Текст книги "Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии"

Как известно, в последние годы расширяются показания к родоразрешению путем операции кесарева сечения. Несмотря на высокий уровень хирургической техники и анестезиологии, процент послеродовых осложнений остается достаточно высоким (5,2 – 19,4 %). Причины и факторы, приводящие к повышенной инфекционной заболеваемости после кесарева сечения, недостаточно изучены и дифференцированы. Профилактика инфекционных заболеваний после кесарева сечения должна быть комплексной и базироваться на знании причин, способствующих развитию осложнений после абдоминального разрешения.

В условиях изменившейся этиологии и клинического течения послеоперационных гнойно-септических осложнений большое значение приобретают прогнозирование их, профилактика и своевременно начатое лечение. С целью возможного прогноза течения послеоперационного периода проводилось микроскопическое исследование отделяемого из полости матки и влагалища в момент операции, на вторые и последующие сутки в динамике и бактериологическое исследование околоплодных вод, содержимого полости матки во время операции и лохий на вторые и последующие сутки после операции в динамике.

Микроскопия влагалищного отделяемого была произведена у 273 родильниц.

Установлено, что осложнения в послеоперационном периоде наблюдались у тех родильниц, у которых количество лейкоцитов в препаратах, приготовленных на вторые сутки после операции, превышало 3 в одном поле зрения.

Посевы лохий были сделаны у 187 родильниц на вторые сутки после операции: у 89 – они роста не дали; у 71 – была выделена патогенная и условно-патогенная микрофлора; у 33 – непатогенная микрофлора. Среди патогенных и условно-патогенных бактерий было 24 штамма E. coli, 14 штаммов C. albicans, C. crusei, 12 штаммов стрептококков, среди которых 4 штамма стрептококка группы B, 4 штамма синегнойной палочки. У женщин с тяжелыми послеродовыми осложнениями выделены стрептококки группы B, кишечная и синегнойная палочка. Исследования содержимого полости матки роста не выявили.

Возникновение и течение бактериальной инфекции у беременных и родильниц в значительной мере определяются состоянием иммунной системы организма. Хорошо известно, что на уровень иммунных реакций организма влияет система интерферона. Интерфероны по значимости своего действия входят в систему естественной защиты организма. В литературе имеются указания об изменении активности интерферона в крови беременных в зависимости от срока беременности и различных патологических состояний.

Проводятся исследования по изучению уровня интерферона в пуповинной крови новорожденного и крови рожениц при нормально протекающей беременности и родах, а также у рожениц группы высокого риска по развитию инфекционных осложнений. Результаты исследований показали, что уровень интерферона при тяжелых гестозах и инфекционных заболеваниях у матери повышается в 10 – 15 раз (от 1295 до 2319 МЕ/нед. белка при p 0,001). Уровень – интерферона оказывается повышенным при наличии симптомов гипоксии плода на фоне слабой родовой деятельности (до 672 МЕ/нед. белка при p 0,01).

Определение уровня интерферона в крови родильницы и новорожденного может способствовать прогнозирован и ю инфекционных осложнений.

Основной формой профилактики послеоперационных осложнений в настоящее время остается применение антибиотиков в различных дозировках и на различных этапах ведения родильниц.

Некоторые авторы предлагают внутривенное введение антибиотиков широкого спектра действия сразу же после пересечения пуповины плода, другие – внутримышечное введение антибиотиков за 30 мин до операции и через 4 ч после нее.

В 1980 г. был предложен высокоэффективный метод профилактики послеоперационных инфекций путем орошения брюшной полости антибиотиками широкого спектра действия. При этом значительно повышается уровень антибиотиков в крови, что связано с системной абсорбцией антибиотиков, а не только с их местным действием. Степень абсорбции антибиотиков может быть достаточной для подавления резистентных к данным антибиотикам микробных штаммов.

Абрамченко В. В., Кетлинской А. Н. (1988); Власовым Н. В., Абрамченко В. В., Башмаковой М. А. и соавт. (1991) применено послойное орошение при ушивании раны на матке раствором антибиотика широкого спектра действия (2 г антибиотика, разведенного в 500 мл изотонического раствора хлорида натрия).

Была произведена 121 операция кесарева сечения с применением орошения антибиотиками (ампициллин – 39, канамицин – 70, цефамизин – 12). Контрольную группу составили 109 родильниц, которым не производилось орошение антибиотиками во время операции.

В послеоперационном периоде применяли два антибиотика по принятым схемам дозировки в течение первых 5 дней после операции. При необходимости продолжения антибактериальной терапии антибиотики заменяли.

В комплекс лечебных мероприятий у 11 родильниц, родоразрешенных абдоминальным путем, был включен метод инфузии УФО – облучение аутокрови аппаратом «Изольда» МД-73М со скоростью кровотока 20 мл/мин. Объем облучаемой крови – 120 – 150 мл. Число сеансов на курс лечения составило от 3 до 5. Все родильницы были угрожаемы по развитию гнойно-септических осложнений: у двоих имела место лихорадка в родах неясной этиологии, 2 женщины страдали хроническим пиелонефритом, остальные имели осложненный гинекологический анамнез. Субъективно все пациентки манипуляцию инфузии аутокрови переносили хорошо. Послеоперационный период у 10 из них протекал без каких-либо осложнений. У одной родильницы этот метод был включен в комплекс лечебных мероприятий на фоне тяжелого осложнения послеоперационного периода (пельвеоперитонит, эвентрация кишечника, потребовавшая релапаротомии, экстирпации матки и дренирования брюшной полости). Больной было проведено 7 сеансов инфузии УФО аутокрови с положительным эффектом.

Таким образом, применение послойного орошения антибиотиками раны на матке с последующим парентеральным применением антибиотиков после операции кесарева сечения является эффективным методом профилактики послеоперационных осложнений.

При увеличении удельного веса кесарева сечения в плановом порядке применение данного метода позволяет значительно снизить частоту гнойно-септических осложнений у родильниц.

Использование метода УФО облученной аутокрови может быть включено в комплекс лечебных мероприятий у родильниц, перенесших оперативное родоразрешение с высоким риском развития послеродовых гнойно-септических осложнений.

В условиях применения антибиотиков во время операции кесарева сечения могут быть использованы как микроскопический, так и бактериологический методы исследований.

Повышенное количество лейкоцитов в лохиях на второй день после операции (более трех в поле зрения) прогностически оценивается как чреватое послеродовыми осложнениями.

Микроскопическое исследование на вторые сутки в случае обнаружения условно-патогенной флоры требует дополнительных повторных исследований в последующие дни пуэрперия. Повторное выделение одинаковых микроорганизмов свидетельствует о развитии послеродового осложнения.

Дальнейшее изучение активности интерферона у плода и матери расширяет возможности диагностики и прогнозирования у них возможных инфекционных осложнений.

Кесарево сечение традиционно относится к условно чистым оперативным вмешательствам, где риск послеоперационных осложнений не превышает 10 %. Вместе с тем важно понимать, что частота инфицирования может увеличиваться в зависимости от характера вмешательства (экстренное или плановое), продолжительности операции, факторов риска инфицирования. Большое значение имеет неблагоприятный акушерский анамнез – кесарево сечение в прошлом, тяжелые предыдущие роды, антибиотикотерапия в период прошлой и особенно настоящей беременности. Инфекционные осложнения после кесарева сечения характеризуются тяжелым течением, обусловленным как наличием смешанной аэробо-анаэробной флоры, так и сниженной иммунной защитой.

Учитывая эти обстоятельства, специалисты придерживаются той точки зрения, что инфекция у таких женщин должна быть надежно предупреждена. Однако существующие подходы к антибиотикопрофилактике различаются. Есть три главенствующие точки зрения на эту проблему. Первая, и наиболее старая, предусматривает проведение кесарева сечения без предварительного введения антибиотиков с последующим их применением в течение 5 – 7 дней (фактически превентивная антибиотикотерапия). Вторая концепция предусматривает использование антибиотиков во время операции, а затем проведение превентивной антибиотикотерапии. Третья, инаиболее современная, базируется на одно-двукратном использовании антибиотика (до оперативного вмешательства или до и еще раз в течение 24 ч после операции) без последующей антибиотикотерапии.

Возможность осуществления третьего варианта ведения пациентки при кесаревом сечении появилась с внедрением в клиническую практику новых современных антибиотиков. Причем сейчас уже мало иметь в распоряжении эффективный вариант лечения, необходимо, чтобы он был безопасным как для матери, так и для новорожденного, а кроме того, экономически оправданным.

Эффективность антибиотикопрофилактики определяется:

• чувствительностью к препаратам наиболее часто обнаруживаемых при данном типе операции возбудителей. Постоянным микробным агентом при кесаревом сечении является стафилококк, проникающий в рану с поверхности кожи. Поэтому должны использоваться препараты с антистафилококковой активностью. Важно, чтобы используемый антибиотик имел соответствующий спектр действия. Среди такого рода средств – защищенные аминопенициллины и цефалоспорины II – IV поколений;

• безопасностью для беременных и новорожденного. Несмотря на то что антибиотик применяется весьма ограниченное время (в родах и спустя несколько часов после них), он не должен создавать проблем у новорожденного, даже если проникнет в грудное молоко. Поэтому наиболее оправданным представляется одно-двукратное введение антибиотика с целью профилактики инфекции;

• фармакокинетикой антибиотика, в соответствии с которой и следует строить программу введения его перед операцией и планировать повторное введение (или отказаться от такового). Антибиотик должен быстро создавать высокие бактерицидные концентрации в 4 – 5 раз в мягких тканях.

Если говорить о краткосрочной антибиотикопрофилактике, то ориентироваться на однократное введение антибиотика можно, очевидно, только у беременных без отягощенного фона. У беременных групп риска немаловажно «противомикробное прикрытие» в течение как минимум 24 ч, что требует более частого введения антибиотиков. К факторам риска инфекции при кесаревом сечении относятся:

– сахарный диабет;

– отягощенный анамнез (инфекции во время беременности, потребовавшие хотя бы одного курса антибиотикотерапии; нарушения иммунитета, в том числе и после спленэктомии; стафилококконосительство; заболевания мочевыводящих путей, в том числе мочекаменная болезнь и пиелонефрит, эндометрит; несостоятельность швов вследствие нагноения раны после любого оперативного вмешательства);

– рубцы на матке вследствие оперативного вмешательства, в том числе кесарева сечения, поскольку в постоперационном периоде они могут создавать препятствие эффективному сокращению матки, что будет способствовать развитию эндометрита;

– преждевременная отслойка плаценты и/или преждевременное излитие околоплодных вод;

– рубцово-спаечный процесс в малом тазу, могущий оказать влияние на сокращение матки после родов;

– запоздалые роды (срок более 40 нед.);

– ожирение;

– нефропатия беременных;

– гигантский плод.

Доля этих состояний в общей массе выполняемых кесаревых сечений весьма велика и достигает 25 %.

При выборе способа антибиотикопрофилактики необходимо обязательно учитывать то обстоятельство, что антибиотики могут проникать в грудное молоко и оказывать неблагоприятное действие на новорожденного. Так, известно, что ампициллин проникает в грудное молоко, соотношение концентраций молоко/плазма равно 0,2. Описаны кандидоз и диарея у новорожденных, связанная с развитием дисбактериоза (подавление бифидо-, лактобацилл). Кроме того, существует реальная угроза аллергизации ребенка с развитием заболеваний, возникающих на ее фоне, – экссудативного диатеза, аллергического дерматита, экземы и др. Еще большую угрозу для ребенка представляют аминогликозиды. Даже наименее токсичный из них – амикацин – проникает в грудное молоко. Распространенный в акушерских стационарах гентамицин из-за плохого всасывания из кишечника может изменять нормальный микробный пейзаж в органах пищеварения ребенка (подавление некоторых видов сапрофитов, грибковая колонизация и т. п.), что способствует возникновению гнилостной и бродильной диспепсии. Менее токсичны цефалоспорины. Вместе с тем потенциальная угроза аллергизации и дисбактериоза кишечника при их применении существует, и чем короче курс антибиотикотерапии у матери, тем такая опасность для новорожденного меньше.

Принципиально для минимизации отрицательного действия антибиотиков на ребенка можно на период их использования прекратить кормление грудью, но тогда может возникнуть мастит или же нарушение лактации в дальнейшем, которые обусловлены стазом молока в молочных железах.

В том, насколько опасно для новорожденного получать грудное молоко, в котором присутствуют даже небольшие количества антибиотиков, убеждают результаты одного эпидемиологического исследования у детей первого года жизни. Матери этих детей получили один или более курсов антибиотикотерапии после родов. При этом они продолжали кормить грудью [Кучеренко М. А. и др., 2000].

Проведенное эпидемиологическое исследование показало, что дети до 1 года жизни, находящиеся на естественном вскармливании, матери которых получали антибиотики:

• чаще болеют острыми респираторными вирусными инфекциями, которые протекают у них тяжелее, чем у сверстников;

• чаще страдают от функциональной неполноценности ферментативных систем желудочно-кишечного тракта, что приводит к нарушению переваривания пищи и диарее. Им чаще нужна фармакологическая коррекция средствами, восстанавливающими нормальную микрофлору кишечника и заместительная терапия;

• чаще подвержены экссудативному диатезу.

В силу вышеназванных причин им приходится чаще назначать лекарственные средства, что ведет к возрастанию расходов на сохранение здоровья в течение первого года жизни. Полученные данные говорят о том, что антибиотикотерапия в период лактации должна быть сведена к минимуму. Если же вернуться к вопросу об антибиотикопрофилактике при кесаревом сечении, то преимущество должны иметь такие антибиотики и схемы, которые предусматривали бы максимально короткое их назначение. С этой точки зрения одним из наиболее рациональных антибиотиков представляется цефалоспорин IV поколения — цефепим (максипим).

Клинико-фармакологическая характеристика цефепима (максипима). Цефепим (максипим) является полусинтетическим антибиотиком, имеющим модифицированную структуру, придающую его молекуле свойства цвиттериона, т. е. наличие и отрицательного, и положительного зарядов. Это отличает его от цефалоспоринов предыдущих поколений, имеющих отрицательный заряд, и позволяет этому антибиотику чрезвычайно быстро проникать через порины мембран большинства микроорганизмов и оказывать выраженное бактерицидное действие.

Цефепим является первым цефалоспорином с одновременным эффектом на грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Чувствительными к препарату считаются возбудители, подавляемые им в минимальной ингибирующей концентрации 8 мкг/мл, резистентными – при МИК₉₀ 32 мкг/мл. Среди грамположительных бактерий к нему высокочувствительны Staphylococcus aureus, в том числе вырабатывающие и b-лактамазы (табл. 11). Для b-лактамазопродуцирующих штаммов – 2 мкг/мл, Staphylococcus epidermidis (4 мкг/мл), для S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные штаммы) и других – и b-гемолитических стрептококков МИК₉₀ 0,1 мкг/мл. Из грамотрицательных патогенов все виды Enterobacteriaceae подавляются цефепимом в МИК₉₀ ниже 0,1 мкг/мл, большинство Acinetobacter – при 3 – 4 мкг/мл, P. aeruginosa и другие псевдомонады – при создании концентрации не менее 8 мкг/мл. В таких же концентрациях препарат бактерициден против анаэробов (Fusobacterium spp., Clostridium perfringes, Veillonella spp.). Цефепим не активен против метициллинрезистентных стафилококков, энтерококков и бактероидов.

Таблица 11

Спектр противомикробного действия цефепима в отношении актуальных возбудителей инфекции после кесарева сечения

Цефепим имеет ряд существенных спектровых преимуществ перед другими базовыми цефалоспоринами. Его МИК₉₀ против метициллинчувствительных стафилококков в 4 раза ниже, чем у цефтазидима (фортума). По данным in vitro, цефепим значительно активнее против пенициллинрезистентных S. pneumonieae, против Enterobacteriaceae и сопоставим с цефтазидимом – эталонным антипсевдомонадным антибиотиком – по активности против P. aeruginosa. Он обладает превосходной активностью в отношении Enterobacter spp., играющих важную роль в нозокомиальных хирургических инфекциях и характеризующихся нарастающей резистентностью к цефалоспоринам III поколения.

Известно, что антибактериальная активность b-лактамных антибиотиков определяется такими основными факторами, как скорость проникновения через наружную мембрану, устойчивость к b-лактамазам и взаимодействие со специфическими «мишенями» – пенициллинсвязывающими белками (ПСБ).

b-Лактамные антибиотики сравнительно легко проникают в грамположительные бактерии, поскольку они лишены наружной мембраны. Грамотрицательные же микроорганизмы имеют сложноорганизованную наружную мембрану, препятствующую взаимодействию антибиотиков с ПСБ. Цефалоспорины и другие b-лактамы проходят эту мембрану через неспецифические, заполненные водой каналы (порины), образованные комплексами высокомолекулярных белков. Уменьшение числа поринов или изменение их структуры ассоциирует с резистентностью грамотрицательных бактерий к антибиотикам.

Порины очень малы в диаметре (1 – 2 нм) и обычно закрыты. b-Лактамные антибиотики проходят через порины путем пассивной диффузии, скорость которой зависит как от состояния самих каналов, так и от размера молекулы, ее гидрофильности и других физико-химических свойств препарата. Относящийся к цвиттерионам цефепим проникает в периплазматическое пространство бактериальной клетки в среднем в 5 – 7 раз быстрее («пулеподобно»), чем цефалоспорины III поколения, и создает в нем беспрецедентно высокие концентрации. Это обстоятельство принципиально важно потому, что именно в периплазматическом пространстве под влиянием b-лактамаз происходит гидролиз антибиотиков и снижение их концентрации, ослабляющее взаимодействие антибиотиков с ПСБ.

Антимикробная активность b-лактамных антибиотиков в значительной мере ограничивается b-лактамазами, присутствующими в периплазматическом пространстве. В результате взаимодействия с энзимами снижается концентрация цефалоспоринов, их связывание с «мишенями» – ПСБ и нарушается основной механизм их бактерицидного действия – угнетение синтеза клеточной стенки бактерий. Установлено, что большинство b-лактамаз обладают низким сродством к цефепиму, что обусловливает его повышенную активность против семейства Enterobacteriaceae и уникальную стабильность ко многим плазмидным b-лактамазам широкого и частично расширенного спектра. Так, сродство к цефепиму в 20 раз ниже, чем к цефтазидиму (фортуму), в 1000 раз ниже, чем к цефотаксиму (клафорану), и почти в 2000 раз ниже, чем к цефтриаксону (роцефину). Поэтому МИК цефепима ниже, чем у указанных антибиотиков. Показано также, что штаммы Enterobacteriaceae, резистентные к цефалоспоринам III поколения, более чем в 90 % случаев подавляются цефепимом. В отличие от цефалоспоринов I – III поколений препараты IV поколения практически не индуцируют образование хромосомных b-лактамаз грамотрицательными бактериями. Есть данные, что новые цефалоспорины не просто устойчивы к ферментам деградации, но и, по-видимому, способны подавлять их активность.

Рис. 4. Зависимость концентрации цефепима в плазме крови от времени и ее связь с МИК₉₀

Цефепим вводится в разовой дозе 500 мг, 1 или 2 г, при этом пиковая концентрация в крови устанавливается через 30 мин и составляет соответственно 38, 79 и 163 мкг/мл. Он имеет линейную фармакокинетику и его период полувыведения из плазмы крови составляет около 2 ч независимо от дозы. Через 12 ч после введения средняя концентрация антибиотика снижается до 1,1 мкг/мл, харатерной для большинства микроорганизмов, что делает возможным его двукратное введение в течение суток (рис. 4). В крови он находится преимущественно в активной форме, хорошо проникает в различные органы и ткани, в том числе кожу, мягкие ткани, миометрий и биологические среды (табл. 12).

Цепефим в организме практически не метаболизируется и, примерно, 85 % его от введенной дозы выводится через почки в неизмененном виде, первично элиминируясь путем гломерулярной фильтрации. Поэтому в течение первых часов после внутривенного введения препарата в дозе 1 г в моче создается чрезвычайно высокая его концентрация, достигающая 900 мкг/мл.

Таблица 12

Проникновение цефепима в жидкости и ткани организма

Высокая эффективность цефепима сочетается с его хорошей переносимостью. В специальных сравнительных исследованиях установлено, что наиболее частыми побочными эффектами этого антибиотика являются кожная сыпь (4 – 5 %), тошнота (2 %), диарея (1 – 3 %), а также рвота, лихорадка и головная боль, которые бывают менее чем в 1 % случаев. При краткосрочном (для профилактических целей) введении побочные эффекты не описаны.

Таким образом, цефепим (максипим) эффективно подавляет потенциальных возбудителей инфекции после операции кесарева сечения и сохраняет действие в течение 8 – 12 ч. Это создает предпосылки для двукратного введения этого антибиотика для профилактики инфекции при кесаревом сечении у больных групп риска.

Обоснование для применения цефепима (максипима) в качестве средства профилактики инфекции при кесаревом сечении у больных групп риска см. у М. А. Кучеренко и соавт. (2000).

Показания для профилактики цефепимом (максипимом) инфекции при кесаревом сечении. Цефепим (максипим) при кесаревом сечении показан при:

• сахарном диабете;

• несостоятельности швов вследствие нагноения раны после операции в анамнезе;

• неблагоприятном в отношении риска развития инфекции анамнезе (инфекции во время беременности, потребовавшие хотя бы одного курса антибиотикотерапии; сниженный иммунитет; стафилококконосительство; заболевания мочевыводящих путей, в том числе мочекаменная болезнь и пиелонефрит);

• эндометрите в послеродовом периоде в анамнезе;

• рубцах на матке вследствие оперативного вмешательства;

• преждевременной отслойке плаценты;

• преждевременном излитии околоплодных вод;

• рубцово-спаечном процессе в малом тазу, могущем оказать влияние на сокращение матки после родов;

• запоздалых родах (срок более 40 нед.);

• ожирении;

• нефропатии беременных;

• спленэктомии;

• гигантском плоде.

Методика профилактического применения цефепима (максипима). Рекомендуется внутривенное струйное введение цефепима (максипима) в дозе 1 г (растворение в 10 мл изотонического раствора хлорида натрия) сразу после пережатия пуповины новорожденного. Повторное внутримышечное введение – в дозе 1 г (растворение в 2,5 мл воды для инъекций) через 8 ч после оперативного вмешательства.

Соблюдение мер безопасности при профилактическом применении цефепима (максипима). Препарат не должен применяться при наличии аллергии к антибиотикам b-лактамной структуры, а также в тех случаях, когда роды сопровождаются критическими изменениями в состоянии беременной (не изучено).

В настоящее время в Институте акушерства и гинекологии РАМН им. Д. О. Отта применяется метод профилактического применения цефалоспорина II поколения – кетоцефа в дозе 1,5 г в/в за 30 мин до операции кесарева сечения и 750 мг в/м через 8 ч после операции. Показан высокий эффект кетоцефа для профилактики инфекции после операции кесарева сечения у 100 беременных женщин.