Текст книги "Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии"

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

По общепринятому взгляду, патогенез сепсиса определяется сложным и тесным взаимодействием трех факторов:

• возбудитель инфекции (вид микроба, доза, вирулентность);

• состояние первичного и вторичного очагов инфекции (локализация, состояние тканей и кровообращения, лечение);

• степень интоксикации.

Взаимодействие перечисленных факторов, особенно воздействие на организм микробов, их токсинов и продуктов распада тканей, всасывающихся в кровь из первичного и метастатических гнойных очагов, приводит к тяжелой интоксикации больной, выраженным нарушениям метаболизма, дистрофии внутренних органов и обусловливает клиническую картину сепсиса.

Сепсис представляет собой острое лихорадочное послеродовое заболевание, вызываемое проникновением через послеродовые раны в кровь сильно вирулентных микроорганизмов и нахождением их там в большом количестве (гематогенная форма) или поражением больших и все увеличивающихся участков тканей с поступлением в кровь огромного количества высокотоксичных продуктов жизнедеятельности микроорганизмов. Благодаря подобной инфекции высоковирулентными микроорганизмами и недостаточной реактивности организма послеродовые и операционные раны при сепсисе иногда обнаруживают слабо выраженные признаки воспаления [Бубличенко Л. И., 1949]. В одних случаях при внедрении бактерий в ткани дело ограничивается местным гнойным процессом, а в других – генерализацией инфекции; это зависит от взаимодействия микро– и макроорганизма и состояния защитных сил последнего.

Таким образом, сепсис можно определить как тяжелый неспецифический инфекционный процесс, протекающий на фоне измененной реактивности организма.

Возбудители. Как известно, микроб признается одним из главных этиологических факторов в развитии сепсисаивизвестной степени он определяет течение процесса. Многие исследователи отмечают, что в последние 40 – 50 лет микробная флора при сепсисе значительно изменилась: так, если раньше основными возбудителями сепсиса являлись стрептококк, стафилококк, реже кишечная палочка, пневмококк, а при криминальных абортах нередко фигурировала анаэробная инфекция [Бубличенко Л. И., 1949], то в последнее время возросла роль грамотрицательной флоры (палочка сине-зеленого гноя, протей, кишечная палочка).

Причинами учащения случаев грамотрицательного сепсиса и возрастания роли условно-патогенной флоры считают снижение сопротивляемости организма, расширение объема и увеличение тяжести оперативных вмешательств, а также широкое, часто бессистемное применение антибиотиков.

Идеальными условиями для проведения точно направленной антибактериальной терапии считаются знание возбудителя и его чувствительности к противомикробным препаратам и создание в очаге инфекции терапевтической концентрации препарата под лабораторным контролем [Колесов А. П. и др., 1989]. Б. М. Костюченок, А. М. Светухин (1990) отмечают высокую чувствительность антибактериальных препаратов во время лечения гентамицином (89,6 %), цефалоридином (цепорином) (76,2 %) и современных антибактериальных препаратов – фурагина калия (74,9 %), диоксидина (66,6 %). Важно учитывать то положение, что микроб «опасен» в первичном и вторичном очагах, именно здесь он гнездится, воздействует на ткань и отсюда происходит всасывание бактериальных токсинов и продуктов распада тканей.

В крови при сепсисе возбудители, как правило, не размножаются, кровь является только путем метастазирования возбудителей инфекции. Это диктует необходимость как можно раньше и как можно радикальнее воздействовать на гнойный очаг.

По мнению А. Л. Костюченко и соавт. (2000), проявления сепсиса определяются тремя основными факторами:

• локализацией септического очага – места бурного размножения и источника генерализации возбудителей сепсиса;

• характером возбудителя или основного ассоцианта, определяющего микробиологические характеристики сепсиса;

• путями генерализации инфекции – гематогенным или лимфогенным.

В большинстве случаев сепсиса сочетаются различные формы бактериальной инфекции. До использования общих антибиотиков чаще встречалась грамположительная бактериальная инфекция, особенно стрептококковая и стафилококковая флора. Однако с появлением современных мощных антибиотиков с широким спектром действия сепсис все чаще становится следствием нозокомиальной грамотрицательной инфекции. На сегодняшний день в большинстве клинических центров частота возникновения грамположительного и грамотрицательного сепсиса приблизительно равна. Остается неясным, как эти тенденции могут влиять на патофизиологию сепсиса, не являются ли они следствием присоединения протейной флоры либо развития других осложнений, так как в процессе болезни ситуация может сильно отличаться от исходной формы начавшегося заболевания.

Иммунная защита организма. По общепринятому мнению, нарушение реактивности организма является тем обязательным предшествующим фоном, на котором местная гнойная инфекция переходит в генерализованную ее форму – сепсис. Возникает дефицит факторов иммунной защиты и развивается цепь гиперергических реакций.

Интоксикация и ее влияние на внутренние органы. Одним из важнейших факторов, существенно влияющих на патогенез сепсиса, является токсинемияизгнойных очагов. Токсинемия клинически проявляется интоксикацией и вызываемыми ею нарушениями функций различных органов и систем. Интоксикация по мере ее нарастания обусловливает ту или иную степень патологических изменений различных (практически почти всех) органов и систем больной сепсисом, затрагивая нервную систему, паренхиматозные органы, сердечно-сосудистую систему и органы дыхания, почки, кроветворение, обмен веществ. Нарушаются белковый, углеводный и водно-солевой обмен, кислотно-основное состояние и др.

Гемореологические и микроциркуляторные нарушения, как правило, возникают раньше, а восстанавливаются значительно позже, чем ведущие клинические проявления сепсиса. Нередко именно они определяют тяжесть состояния больных [Бочорошвили В. Г., 1990; Зубарев П. Н., 1990; Конычев Д. В., 1990; Вихляева Е. М., 1990].

В первые недели заболевания эти изменения носят характер функциональных, затем наступают тяжелые органические изменения, в большинстве случаев дистрофического характера.

• Нарушение вегетативных функций организма.

На ранних стадиях сепсиса, при недлительном и не очень массивном воздействии токсинов, имеют место координированные компенсаторные реакции организма, благодаря которым последний успешно справляется с болезнью. В результате длительной и массивной интоксикации развивается дезинтеграция нервной системы и как следствие этого расстройство регуляции вегетативных функций и отсутствие четких компенсаторных реакций. Нарушается системная гемодинамика.

• Изменения энергетического обмена.

В острых стадиях гнойно-резорбтивной лихорадки и сепсиса энергетический обмен значительно или резко повышен. Нарушается водно-электролитный баланс, происходят изменения внутриклеточного содержания кальция.

• Сердечно-сосудистая система.

Токсическое поражение сердечно-сосудистой системы за счет микробных и тканевых токсинов проявляется в виде тахикардии, нарушений ритма, миокардита и эндокардита, что влияет на сердечный выброс, минутный объем и другие показатели системной гемодинамики. Периферическое кровоснабжение изменяется уже при локальном процессе.

• Внешнее дыхание и газообмен.

Большое значение в патогенезе сепсиса имеет дыхательная недостаточность, та или иная степень которой развивается почти при всех клинических формах сепсиса. Наиболее частой причиной дыхательной недостаточности при сепсисе является пневмония, которая, по данным некоторых авторов, может наблюдаться у 96 % больных сепсисом. Другой причиной дыхательной недостаточности может быть диффузная внутрисосудистая коагуляция с агрегацией тромбоцитов и образованием тромбов в легочных капиллярах. В более редких случаях она обусловливается отеком легких вследствие значительного снижения онкотического давления в кровеносном русле при выраженной гипопротеинемии или вследствие недостаточности перфузии легких. Диагноз респираторной недостаточности основывается на общеклиническом обследовании больной (одышка, цианоз, симптомы пневмонии), рентгенографии, исследовании газов крови.

Особую важность приобретают исследования внешнего дыхания и газообмена с генерализованным инфекционным процессом, так как они позволяют оценить степень нарушения функции внешнего дыхания и выбрать лечебные мероприятия, направленные на быстрейшее восстановление дыхания и газообмена [Киселев А. Г., Абрамченко В. В., 1996].

В результате токсического поражения костного мозга при сепсисе, как правило, развивается анемия, в тяжелых случаях резко выраженная.

• Серьезные изменения при сепсисе наступают в системе гемокоагуляции.

Е. И. Новиков (1998) у 60 пациенток с акушерским и гинекологическим сепсисом изучил механизмы гемореологических нарушений. Диагноз сепсиса устанавливался с учетом данных клинико-лабораторных исследований. Основными диагностическими критериями при этом считались: наличие первичного очага, несоответствие местных изменений в очаге инфекции тяжести общего состояния больной при отсутствии других сопутствующих заболеваний (позволяющих при этом объяснить лихорадку с повышением температуры тела выше 38 C в течение более 7 – 14 дней), возникновение септических метастазов в анатомически не связанных с первичным очагом зонах, выявление гемокультур при повторных посевах крови.

Автором выявлены два типа гемореологических нарушений. При сепсисе без печеночно-почечной недостаточности и септического шока, как правило, констатирован синдром повышенной вязкости крови. Клинически он проявляется тяжелым, но стабильным состоянием больных. Он характеризуется повышением вязкости цельной крови и агрегационных способностей эритроцитов, склонностью тромбоцитов к малообратимой агрегации, снижением содержания в кровяных пластинках гликогена, избытком кислой фосфатазы, повышением концентрации в плазме грубодисперсных белков и ее вязкости. Описанные гемореологические нарушения у большинства больных сочетались с анемией и гиперкоагуляционной стадией синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома).

Второй тип гемореологических нарушений — синдром пониженной вязкости – развивался при различных тяжелых осложнениях (кровотечениях, септическом шоке, декомпенсированной печеночно-почечной недостаточности) и характеризовался выраженной анемией, понижением вязкости крови, нормальной агрегацией тромбоцитов, выраженной тромбоцитопенией, близкими к нормальным показателям кислой фосфатазы и гликогена тромбоцитов, снижением вязкости плазмы, уровня альбуминов, частым выявлением фибринмономера и активацией спонтанного фибринолиза. Нарушения в генерирующем звене красного ростка кроветворения приводят к поступлению в кровоток функционально неполноценных эритроцитов. Снижение уровня гликогена в тромбоцитах свидетельствует о том, что клетки крови при сепсисе испытывают недостаток энергетических веществ.

С учетом полученных данных патогенез гемореологических нарушений при акушерско-гинекологическом сепсисе, по мнению Е. И. Новикова (1998), можно представить следующим образом. Эндотоксемия, гипоксия, дефицит питательных субстратов наряду с поражением клеток циркулирующей крови вызывают дисфункцию костного мозга и обусловливают развитие других видов органной и полиорганной недостаточности.

Наиболее тяжелые изменения в системе гемокоагуляции развиваются при септическом шоке. Гиповолемия, повышение вязкости крови, стаз в капиллярах, увеличение агрегационной активности форменных элементов и изменения в системе гемокоагуляции в начале септического шока создают условия для развития ДВС-синдрома.

• Печень и почки.

Печень и почки играют активную роль в дезинтоксикации организма за счет способности клеток этих органов к адсорбции, фагоцитозу и связыванию токсических продуктов крови, именно они принимают на себя «главный токсический удар» и наиболее часто поражаются при сепсисе. Клинически поражение печени расценивается как токсический гепатит и проявляется желтухой, повышением количества билирубина и щелочной фосфатазы в плазме и снижением содержания альбуминов в крови, а также как гипопротеинемия, обусловленная угнетением белково-образовательной функции печени и резким повышением катаболических процессов.

• Одним из основных метаболических нарушений при сепсисе является дезорганизация углеводного обмена.

Большое значение в патогенезе сепсиса имеет нарушение функции почек, поскольку именно они вместе с печенью обеспечивают выведение токсинов и играют ведущую роль в поддержании постоянства кислотно-основного состояния и водно-электролитного баланса [Абрамченко В. В., 2000].

Б. М. Костюченок, А. М. Светухин (1990) считают, что под понятием хирургический сепсис следует подразумевать тяжелое общее инфекционное заболевание, возникающее вследствие резкого дисбаланса между возбудителем инфекции и факторами иммунной защиты в первичном гнойном очаге, что приводит к генерализации инфекции, вторичному иммунодефициту и нарушению системы гомеостаза.

Системный воспалительный ответ. В дополнение к бактериемии в основе септических состояний лежит концепция системного воспалительного ответа. Как было показано в табл. 3, системный воспалительный ответ может проявляться при различных этиологических состояниях. Такой подход находится в противоречии с прежней концепцией заболевания, в которой заболеваемость и смертность связывались с сепсисом, основополагающим признаком которого считалось присутствие бактерий в крови. В настоящее время можно утверждать, что инфекция сама по себе не является непосредственной причиной многочисленных патологических сдвигов, характерных для сепсиса. Скорее всего, они возникают как результат ответной реакции организма на инфекцию и некоторые другие факторы. Этот ответ обусловлен усилением действия различных эндогенных молекулярных веществ, которые запускают патогенез сепсиса. Если при нормальном состоянии подобные молекулярные реакции можно расценить как реакции приспособления или адаптации, то во время сепсиса в силу ряда причин их активность носит повреждающий характер.

Например, активация какого-либо из медиаторов (лейкотриенов или фактора активации тромбоцитов) вызывает стимуляцию нейтрофилов, которые агрегируют вокруг источников медиаторов и становятся активными. Это повышает их способность фагоцитировать и убивать бактерии посредством действия мощных оксидантов, протеаз и свободных радикалов, которые освобождаются от клеточных вакуолей. Обычно это важная защитная реакция на присутствие внедрившихся бактерий. Однако в ходе мощной активации, которая возникает при сепсисе, некоторые из этих активных молекул могут освобождаться непосредственно на эндотелиальной мембране. Предполагают, что это является одной из причин поражения эндотелия, типичного для сепсиса, и в конечном итоге может привести к дисфункции органа. Известно, что системный воспалительный ответ может проявляться нарушениями функционального состояния определенных органов и систем. В патогенез сепсиса вовлечено много медиаторов, а их эффекты различны.

Прорыв в области молекулярной биологии предоставил возможность понять многие патогенетические механизмы развития сепсиса. Как упоминалось выше, сепсис есть в сущности системный воспалительный ответ. Этот ответ опосредован большим количеством эндогенных молекул, эффекты и взаимодействия которых проявляются в сложном течении заболевания, поэтому оно не может быть одинаковым в каждом случае. Одним словом, процесс содержит в себе эффект обратной связи, что может либо приводить к самосохранению системы, либо ухудшать состояние больного.

Роль структуры и состава патогенного микроорганизма. В настоящее время более глубоко изучен патогенез сепсиса, связанного с присутствием грамотрицательной инфекции. Строение грамотрицательной бактерии отражено на рис. 1, позволяющем объяснить некоторые механизмы, которые носят повреждающий характер. Исследования показали, что специфические участки мембраны грамотрицательной бактерии способны активировать различные типы клеток, вовлекаемые в патогенез сепсиса. Так называемый липид A, эстерифицированный глюкозамин, совместно с пирофосфатами и жирными кислотами, связанными с эфирными и амидными группами, формирует часть липополисахаридной клеточной мембраны. Введение этого токсина вызывает симптомы сепсиса у лабораторных животных, а в больших дозах – смерть. У добровольцев в результате подобных инъекций симптоматика развивается уже через 30 мин, включая снижение АД, которое сопровождается увеличением сердечного выброса и периферической вазодилатацией. Эндотоксин специфически активирует систему свертывания, в результате чего развивается местная и системная реакция Шварцмана. У животных, которым инъецировали повторную дозу эндотоксина, развивался фокальный некроз как местная реакция и некроз кортикального вещества почек вследствие системного ответа. Возникновение лихорадки – также результат введения токсина, и в большой степени он обусловлен выбросом цитокинов.

Рис. 1. Схематическое представление роли Гр-флоры в этиологии сепсиса

Роль тумор некротизирующего фактора (TNF). Считается, что TNF является одним из ведущих медиаторов в развитии септического процесса. Введение его экспериментальным животным приводит к состоянию, имитирующему сепсис, симптомы которого включают в себя гипотензию, нейтропению и увеличение капиллярной проницаемости. Различные типы клеток выбрасывают TNF и другие цитокины. Однако роль TNF не так проста, его уровень может повышаться и при других состояниях, включая ревматоидный артрит или системный люпусный эритематоз, которые протекают без типичных повреждений, встречающихся при сепсисе. Большие изменения в уровне TNF встречаются у здоровых людей, где он составляет 75,3 15,6 г^– 12/мл. Повышение уровня TNF не относится к обязательному условию клинической диагностики сепсиса, так как оно может иметь фазовый характер, поэтому необходимость мониторирования уровня TNF у пациентов при риске возникновения сепсиса остается неясной. И все же бесспорно, что TNF имеет важную роль в некоторых неотложных состояниях.

Прочие медиаторы. В настоящее время описано много различных медиаторов синдрома системного воспалительного ответа. Увеличение уровня цитокина IL-1, IL-6, IL-8 встречается одновременно с активацией системы комплемента и каскада коагуляции. В результате метаболизма арахидоновой кислоты образуются лейкотриены, простагландины и тромбоксан А2. По мере развития септического состояния уровень фактора активации тромбоцитов (PAF) также увеличивается, что может стимулировать неблагоприятные эффекты в виде адгезии тромбоцитов на базальной мембране эндотелия и выпадения фибрина. Разрушение подобных адгезивных отложений, которое обычно облегчается активаторами плазминогена, ингибируется медиаторами, чье присутствие вызвано увеличением уровня TNF. Предполагается также, что TNF уменьшает уровень тромбомодулина, белка поверхности эндотелиальных клеток, связанного с мембраной. В обычных условиях тромбомодулин соединяется с тромбином и активирует протеин C, ложный антикоагулянт, и в результате этого происходит увеличение коагуляции. По мере развития сепсиса ситуация осложняется тем, что медиаторы сепсиса могут взаимодействовать между собой, активизируя друг друга. По всей вероятности, исследователям еще не удалось идентифицировать многие из эндогенных медиаторов, вовлеченных в септический процесс. Дальнейшее изучение этих звеньев чрезвычайно важно для понимания патогенеза сепсиса с характерными гемодинамическими нарушениями, повреждением эндотелия и развитием полиорганной недостаточности [Боун Р., 1995].

Перечень некоторых известных медиаторов, которые могут вовлекаться в септические реакции, представлен ниже.

Медиаторы повреждения эндотелия при сепсисе

Туморнекротизирующий фактор (TNF)

Интерлейкины (IL-1, -4, -6, -8)

Фактор активации тромбоцитов (PAF)

Лейкотриены (B4, C4, D4, E4)

Тромбоксан A2

Простагландины (E2, Е1)

Простациклин

–интерферон

Раннее повреждение, вызванное сепсисом. Клинически можно отметить, что при сепсисе раньше всего повреждаются легкие, которые являются главным органом-мишенью. Основная причина дисфункции легких обусловлена повреждением эндотелия. Эндотоксин вместе с TNF, PAF, лейкотриенами, интерлейкином-1, тромбоксаном A2 составляют факторы повреждения эндотелия, что увеличивает проницаемость кровеносных сосудов. В определенной мере эти повреждения могут быть результатом активации нейтрофилов, которые прилипают к эндотелиальной поверхности, высвобождают медиаторы воспаления и становятся причиной формирования микроэмболов. Кроме этого, они могут впрямую приводить к развитию шока путем капиллярной дилатации и увеличения проницаемости. Вода и электролиты проходят через поврежденный эндотелий в ткани, функция легких нарушается. Краткий обзор этих повреждающих факторов и механизмов их влияния на целостность сосудов представлен на рис. 2.

Рис. 2. Поражающие эффекты на сепсиса на стенку кровеносных сосудов

Как только возникает повреждение эндотелия, в органах и тканях, являющихся мишенью, увеличивается вероятность возникновения полиорганной недостаточности. За дисфункцией легких может следовать печеночная, затем почечная недостаточность, что и составляет синдром полиорганной недостаточности (СПОН) [Cerra, 1987]. Вслед за начавшейся дисфункцией легких наступающие нарушения органных функций отчасти могут быть результатом неадекватного соотношения вентиляция/перфузия вследствие интерстициального отека легких. По мере развития СПОН каждый орган оказывается не в состоянии функционировать адекватно, что приводит к появлению новых факторов повреждающего воздействия на другие органы и системы организма. Пациенты с полиорганной недостаточностью имеют плохой прогноз; большинство больных умирают в течение 2 – 3 сут. после формирования полиорганной недостаточности.