием деструкции медиа (мышечная (средняя) оболочка стенки кровеносного сосуда), а скорее эффектом NO на периартериально-инвазивные клетки трофобласта. Таким образом, NO может быть ключевым фактором в регуляции плацентарной перфузии.

На модели крыс развитие преэклампсии и изменения артериального давления (АД) в поздние сроки беременности продолжают сохранять бифазный характер после инфузии L-NAME. Вначале имеет место повышение АД, которое временно снижается непосредственно перед родами, повышение АД в послеродовом периоде показывает, что изменение уровней стероидных гормонов может оказаться способным изменить величину АД в ответ на введение L-NAME. У беременных крыс одновременное введение L-NAME в послеродовом периоде повышает АД, причем это повышение наблюдается более продолжительное время. Эстрадиол не оказывал эффекта, улучшающего на L-NAME ответы у беременных крыс. Эти результаты подтверждают, что именно прогестерон, а не эстрадиол играет важную роль в контроле плодовой перфузии и сосудистой адаптации артериального давления во время беременности.

Оксид азота является сильным релаксирующим соединением для матки in vitro и in vivo. С другой стороны, угнетение NO вызывает симптомы, идентичные для преэклампсии у беременных крыс и морских свинок. Можно полагать, что два основных осложнения беременности, преждевременные роды и преэклампсия, могут рассматриваться как состояние дефицита NO. При этом при преждевременных родах в этот процесс вовлекается сама маточная ткань, а при преэклампсии уменьшается синтез NO, что, очевидно, и проявляется в маточных и периферических кровеносных сосудах.

NO-доноры могут оказаться эффективными в профилактике и лечении преэклампсии и ВЗПР. Учитывая то, что в исследованиях Chwalisz, Garfield (1996) показано, что прогестерон может модулировать синтез NO или его действие, комбинация прогестерона с NO-донорами может оказаться более эффективной, чем монотерапия NO при этих патологических состояниях.

Весьма важной представляется работа Morris (1996), в которой изучено содержание NO при преэклампсии по сравнению с физиологически протекающей беременностью. Автор изучил синтез и метаболизм NO в плаценте, плацентарном ложе и в амниотической жидкости. Кальцийзависимая и кальцийнезависимая NO-синтетазная (NOS) активность имела место в плацентарных ворсинках. Результаты показывают, что индуцированная NO-синтетазная активность (iNOS) является кальцийнечувствительной изоформой, которая в норме образуется в ответ на цитокины, присутствующие в плаценте. Можно утверждать, что iNOS – мессенджер RNA, передающий сигнал, – присутствует в плаценте, что доказывается полимеразной цепной реакцией (PCR), а экспрессия белка – иммуногистохимически. Имеет место уменьшение в активности NOS в плацентарных ворсинках в процессе гестации. При беременности, осложненной преэклампсией в ВЗРП, отмечается существенное снижение активности NOS в плацентарных ворсинках по сравнению с нормотензивными беременными.

В то же время ни в одной из трех изученных автором групп беременных не выявлено ни уменьшения концентрации L-аргинина (субстрата синтеза оксида азота), ни повышения асимметричного диметиларгинина (эндогенного ингибитора NO-синтетазы).

Нитрит, продукт оксидации NO, был измерен в амниотической жидкости методом хемилюминесценции. Установлено, что в поздние сроки беременности имеет место уменьшение уровня нитритов в амниотической жидкости на 80 %.

В настоящее время находит все большее распространение гипотеза о нарушении при преэклампсии функции эндотелия сосудов, которые играют центральную роль в клинической картине этого осложнения. Гломерулярный эндотелиоз доказан наличием гистологических данных о дефекте эндотелия почек, а также повышением в сыворотке крови концентрации маркеров дисфункции клеток эндотелия, доказывая тем самым, что имеет место «глобальное» отклонение этого слоя клеток. Прямые исследования на изолированных артериях, взятых во время операции кесарева сечения, показали нарушение их ответа на эндотелийзависимые вазодилататоры. Poston (1996) использовал технику взятия малых сосудов с миографией. Подкожные артерии (с внутренним диаметром 250 мкм) были освобождены от подкожного жира. Установлено, что артерии беременных женщин с преэклампсией угнетались под воздействием ацетилхолина, брадикинина по сравнению со здоровыми беременными женщинами с бо́льшим затруднением. Таким образом, уменьшение синтеза NO способствует повышению периферической сосудистой резистенции и, следовательно, приводит к повышению АД при преэклампсии.

Все более возрастающее количество данных указывает на дисфункцию эндотелия сосудов как на важный фактор в патофизиологии преэклампсии. Несколько исследовательских групп показали, что нарушение образования NO в эндотелии из L-аргинина является существенным фактором развития преэклампсии. Эндогенный «соперник» NO-синтетазы – N^GN^G-диметиларгинин (ADMA) обнаружен в плазме крови больных при почечной недостаточности и артериальной гипертензии. При нормальной беременности циркулирующая в крови концентрация ADMA существенно снижается уже в I триместре беременности по сравнению с небеременными женщинами репродуктивного возраста. Наблюдаемые изменения ADMA при беременности коррелируют с изменениями АД. Однако при преэклампсии в плазме крови концентрация ADMA существенно повышается по сравнению с нормотензивными женщинами. Концентрация ADMA может быть важна при регуляции образования оксида азота в течение нормальной беременности, а ухудшение образования NO клетками эндотелия сосудов приводит к вазоспазму и гипертензии, что мы часто и наблюдаем при преэклампсии [Lees et al., 1996].

Большое место занимают исследования, посвященные оксиду азота и сосудистым и тромбоцитарным изменениям при преэклампсии. При этом системные нарушения образования NO могут быть вовлечены в патогенез преэклампсии. NO постоянно образуется конститутивной NO-синтетазой из эндотелия сосудов, что в конечном счете приводит к дилатации сосудов. Относительное снижение образования NO при беременности связано с гипертензией [Pinto et al., 1991], а угнетение синтеза NO у беременных крыс приводит к появлению симптомов, схожих с преэклампсией [Yallampalli, Garfield, 1993]. Хотя сосудистая система относительно истощена NO при преэклампсии, чувствительность этих сосудов к введению NO-доноров бывает в условиях in vitro нормальной [McCarthy et al., 1993], указывая тем самым на эндотелиальную неспособность синтезировать или высвобождать NO.

Резистентность в маточно-плацентарном кровотоке уменьшается при беременности физиологически. С развитием в последующем преэклампсии проявляется недостаточность этого процесса в результате высокой резистентности кровотока в маточной артерии. Инфузия глицерил-тринитрата 15 беременным женщинам с высокой резистентностью в маточной артерии методом Допплера в 24 – 26 нед. показывает дозозависимое уменьшение индекса резистентности в маточной артерии без изменения АД и ЧСС [Ramsay et al., 1994].

Схожие результаты были получены у беременных с преэклампсией: уменьшение индекса резистентности в маточной артерии и снижение АД [Grunewald et al., 1995]. Это может быть объяснено возможным улучшением сосудистого эффекта NO на маточно-плацентарную васкуляризацию [Lees et al, 1996]. В патогенезе преэклампсии большое значение имеют тромбоциты, в частности их склеивание и агрегация в эндотелии сосудов [Norris et al., 1994]. Тромбоциты при преэклампсии имеют чрезмерно расширенный внутриклеточный ответ к NO [James, Goodall, 1994]. При состояниях системного истощения NO эффекторы NO-системы в циркулирующих тромбоцитах могут становиться гиперчувствительными и применение NO-донора может восстановить это равновесие. Антитромбоцитарный эффект NO показан in vivo у пациентов после инфаркта миокарда с активацией тромбоцитов [Langford et al., 1994] и in vitro для тромбоцитов, склеенных с эндотелием сосудов [Radomski et al., 1987]. S-нитрозоглутатион (GSNO, Wellcome Laboratories, Kent) рассматривается как тромбоцитарно-специфическийиуздоровых добровольцев угнетает активацию тромбоцитов в дозах, которые не оказывают эффекта на сосудистый тонус [Radomski et al., 1994]. Lees (1996) исследовал влияние GSNO у 10 беременных с тяжелой преэклампсией: 60 – 90-минутная внутривенная инфузия уменьшала резистентность маточных артерий, АД и активацию тромбоцитов без влияния на показатели допплерометрии у плода [Lees et al., 1996]. Таким образом, применение GSNO приводит к уменьшению резистентности сосудов маточной артерии и оказывает более выраженный эффект при преэклампсии. Belder et al. (1995) использовали GSNO при тяжелых формах гестоза после родов – HELLP-синдроме. HELLP-синдром рассматривается как «тромботическая микроангиопатия» и является вариантом тяжелого гестоза. Применение инфузии GSNO у этих больных повышает количество тромбоцитов и конкурентно снижает АД, при этом клинически отмечается более быстрое выздоровление этих больных.

Принимая во внимание антитромбоцитарный и вазорелаксирующий эффекты NO-доноров, невольно встает вопрос о возможности их использования с целью профилактики преэклампсии. Это частично зависит от наиболее реального метода, способного идентифицировать беременных высокого риска по развитию преэклампсии как можно в более ранней стадии заболевания, когда вмешательство может оказать различные эффекты на исходы беременности. В частности, использование скрининга цветным Допплером маточных артерий на 24 – 26-й нед. беременности позволяет идентифицировать патологический маточно-плацентарный кровоток, который имеет положительный уровень прогноза в 40 % по неблагоприятному исходу беременности, связанному с преэклампсией [Harrington et al., 1996].

Установлено, что экзогенное применение NO в форме пластыря позволяет модифицировать процесс преэклампсии и улучшить акушерские исходы [Lees, 1996].

Необходимо подчеркнуть, что NO и эндотелины присутствуют в эндометрии человека и включаются в локальный контроль функции эндометрия. Установлено, что иммунореактивный эндотелин – схожее соединение, которое локализуется в эндотелии сосудов эндометрия и гландулярном эпителии [Cameron et al., 1992; Salamonsen et al., 1992]. Эндотелиальная и индуцибельная NO-синтетаза (eNOS, iNOS) также были определены в эндометрии человека. При этом eNOS-схожая иммунореактивная изоформа локализовалась в гландулярном эпителии, а мессенджер RNA для обеих изоформ (eNOS и iNOS) присутствовал в клетках эпителия [Norman, Cameron, 1996; Tseng et al., 1996; Cameron, 1996]. Лучшее понимание роли эндотелинов и NO в эндометрии позволит найти новые подходы в терапии ряда нарушений менструального цикла и патологии послеродового периода.

Как известно, NO является важным медиатором релаксации гладкой мускулатуры, и недавно было установлено, что система L-аргинин – NO присутствует в миометрии крыс и человека и может регулировать маточную активность. Конечным продуктом NO in vivo являются нитриты (NO₂) и нитраты (NO₃). В биологических системах наилучшим индексом оценки образования общего NO являются оба продукта – NO₂ и NO₃. Cosmi et al. (1996) было продемонстрировано, что в амниотической жидкости NO-метаболиты не коррелировались со сроком беременности, хотя и были обнаружены более высокие уровни (p < 0,05) при доношенной беременности по сравнению с недоношенной беременностью (10 ± 1,4 против 5,5 ± 0,9 ммоль/л). Таким образом, определение метаболитов NO в амниотической жидкости начиная с 10 нед. беременности показывает, что фетоплацентарный комплекс образует NO в течение беременности. Дальнейшие исследования необходимы для выяснения роли метаболитов NO в срок доношенной беременности у нерожающих женщин.

Клинические аспекты изучения NO-синтетазы – ингибиторов были проведены при беременности и в послеродовом периоде [Robson, 1996]. Известно, что при беременности выраженная вазодилатация наблюдается в артериальном и венозном сосудистом русле. Напротив, сосудистый тонус повышается при преэклампсии. Автор предполагает, что изменения в содержании могут опосредовать эти изменения. Были изучены реакции вены дорсальной стороны руки спустя 24 – 48 ч после родов. Назначение L-нитромонометиларгинина (L-NMMA) в дозе 925 мкг/мин. в 9 наблюдениях приводило к веноконстрикторному состоянию; в 9 случаях при введении норадреналина эффект был тот же. В то же время не выявлено веноконстрикторного действия у тех же самых женщин через 12 нед. после родов или в контроле у небеременных женщин с несуженными венами или вызванным норадреналином сужением вен.

Robson (1996) было проведено исследование (рандомизированное с двойным слепым опытом) с предшествующим введением L-NMMA до операции кесарева сечения. Беременные женщины получали внутривенно L-NMMA или физиологический раствор за 15 мин. до проведения спинальной анестезии. Сравнение с базальными уровнями не выявило изменений в АД, сердечном выбросе, кровотоке в маточной и пупочной артериях или величинах pH в пупочной артерии в момент родоразрешения между обеими группами.

Изучен был также кровоток в брахиальной артерии при нормальной беременности методом плетизмографии в процессе инфузии ангиотензина II (AII) в дозах 2,4 и 8 нг/мин. и L-NMMA (200, 400 и 800 мкг/мин.) у небеременных (n = 20) и здоровых первобеременных в III триместре беременности (n = 20). Кровоток в артерии предплечья был уменьшен до небеременного уровня в группе беременных с предварительной вазоконстрикцией норадреналином. Вазоконстрикторный ответ к AII при беременности был в значительной степени ослаблен (p < 0,001). В то же время констрикторный ответ к NO-синтетазе – ингибитору был усилен в группе беременных женщин (средняя площадь под кривой составила 89 ± 8 против 60 ± 7, p < 0,001).

Кровоток в области предплечья был изучен также и при преэклампсии методом плетизмографии во время инфузии AII (2, 4, 8 нг/мин.) и L-NMMA (200, 400, 800 и 1600 мкг/мин.) у 13 здоровых беременных в III триместре беременности и у 10 первобеременных с преэклампсией. Не было выявлено различий в констрикторном ответе брахиальной артерии к этим веществам. Исследования продолжаются, их результаты можно рассматривать как подтверждение гипотезы о том, что увеличение образования NO в эндотелии сосудов приводит к снижению периферической сосудистой резистенции при нормальной беременности.

Увеличение эндотелийрелаксирующей активности при беременности и у спонтанно гипертензивных крыс играет большую роль в регуляции сосудистого тонуса и АД. При беременности отмечается увеличение активности эндотелийрелаксирующего фактора (NO) при гипертензии. Беременность у грызунов и у человека связана со снижением системной сосудистой резистентности. Ahokas et al. (1991) показали, что эндотелийзависимый вазодилататорный эффект на ацетилхолин был усилен у беременных по сравнению с небеременными. Дисфункция эндотелия и снижение образования NO при беременности может играть важную роль в патогенезе преэклампсии. Кроме того, уровни образования в плазме крови и экскреции с мочой цГМФ повышаются у беременных крыс, и это происходит постоянно, что указывает на то, что эндогенный NO является сильным вазодилататором и иммунным модулятором [Conrad et al., 1993]. Таким образом, результаты исследований Ahokas et al. (1991) указывают на выдающуюся роль эндотелийрелаксирующего фактора NO в регуляции сосудистого тонуса и АД, превышающую по своей значимости роль простагландинов [Murad et al., 1978].

Fickling et al. (1993) также изучили концентрацию в плазме крови эндогенного ингибитора синтеза оксида азота при нормальной беременности и при преэклампсии и установили, что при преэклампсии имеет место дисфункция эндотелия, при этом NO является важным фактором [Sarul et al., 1990]. Также отмечено угнетение эндогенного ингибитора NO при нормальной беременности.

Активность NO-синтетазы из эндотелия и нейронов повышается в различных тканях матери. Беременность повышает активность NO-синтетазы в ранние сроки беременности в сердце и почках, скелетных мышцах у морских свинок. При беременности активность NO-синтетазы в указанных тканях повышается в 2 – 4 раза и связана с повышением в ранние сроки беременности цГМФ-вторичного мессенджера NO. Повышение активности NO-синтетазы играет важную биологическую роль при адаптации гладкой мускулатуры матки в процессе беременности [Weiner et al., 1994]. Как известно, беременность изменяет активность многих органов и систем, в частности желудочно-кишечного тракта и сосудов. Сосудистая резистентность и чувствительность к эндогенным констрикторам в этих системах уменьшается, а сердечный выброс увеличивается. NO стимулирует релаксирующий эффект гладкой мускулатуры и повышает уровни цГМФ [Moncada et al., 1991] (рис. 6). Авторы [Weiner et al., 1989, 1991] выдвинули гипотезу, что индукция NO-синтетазы эстрадиолом – это тот механизм, за счет которого изменяются сосудистая и гастроинтестинальная функции во время беременности. Повышение образования NO в эндотелии может снижать сосудистый тонус и контрактильность гладких мышц, которые проявляются очень рано при беременности. Это может быть обеспечено за счет даун-регуляции α-адренорецепторов, изменений ренин-ангиотензинальдостероновой системы и повышенным выведением простагландинов, обладающих вазодилатирующим действием. Эстрогены регулируют кровоток в матке и других органах. Эстрадиол резко повышает маточный кровоток, снижение маточной резистентности и повышение дилатации маточных артерий происходит за счет ацетилхолина [Bell, 1973]. Повышение кровотока эстрадиолом блокируется у овец введением ингибитора NO-синтетазы [Van Buren et al., 1992].

Рис. 6. Схема оценки активности NO-синтетазы и образование ЭРФ по степени увеличения активности NO-зависимой гуанилатциклазы

Повышение кровотока в матке и ацетилхолинвызванного высвобождения из маточной артерии эстрадиола требуют синтеза белка [Bell, Coffey, 1982], показывая, что эстрогены изменяют формацию белка, включающегося в синтез NO. Weiner et al. (1994) показали, что эстрадиол повышает активность NO-синтетазы. Эстрадиол и доношенный срок беременности обеспечивают высвобождение обеих изоформ – эндотелиальной и нейрональной NO-синтетазы, а тамоксифен, являясь антагонистом эстрогеновых рецепторов в ЦНС, уменьшает активность NO-синтетазы до уровня вне беременности в мозжечке беременных животных. В то же время прогестерон не изменял активность NO-синтетазы в периферических тканях. Кроме того, базальное выделение NO из аорты кролика больше выражено у особей женского пола [Hayashi et al., 1992]; это различие теряется после кастрации.