Текст книги "Гнойно-септическая инфекция в акушерстве и гинекологии"

Основные направления лечения. В приведенной схеме Р. Боуна (рис. 3) представлены методы лечения, которые могут быть использованы у септических больных. Адекватное лечение должно включать антибактериальную терапию и контроль физиологических изменений, развивающихся при сепсисе. В перечень включены новые методы лечения, которые могут быть с успехом использованы в будущем. Эти методы приведены с целью, чтобы исследователи продолжали тщательно изучать их эффективность в лечении сепсиса и ССВО [Боун Р., 1995].

Предоперационная подготовка и хирургическое лечение. Задачи предоперационной подготовки и ее объем должны коррелировать с тяжестью состояния пациентки.

Большинство больных имеют резкие нарушения системы гомеостаза, поэтому оперативному лечению необходимо предпослать экстренное обследование и соответствующую предоперационную подготовку, которая является началом длительной интенсивной терапии. Энергичная подготовка значительно снижает риск оперативного вмешательства, чаще всего обширного и травматичного. Длительность ее зависит от тяжести состояния пациентки и не должна превышать 1 – 3 дней. В это время проводится тщательное клинико-лабораторное обследование.

Рис. 3. Режимы лечения, используемые в терапии сепсиса или предлагаемые как имеющие эффективность при сепсисе:

Сплошная линия – методы обычного использования; штриховые линии – методы, которые проверены клиническими испытаниями и показали эффективность в популяции определенных групп больных; +++ – вещества, которые улучшают исход при сепсисе. Некоторые были исследованы при применении у человека, другие – in vitro.

В соответствии с результатами срочного обследования проводят интенсивную предоперационную подготовку, которая включает:

1) срочные хирургические манипуляции (пункция гнойного очага, дренирование и длительное промывание и др.);

2) коррекцию анемии и гипопротеинемии (внутривенное введение 500 – 1000 мл свежей донорской крови, 250 – 500 мл протеина, 100 – 200 мл альбумина, 250 – 500 мл плазмы);

3) поддержание объема циркулирующей жидкости и улучшение периферического кровообращения (инфузия растворов средне– и высокомолекулярных декстранов);

4) коррекцию электролитного баланса и КОС-введение растворов электролитов, гидрокарбоната натрия (по показаниям);

5) детоксикационную терапию (форсированный диурез, гемосорбция);

6) раннюю антибактериальную терапию 2 – 3 препаратами широкого спектра действия в максимальных дозировках с учетом ориентировочного вида микрофлоры (грамположительная, грамотрицательная) и локализации гнойного очага;

7) катетеризацию центральной вены (подключичной) для проведения инфузионной терапии, которая обязательна для проведения длительной инфузионной терапии, а также пункции периферических вен.

Антибактериальная терапия. Выбор антибактериальных препаратов. Антибиотики назначаются чаще всего в экстренном порядке, в максимальных дозах и внутривенно.

Сепсис – весьма опасное заболевание, способное возникать у пациентов внезапно. Некоторые формы инфекции, которые становятся причиной сепсиса, детально описаны выше. При использовании антибактериальных средств предполагается, что патогенные бактерии являются причиной данного случая, но и возможность другого инфекционного начала, связанного с грибами и вирусами, не должна быть пропущена. В большинстве стационаров регистрируются случаи сепсиса, связанные с грамотрицательными и грамположительными бактериями, представляющими часть нормальной микрофлоры организма. Раннее лечение антибиотиками начинается до выделения и идентификации культуры, что чрезвычайно важно для его эффективности. Это обстоятельство имеет особое значение у пациенток с нарушенным иммунитетом, где задержка лечения свыше 24 ч может закончиться неблагоприятным исходом. Немедленное эмпирическое применение антибиотиков широкого спектра действия парентерально рекомендуется всякий раз, когда подозреваются инфекция и сепсис. Во многих медицинских учреждениях культуры даже не идентифицируют. В ранней фазе лечения выбор антибиотика основан на известных вариантах бактериальной чувствительности и ситуационном предположении инфекции. Часто штаммы микроорганизмов при сепсисе связаны с госпитальной инфекцией.

При выборе антимикробных средств важно учитывать следующие факторы:

– вероятный возбудитель и его чувствительность к антибиотикам;

– заболевание, лежащее в основе, и иммунный статус пациентки;

– фармакокинетику антибиотиков;

– оценку соотношения стоимость/эффективность.

А. П. Колесов и соавт. (1989) указывают, что быстро миновали времена, когда появление мощных антибактериальных средств, прежде всего антибиотиков, породило почти всеобщую надежду, что с инфекциями если не покончено вовсе, то во всяком случае они перестали быть серьезной угрозой. Сейчас больных с хирургической инфекцией очень много. Еще недавно одной из самых актуальных проблем была борьба со стафилококком. Со временем выявилась роль грамотрицательной условно-патогенной микрофлоры. Эти исследования внесли свой вклад в теорию и клиническую практику. Нагноения, вызываемые анаэробными бактериями или смешанной аэробно-анаэробной микрофлорой, требуют несколько иных подходов. Строгие анаэробы неуловимы обычными бактериологическими исследованиями, врачи мало с ними знакомы, это отражается на повседневной работе.

Анаэробные и смешанные (анаэробно-аэробные) инфекции представляют одну из самых значительных категорий гнойновоспалительных заболеваний у человека [Колесов А. П. и др., 1989; Цвелев Ю. В. и др., 1995].

Моно– и комбинированная терапия. В большинстве стационаров ставится правилом применение комбинаций антибиотиков, что обеспечивает их высокую активность против широкого спектра микроорганизмов до того, как станут известны результаты микробиологического исследования. Гарантированный широкий спектр подавления инфекции – основная причина подобной антибактериальной терапии. Другим доводом в пользу применения комбинации различных типов антибиотиков является снижение вероятности развития антибиотикорезистентности во время лечения и наличие синергизма, что позволяет добиваться быстрого подавления флоры. Одновременное использование нескольких антибиотиков у больных с угрозой сепсиса оправдано лучшими клиническими результатами [Demos, 1982].

Мощные средства, которые имеются сейчас в распоряжении врача, слабо изучены статистически в больших клинических группах, при различных режимах лечения сепсиса и применении различных доз. Часто используются комбинации цефалоспоринов III поколения (цефтриаксон) с аминогликозидами (гентамицин или амикацин). Широко используются и другие цефалоспорины, такие как цефотаксим и цефтазидим. Все они имеют хорошую эффективность против многих микроорганизмов при сепсисе в отсутствие нейтропении. Цефтриаксон имеет большой период полураспада, поэтому может применяться 1 раз в сутки. Антибиотики, которые имеют короткий период полураспада, должны использоваться в режиме больших суточных доз. У пациентов с нейтропенией пенициллины (мезлоциллин) [Young, 1987] с повышенной активностью против Pseudomonas aeruginosa в комбинации с аминогликозидами при введении несколько раз в сутки являются действенным средством против госпитальных инфекций.

Успешно применяются для лечения сепсиса имипенем и карбапенем. Определение оптимальной схемы антибиотикотерапии у пациентов с сепсисом требует исследований в больших группах пациентов. При подозрении на грамположительную инфекцию часто используется ванкомицин. При определении чувствительности к антибиотикам терапия может быть изменена.

Современные работы ориентируют на однократное применение аминогликозидов в сутки с целью уменьшения их токсичности. Цефтриаксон в комбинации с нетилмицином применяли однократно в сутки и в традиционном режиме многократного назначения за сутки у больных с тяжелой бактериальной инфекцией [Ter Braak et al., 1990]. Авторы пришли к выводу, что однократные суточные дозы аминогликозидов в сочетании с длительно действующими цефалоспоринами имеют достаточный эффект и безопасны при лечении тяжелой бактериальной инфекции.

В другом исследовании сравниваются группы с однократным применением за сутки комбинации амикацина и цефтриаксона и применяемыми 3 раза в сутки цефтазидимом и амикацином [The EORTC international antimicrobial therapy, 1991]. При обследовании 694 пациентов из 21 хирургического центра, у которых была лихорадка и нейтропения, не получено статистических различий в результативности этих режимов лечения (71 % с цефтриаксоном и 74 % с цефтазидимом) и частоте проявлений токсичности.

В случаях, где удалось идентифицировать микрофлору, выбор антимикробного препарата становится прямым. Возможно использование монотерапии с помощью антибиотиков, имеющих узкий спектр действия.

Монотерапия в сравнении с комбинированной терапией. В повышении эффективности комбинированной терапии в сравнении с монотерапией важную роль играет синергизм [The EORTC international antimicrobial therapy, 1987]. Применение комбинированной терапии обеспечивает лучшие клинические результаты за счет синергизма антибиотиков в лечении грамотрицательной бактериемии [Anderson et al., 1978].

В ряде работ показано, что монотерапия может быть альтернативой комбинированной терапии, она менее токсична и дешевле, чем комбинация аминогликозидов и b-лактамных антибиотиков, которая обычно рекомендуется при лечении таких больных.

Б. Л. Гуртовой и соавт. (1996) рекомендуют одновременно с воздействием на очаг инфекции приступать к общему лечению послеродового сепсиса. При этом антибиотики составляют главный компонент общих лечебных мероприятий. Основными принципами антибиотикотерапии сепсиса является раннее начало лечения, применение препаратов с бактерицидным типом действия в высоких, иногда максимально допустимых дозах. Концентрация антибиотика в крови больной должна превышать в 3 – 5 раз его минимальную подавляющую концентрацию для возбудителей заболевания. При улучшении состояния дозу препарата снижают до среднетерапевтической. Так как возбудителями послеродового сепсиса могут быть различные микроорганизмы, для адекватной антибиотикотерапии этого заболевания особенно важно проведение микробиологического исследования крови и патологического материала из метастатических очагов, а также мочи, экссудата, содержимого полости матки; его следует брать до начала антибактериальной терапии.

Б. Л. Гуртовой и соавт. (1996) на первом этапе рекомендуют применять антибиотики широкого спектра действия с бактерицидным типом действия или комбинации из 2 – 3 препаратов. Можно применять цефалоспорины III поколения – фортум, лонгоцеф, обладающие супершироким спектром антимикробного действия, тиенам; комбинации полусинтетических пенициллинов — ампициллина, уназина, аугментина или цефалоспориновIиIIпоколения (кефзол, цефамандол и др.) с гентамицином и другими аминогликозидами и метронидазолом для парентерального применения или клиндамицином.

На втором этапе лечения – после выделения возбудителя и определения его чувствительности к антибиотикам – в проводимую терапию при необходимости вносят соответствующие коррективы. Применяют препараты в соответствии с чувствительностью к ним возбудителей заболевания, так как целенаправленное лечение значительно эффективнее эмпирического применения антибиотиков.

Если при адекватном воздействии на первичный очаг в течение 72 ч не отмечается хотя бы некоторого улучшения в состоянии больной, может стать вопрос о замене антибактериальных препаратов – полной или частичной. Продолжительность антибиотикотерапии зависит от тяжести заболевания и клинической эффективности проводимого лечения. Отмену антибиотиков производят только после нормализации температуры, а также ряда лабораторных показателей.

Для лечения послеродового сепсиса, возбудителем которого является золотистый или эпидермальный стафилококк, антибиотиками выбора служат полусинтетические пенициллины — оксациллин, уназин, аугментин и др. Бензилпенициллин назначают больным только при выделении штаммов, чувствительных к этому антибиотику. Так как в настоящее время до 80 % штаммов стафилококка резистентны к бензилпенициллину, без изучения антибиотикограммы культуры назначение его больным нецелесообразно. Особо следует отметить случаи сепсиса, возбудителем которого является стафилококк, устойчивый к метициллину. Наиболее эффективен для лечения этого заболевания ванкомицин.

При неэффективности пенициллинов или в случаях аллергии к ним у больных назначают цефалоспорины — кефзол, кетоцеф, клафоран и др. Аминогликозиды для лечения послеродового сепсиса, вызванного стафилококками, используют в комбинациях с пенициллинами или цефалоспоринами, а также с метронидазолом для парентерального применения.

Стрептококки были наиболее частыми возбудителями послеродового сепсиса в доантибиотическую эру. В настоящее время они встречаются реже других бактерий. Из них наиболее часто возбудителями послеродового сепсиса являются стрептококк группы A и энтерококки. Стрептококки группы B преимущественно обнаруживаются при инфекциях новорожденных. Стрептококки чувствительны к бензилпенициллину, полусинтетическим пенициллинам (ампициллин), цефалоспоринам (кроме энтерококков), аминогликозидам, а также к тетрациклинам и эритромицину. Основным препаратом для лечения стрептококкового сепсиса является бензилпенициллин, который назначают в больших дозах – до 10 – 20 млн ЕД/сут. в/в или в/м. При аллергии к пенициллинам применяют цефалоспорины, другие антибиотики.

Для терапии сепсиса, вызванного эшерихиями, при чувствительности возбудителя назначают ампициллин. Хорошее действие оказывают также уназин (до 12 г/сут. в/м). В случае устойчивости возбудителя к этим антибиотикам или аллергии к ним можно применять цефалоспорины в тех же дозах, что и при лечении стафилококкового сепсиса. Из аминогликозидов используют гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, к которым эшерихии обладают высокой чувствительностью. При выделении множественно устойчивых штаммов эшерихий целесообразно назначать комбинации антибиотиков — ампициллин с цефалоспоринами и гентамицином или с другими аминогликозидами; аминогликозиды в сочетании с цефалоспоринами.

При послеродовом сепсисе, вызванном клебсиеллами, чаще используют комбинации аминогликозидов с цефалоспоринами, например гентамицин с цефалоридином. Можно применять тобрамицин, сизомицин, амикацин в комбинации с цефалоспоринами или аминогликозиды с карбенициллином.

Если возбудителем септического заболевания является протей, малочувствительный к антибиотикам, для успешного лечения необходимо определение антибиограммы возбудителя. При заболеваниях, вызванных протеем, эффективен ампициллин, который, однако, не действует на штаммы Proteus rettgeri. При лечении заболевания, обусловленного этим видом протея, применяют гентамицин, тобрамицин, сизомицин, амикацин, иногда в сочетании с ампициллином или карбенициллином.

Наиболее трудно поддается терапии сепсис, обусловленный синегнойной палочкой, отличающейся устойчивостью к большинству антибактериальных препаратов. Она чувствительна к аминогликозидам, карбенициллину, которые преимущественно и используются для лечения; назначаются максимальные дозы препаратов в/в или в/м. Следует помнить о нефротоксичности аминогликозидов, особенно на фоне недостаточности функции почек, которая может развиваться у септических больных.

Цефалоспорины III поколения (цефтазидим, лонгоцеф) также активны в отношении синегнойной палочки и могут быть использованы для лечения вызываемого ею септического заболевания.

При подозрении на сепсис, вызванный неспорообразующими анаэробными бактериями, применяют препараты метронидазола для парентерального введения (метроджил, эфлоран, клион и др.) или клиндамицин, или линкомицин.

Эффективным препаратом при сепсисе, вызванном бактероидами, является левомицетин, однако в настоящее время он используется редко из-за высокой токсичности. Если возбудителями являются пептококки, пептострептококки, определенный эффект могут оказывать бензилпенициллин и ампициллин в больших дозах. Среди цефалоспоринов на неспорообразующие анаэробные бактерии оказывают действие цефтазидим, цефотаксим и др.

При лечении антибиотиками широкого спектра действия в результате дисбактериоза создаются условия для возникновения суперинфекций. Из них большое значение имеет суперинфекция, вызванная грибами, протеем, синегнойной палочкой, стафилококками; она может проявляться в виде энтероколита, кишечной токсикоинфекции, пневмонии.

Для предупреждения развития грибковой суперинфекции используют антигрибковые препараты — нистатин и др.

Основные антибактериальные препараты, применяемые для лечения сепсиса, приведены в табл. 8 [Гуртовой Б. Л., Кулаков В. И., Воропаева С. Д., 1996].

Таблица 8

Основные антибактериальные препараты, применяемые для лечения сепсиса после родов и абортов

И. Б. Манухин и соавт. (2000) проводили стандартную антибактериальную терапию одновременно 2 – 3 антибактериальными препаратами. В комбинации антибиотиков включали оксациллин, ампициллин, метициллин по 3 – 6 млн ЕД/сут, цефазолин, кефзол и цефамизин по 1 г 4 – 6 раз/сут., канамицин по 0,5 г 4 раза/сут., гентамицин по 80 мл 3 раза в сут. На основании данных микробиологических исследований и антибиотикограмм наиболее целесообразными признаны соответствующие дозы клафорана и амикацина, цефазолина и оксациллина, ампициллина и гентамицина, левомицетина и линкомицина, что практически перекрывало весь спектр обнаруживаемой микрофлоры. При инфильтративных процессах в брюшной полости и малом тазу эффективным оказалось эндолимфатическое введение перечисленных антибиотиков.

Одновременно с антибиотиками назначали сульфаниламиды (10 % раствор этазола по 10 мл/сут.), инфузии препаратов фторхинолонового ряда (ципролет, ципрофлоксацин), аминогликозидов III поколения, а также метронидазола. Для профилактики кандидамикоза и дисбактериоза в схему лечения включали нистатин, флуконазол, споранокс, эубиотики (мексаза, колибактерин).

У больных сепсисом комбинированная антибактериальная терапия может усугубить выраженность полиорганного повреждения. В этой ситуации целесообразно назначать антибиотики группы карбапенемов (меропенем), цефалоспоринов III и IV поколений. В течение последних лет И. Б. Манухин и соавт. (2000) успешно используют современные цефалоспорины III поколения — цефметазон, сульперазон, тамицин. При определении чувствительности микрофлоры дисковым методом более 90 % микроорганизмов были чувствительны к указанным лекарственным средствам. Перечисленным препаратам свойствен широкий спектр антибактериальной активности, включающий не только аэробную и факультативноанаэробную микрофлору, но и бактероиды. Все указанные препараты использовались в виде монотерапии. Схема введения была стандартной: медленное внутривенное введение 1 – 2 г препарата каждые 12 ч в течение 7 – 10 дней.

При выборе антибактериального препарата должны соблюдаться следующие требования:

– препарат должен быть активным в отношении вероятных возбудителей инфекционных осложнений (антимикробный спектр и предполагаемая чувствительность);

– антибиотик не должен вызывать быстрое развитие резистентности патогенных микроорганизмов;

– препарат должен хорошо проникать в ткани – зоны риска инфицирования;

– период полувыведения антибиотика после однократного введения должен быть достаточным для поддержания бактерицидной концентрации в крови и тканях в течение всего периода операции;

– антибиотик должен обладать минимальной токсичностью;

– препарат не должен влиять на фармакокинетические параметры средств анестезии, особенно с миорелаксантами;

– препарат должен быть оптимальным с позиции стоимость/эффективность.

Направленная иммунокоррекция. Иммунотерапия может быть успешной только при адекватном хирургическом лечении гнойных очагов. В ином случае она способна лишь временно препятствовать генерализации гнойной инфекции. Иммунокоррекция должна быть направлена на восполнение недостающих факторов иммунитета.

Иммунокорригирующая терапия у больных сепсисом определяется конкретными изменениями иммунного статуса. Вторичный иммунодефицит проявляется не только снижением показателей гуморального и клеточного иммунитета, но и неспецифическими факторами защиты.

В комплексном лечении больных сепсисом с успехом используют экстракорпоральные методы детоксикации (гемосорбция, лимфосорбция, плазмаферез) и их комбинацию с физическими методами (УФО, лазерное облучение крови), экстракорпоральную обработку иммунокомпетентных клеток иммуномодуляторами с последующим возвращением в кровоток. И. Б. Манухин и соавт. (2000) используют новые методы – биогемосорбцию путем подключения донорской ксеноселезенки и ее модификации – инфузии нативного или лиофилизированного перфузата ксеноселезенки, гемоперфузию через криоконсервированные фрагменты ткани ксеноселезенки. Преимущества данных методов в лечении больных акушерским сепсисом заключаются в сочетании детоксикационного и иммуномодулирующего действия. Иммуномодулирующий эффект обусловлен действием биологически активных веществ, вырабатываемых клетками селезенки и поступающих в кровоток при биогемосорбции использованием донорской ксеноселезенки, что принципиально отличает этот метод от стандартных способов гемосорбции. Продемонстрирован детоксикационный и иммуностимулирующий эффект биогемосорбции, отсутствие осложнений при многократном подключении ксеноселезенки. По мнению И. Б. Манухина и соавт. (2000), биогемосорбция с применением ксеноселезенки и ее модификаций обладает рядом преимуществ перед другими методами иммунокоррекции: быстротой наступления эффекта, коротким иммуномодулирующим действием без опасения активации аутоиммунных процессов (длительная и нарастающая активация иммунной системы после биогемосорбции является противопоказанием к повторным сеансам), отсутствием сенсибилизации при повторных перфузиях, одновременным антитоксическим и иммуномодулирующим действием.

Профилактика воспалительного ответа при сепсисе. Основная цель при лечении синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) – контроль воспалительного ответа. Например, инъекции монофосфориллипида-A, производного грамотрицательного эндотоксина, можно применять в качестве одного из методов профилактики лихорадки. При использовании отмечено снижение гемодинамических эффектов в ответ на введение эндотоксина.

В свое время было высказано предположение, что использование кортикостероидов должно приносить пользу при сепсисе, так как они способны уменьшать воспалительный ответ в случаях ССВО, что может улучшить исход. Однако эти надежды не оправдались [Боун Р., 1995]. При тщательной клинической проверке в двух больших центрах полезных эффектов стероидов при септическом шоке не обнаружили. Очевидно, можно прийти к лучшему пониманию механизмов ССВО, если удастся доказать эффективность некоторых форм противовоспалительного лечения.

Новые методы лечения сепсиса. Рост наших познаний в молекулярной области вместе с применением современных биологических технологий должен привести в будущем к разработке новых терапевтических направлений лечения бактериальных заболеваний. Например, получены и прошли клиническую апробацию специфические моноклональные антитела к участкам липида A молекулы эндотоксина. Антитела, привлеченные к клиническим испытаниям, ведут начало от двух источников: линии клеток гибридомы человека и мурены. Подобные вещества весьма перспективны с целью лечения и предупреждения нарушений функций органов у пациенток с документированным и грамотрицательным сепсисом [Боун Р., 1995].

Множество медиаторов, вовлеченных в патогенез воспалительного ответа, создают большое количество молекулярных взаимодействий, активность которых можно направленно изменять, тем самым влияя на течение ССВО. TNF и IL-1 являются отправной точкой разработки специальных биотехнологий, которые направлены на получение новых веществ для успешного лечения сепсиса. Антитела к TNF, который предположительно является ведущим медиатором в развитии системного воспалительного ответа, также проходят испытания. Моноклональные антитела (IgA) мурены к TNF в настоящее время проходят испытания на животных [Hinshaw et al., 1990; Bahrami et al., 1991]. Превентивное введение антител к TNF может повернуть вспять развитие симптомов шока.

В отличие от антител к эндотоксину эта форма лечения может применяться при ССВО, в случаях, которые не связаны с грамотрицательными бактериями, что станет превосходным средством, когда идентификация источника инфекции была невозможной. В настоящее время на животных и людях испытывается много новых препаратов, в том числе моноклональные антитела к таким медиаторам и факторам ССВО, как IL-1, фосфолипаза А2, адгезивные молекулы и контактные факторы. Эти данные представлены в табл. 9.

Таблица 9

Краткий перечень потенциальных средств лечения сепсиса

*LPS – липосомы.