Текст книги "Молодость навсегда. Как замедлить процессы старения и сохранить здоровье"

Обе группы теорий связаны с большим количеством этических, социальных и моральных дилемм, лежащих за рамками этой книги, включая следующие. В каком возрасте нужно уходить на пенсию, ведь чем дольше мы работаем, тем с большей вероятностью сможем позволить себе дорогие процедуры по восстановлению органов? Должно ли государство платить пенсии и оплачивать лечение гражданам, живущим по нескольку сотен лет? Следует ли ограничить генетические манипуляции теми, которые необходимы для удлинения жизни, или использовать генетику для преобразования всего тела? И в какой момент мы начнем играть в Бога?

Если подобное станет реальностью, то мир будет разделен на богатых, имеющих возможность пользоваться медицинскими благами и живущих долго, и бедных (которых будет большинство), с короткой жизнью, плохой пищей и без доступа к медицинским технологиям. Сегодня в США почти две трети мужчин в возрасте 62–74 лет, имеющие профессиональную квалификацию, все еще работают, в то время как среди их сверстников со средним образованием работает лишь треть. Богатые больше зарабатывают, дольше сохраняют здоровье и дольше работают, чем бедные. В Европе ситуация такая же[28]28
  ‘A billion shades of grey’. The Economist (26 April 2014).


[Закрыть].

Теория изнашивания организма

Позвольте представить вам Августа Вейсмана, немецкого джентльмена довольно строгой наружности, в очках и с бородой, который завершил свою профессиональную деятельность в 1910 году как профессор зоологии во Фрайбургском университете на юго-западе Германии, расположенном рядом с горным массивом Шварцвальд на границе Швейцарии и Франции.

Сегодня Вейсмана мало кто знает, но в свое время он был очень известен как один из важнейших теоретиков-эволюционистов XIX века, второй после Чарлза Дарвина. Как обычно в царстве науки, работа Вейсмана опиралась на исследования на животных (морских ежах), которые он проводил между 1896 и 1910 годами. За свою жизнь он был и исследователем, и врачом, и академиком, но свою главную работу выполнил уже на склоне лет.

Вейсман задумался об изнашивании организма, когда заметил, что у лошади с возрастом стачиваются зубы, после чего она не может есть и умирает. В результате он сформулировал соответствующую теорию, которая сегодня помогает понять дегенерацию трех составляющих нашего тела: печени, клеток и ДНК. Печень – один из важнейших органов, задачей которого является удаление токсинов и гормонов из крови. Но с возрастом печень повреждается и функционирует все хуже. В результате гормоны, например эстроген, не перерабатываются должным образом, накапливаются и постепенно распадаются в организме. Это способствует появлению злокачественных новообразований, целлюлита и жировых отложений.

Проблема износа наблюдается и на клеточном уровне. Органеллы (крошечные органы, расположенные внутри клеток) со временем повреждаются, восстановительная система работает все хуже, и поврежденные клетки отмирают посредством так называемого апоптоза.

Теория Вейсмана также помогает описать, как процессы изнашивания сопровождают каждое клеточное деление. Это происходит на уровне ДНК – генетического кода, содержащегося в хромосомах в виде двойной спирали. Ранее мы обсуждали теломеры – небольшие защитные «колпачки», расположенные на концах нитей ДНК и защищающие их от разрывов. Но при каждом делении теломеры укорачиваются. Когда они исчезают, ДНК не может больше копироваться, и клетка становится сенесцентной. Накопление сенесцентных клеток ведет к усилению воспалительных процессов и развитию дегенеративных заболеваний.

Теория Вейсмана в течение десятилетий считалась основным объяснением старения, и лишь в 1950-х английский ученый, лауреат Нобелевской премии Питер Медавар впервые подверг ее сомнению. Медавар предположил, что старение зависит от случайных событий, особенно это касается ДНК. По его мнению, гены повреждаются не только из-за износа, но также из-за того, что чем дольше они существуют, тем выше вероятность их повреждения. Он обнаружил, что повреждение ДНК у престарелых людей идет быстрее, чем можно было бы ожидать.

Примерно в то же время американский академик Джордж К. Уильямс заметил, что животные многих видов в молодости полны сил и энергии, активно размножаются, но эта способность у них быстро снижается, после чего они стареют. Уильямс предположил существование эффекта антагонистической плейотропии, что означало, что те же факторы, которые способствуют энергичности в молодости, с возрастом ускоряют увядание. Другими словами, мать-природа считает нас полезными, пока мы молодые и фертильные, но после завершения репродуктивного возраста старается поскорее от нас избавиться. Одним из примеров, который в равной степени касается и мышей, и людей, может быть гормон роста. Те, у кого от природы уровень этого гормона высокий, в молодости сильнее, энергичнее и привлекательнее других, но они быстрее стареют и раньше умирают, чем их сверстники с более низким уровнем этого гормона[29]29
  Masternak, M. M. et al. ‘Growth hormone, inflammation and aging.’ Pathobiol Aging Age Relat Dis(2012): 2: 10. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3417471/.


[Закрыть].

Теория скорости жизни

В 1908 году немецкий ученый Макс Рубнер разработал энергетическую теорию старения. Эта теория утверждает, что более подвижные животные, у которых выше частота сердечных сокращений, умирают раньше. Например, сравните мышь и слона. У мыши за два года жизни сердце сократится в среднем около 1 миллиарда раз, а слону придется прожить 60–70 лет, чтобы достичь таких же показателей.

Имеет значение отношение размера тела к продолжительности жизни животных. Например, мыши мелкие и живут год или два; кролики могут прожить в неволе до 10 лет, а львы – до 30. Возраст слонов может достигать 70 лет. По этим показателям можно рассчитать их коэффициент продолжительности жизни, равный 1 (КПЖ = 1).

Но для других существ (включая человека) это соотношение не выполняется.

• Человек может прожить до 100 лет, и у него КПЖ составляет 4,5.

• Голые землекопы обманывают смерть на нескольких уровнях. Они живут до 30 лет и имеют КПЖ 4,5.

• Лучше всех устроились крошечные летучие мыши, ночницы Брандта, чей КПЖ составляет 9,8, то есть в два раза превышает наш. Им приходится выживать в тяжелом сибирском климате, так что не будем им слишком сильно завидовать.

Теория накопления продуктов распада

Животные становятся сенесцентными, что на медицинском языке означает «изношенные», потому что в их организмах накапливается слишком много продуктов распада, от которых они не могут избавиться. Если токсины поступают в клетки быстрее, чем выводятся оттуда, то эти клетки не могут эффективно функционировать. Сходным образом теория изнашивания организма объясняет повреждение печени.

В клетках содержатся «системы сбора мусора», лизосомы, и, согласно рассматриваемой теории, улучшение их работы должно увеличить продолжительность жизни клетки. Исследования показали, что это действительно так: чем здоровее лизосомы, тем дольше проживет клетка[30]30
  Carmona-Gutierrez, C. et al. ‘The crucial impact of lysosomes in aging and longevity.’ Ageing Res Rev (2016): 32: 2–12.


[Закрыть].

Эндокринная теория старения

Гормональная система называется также эндокринной, и дальше мы увидим, что уровни многих гормонов с возрастом снижаются. Это касается не только половых гормонов (эстрогена, прогестерона и тестостерона), но всей гормональной системы, включая мелатонин, гормон роста, серотонин (гормон счастья, вырабатываемый в мозге), тиреоидный гормон, инсулин из поджелудочной железы, DHEA (удобное сокращение для дегидроэпиандростерона, вырабатываемого в надпочечниках).

Уменьшение количества гормона роста полезно, потому что его высокий уровень связан с повышением риска развития злокачественных новообразований и преждевременной смерти[31]31
  Bartke, J. ‘Growth hormone and aging: A challenging controversy.’ Clin Interv Aging (2008): 3: 659–665.


[Закрыть]. Сходным образом повышение уровня инсулина у здоровых взрослых людей, так называемая инсулиновая резистентность, играет ведущую роль в увеличении риска инфарктов, злокачественных новообразований и преждевременной смерти[32]32
  Zhang, X. et al. ‘Fasting insulin, insulin resistance and risk of cardiovascular or all-cause mortality in non-diabetic adults: A meta-analysis.’ Biosci Rep (2017): 37. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28811358.


[Закрыть]. (В главе о питании мы обсудим, как поддерживать этот уровень в норме.)

Но хотя снижение уровня инсулина и гормона роста с возрастом – это неплохо, уменьшение уровня половых гормонов ни к чему хорошему не ведет. Дальше мы увидим, что разумное повышение уровня этих гормонов может улучшить наше состояние. Вот несколько примеров.

• Пожилые мужчины с высоким уровнем DHEA (который, кроме всего прочего, улучшает работу иммунной системы) в среднем живут дольше, чем пожилые мужчины с низким уровнем DHEA[33]33
  Ravaglia, G. et al. ‘Determinants of Functional Status in Healthy Italian Nonagenarians and Centenarians: A Comprehensive Functional Assessment by the Instruments of Geriatric Practice.’ J Am Geriatr Soc (1997): 45: 10: 1196–1202.


[Закрыть].

• Заместительная терапия эстрогеном и прогестероном улучшает состояние женщин после менопаузы[34]34
  Sarrel, P. M. et al. ‘The mortality toll of oestrogen avoidance: An analysis of excessive deaths among hysterectomized women aged 50 to 59 years.’ Am J Public Health (2013): 103: 1583–1588.


[Закрыть].

• Заместительная терапия тестостероном у мужчин (при правильном проведении) улучшает работу иммунной системы и снижает риск инфаркта[35]35
  Hanke, H. et al. ‘Effect of testosterone on plaque development and androgen receptor expression in the arterial vessel wall.’ Circulation (2001): 103: 1382–1385.


[Закрыть].

Гормоны – удивительные соединения, и мой опыт работы показывает, что оптимизация их уровня может оказать огромное влияние на качество жизни пожилых мужчин и женщин.

Свободнорадикальная теория старения

Когда пациенты обращаются ко мне впервые, обычно выясняется, что они принимают довольно много пищевых добавок. В большинстве своем это антиоксиданты, такие как витамины С, Е и А. Теоретически они нейтрализуют в организме вредоносные молекулы, которые называются свободными радикалами. В течение десятилетий свободнорадикальная теория старения считалась основной, что принесло магазинам здоровья неплохой доход. Но насколько она правдива?

Когда в 1954 году Денхам Харман предложил свободнорадикальную теорию, никто не воспринял ее всерьез. Как ученый Харман работал в нефтяной индустрии, но в 38 лет он вернулся в университет изучать медицину. Его крайне интересовала проблема старения, и, вместо того чтобы открыть частную практику, он занялся лабораторными исследованиями, чтобы выяснить, почему мы стареем. Результатом его работы стала знаменитая сегодня теория, согласно которой клетки повреждаются свободными радикалами: это атомы или молекулы, имеющие неспаренные электроны на внешнем электронном слое. Свободные радикалы носятся вокруг клеток, наталкиваются на них и вызывают хаос. Самые распространенные свободные радикалы – это активные формы кислорода супероксиды (О_2–), что неудивительно, если учесть, что кислород широко используется во всех клетках тела для генерации энергии.

Сегодня теория Хармана общепринята, но в 1954 году она была революционной. Лишь через 10 лет научная общественность признала, что свободные радикалы играют центральную роль в процессе старения, и это произошло только после того, как ученые открыли содержащийся в клетках антиоксидант супероксиддисмутазу (СОД). А ее наличие в клетках означало и наличие свободных радикалов, иначе зачем там СОД? И действительно, антиоксиданты в клетках нужны именно для нейтрализации свободных радикалов: СОД удаляет нестабильный супероксид, о котором мы упоминали выше[36]36
  Fukai, T. et al. ‘Superoxide dismutases: Role in redox signaling, vascular functioning and diseases. Antioxid Redox Signal (2011): 15: 1583–1606.


[Закрыть].

Если какая-то область сустава, мышцы или кожи отекла, покраснела и теплая на ощупь, то, скорее всего, там началось воспаление. А значит, там накопилось слишком много свободных радикалов. Сегодня известно, что они повышают уровень медиатора воспаления NFκB, который способен повреждать ДНК[37]37
  Morgan, M. J. et al. ‘Crosstalk of reactive oxygen species and NFkB signaling.’ Cell Res (2011): 21: 103–115.


[Закрыть]. Антиоксиданты работают подобно пожарным, гася эти свободнорадикальные костры.

Антиоксиданты борются со свободными радикалами, добавляя им недостающий электрон. Это делает молекулу стабильной, и повреждающий окислительный процесс прекращается. В организме вырабатываются собственные антиоксиданты, но существует огромное количество пищевых добавок, включая витамины С, Е, А, кофермент Q10, мелатонин, тестостерон и эстрогены[38]38
  Reiter, R. J. et al. ‘Melatonin as an anti-oxidant: Under-promises but over-delivers.’ J Pineal Res (2016): 61: 253–278.


[Закрыть]. Защитное действие антиоксидантов подтверждается многочисленными исследованиями, которые показывают, например, что витамины А и С уменьшают повреждения ДНК, вызываемые солнцем, и снижают вероятность развития рака кожи[39]39
  Dreher, F. ‘Topical antioxidants protect against UVA & UVB sun damage.’ Curr Probl Dermatol (2001): 29: 157–164.


[Закрыть].

Свободнорадикальная теория стала самой цитируемой теорией старения, а витамин С и другие антиоксиданты стали популярными пищевыми добавками. Предполагалось, что чем больше антиоксидантов принимать, тем быстрее они потушат воспалительные очаги и тем меньше вреда будет причинено организму. Это кажется логичным, и многочисленные исследования показывают, что у нас действительно с возрастом накапливаются окислительные повреждения[40]40
  Stadtman, E. R. ‘Review: Protein oxidation and aging.’ Science (1992): 257: 1220–1224.


[Закрыть]. Но есть три причины для сомнений.

• Во-первых, свободные радикалы не всегда вредны. Эксперименты на червях показали, что если в клетках отключить антиоксидантные системы (такие, как СОД), то черви не умирают в молодом возрасте из-за повреждений свободными радикалами, а некоторые даже живут дольше[41]41
  Van Raamsdonk, J. et al. ‘Deletion of the mitochondrial Superoxide dismutase SOD-2 extends life in Caenorhabditis Elegans.’ PLoS Genetics (2009). URL: http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1000361


[Закрыть]. Это противоречит тому, что следовало бы ожидать, исходя из свободнорадикальной теории старения, которая утверждает, что свободные радикалы причиняют необратимый ущерб.

• Во-вторых, оказалось, что свободные радикалы могут повышать защитные свойства СОД-системы[42]42
  Sun, J. et al. ‘Sequential Upregulation of Superoxide Dismutase 2 and Heme Oxygenase 1 by tert-Butylhydroquinone Protects Mitochondria during Oxidative Stress.’ Mol Pharmacol (2015): 88 (3): 437–449.


[Закрыть]. Это не согласуется со свободнорадикальной теорией старения. Она утверждает, что физические нагрузки ведут к высвобождению свободных радикалов, которые вызывают воспаления и повреждение мышечных клеток[43]43
  Davies, K. J. et al. ‘Free radicals and tissue damage produced by exercise.’ Biochem Biophys Res Commun (1982): 107: 1198–1205.


[Закрыть]. Но на самом деле вызываемое упражнениями воспаление может быть полезным, потому что оно пробуждает антиоксидантные системы клеток, повышая активность СОД, что увеличивает защиту от свободных радикалов[44]44
  Hitomi, Y. et al. ‘Acute exercise increases expression of extracellular superoxide dismutase in skeletal muscle and the aorta.’ Redox Rep (2008): 13 (5): 213–216.


[Закрыть]. Другими словами, небольшая кратковременная боль приносит долговременную пользу клеткам.

• Наконец, свободные радикалы способствуют восстановлению мышц и клеточному росту. Хотя их избыток повреждает клетки, определенный их уровень необходим для стимулирования процессов, в которых участвует медиатор воспаления NFκB и которые ведут к восстановлению и росту клеток[45]45
  Morgan, M. J. et al. ‘Crosstalk of reactive oxygen species and NFκB signalling.’ Cell Res (2011): 21: 103–315.


[Закрыть]. Эта цепочка событий запускается физическими упражнениями, такими как бег или поднятие тяжестей, благодаря чему мышцы становятся сильнее.

Таким образом, хотя свободные радикалы способствуют накоплению токсинов и повреждению клеток, они в то же время необходимы для нормального роста и восстановления клеток. (Я не устаю повторять, что для долгой здоровой жизни важен баланс.) Поэтому накачивание организма антиоксидантами неправильно. Это подтверждается исследованиями, которые показывают, что введение антиоксидантов мышам или крысам не увеличивает их продолжительность жизни.

Возьмем исследование на мышах, которое в 1960-х годах провели Харман с коллегами. Они скармливали животным антиоксиданты и измеряли эффекты. Но результаты получились очень неоднозначными. Хотя антиоксиданты в течение некоторого времени оказывали позитивное влияние на мышей, склонных к злокачественным новообразованиям, продолжительность жизни других мышей не увеличилась. И хотя антиоксиданты несколько повысили среднюю продолжительность жизни (то есть больше мышей доживали до старости), максимальная продолжительность жизни не менялась[46]46
  Harman, D. ‘Free radical theory of aging: dietary implications.’ Am J Clin Nutr (1972): 839–843.


[Закрыть]. Другими словами, антиоксиданты уменьшали уровень нарушений в организме, но продолжительность жизни не увеличивали.

Исследователи обнаружили то же самое и на крысах: прием антиоксидантов не помогал им жить дольше. Ученые думали, что голые землекопы живут в 15 раз дольше крыс, потому что их клетки меньше разрушаются свободными радикалами, но оказалось, что антиоксиданты тут ни при чем[47]47
  Andziak, B. et al. ‘Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest living rodent, the naked mole-rat.’ Mech Ageing Dev (2005): 126: 1206–1212.


[Закрыть].

КОМУ ЦИАНИД?

Свободные радикалы представляют собой заряженные частицы, необходимые для нормальной жизнедеятельности. Если удалить из организма все свободные радикалы, нервы не смогут проводить сигналы, и мы умрем.

Именно так действует цианид. На самом деле цианид – это универсальный мощнейший антиоксидант, удаляющий все заряженные частицы, что парализует нервы. Такого, разумеется, делать не рекомендуется.

К 2000 году мы уже многое выяснили об антиоксидантах и свободных радикалах. Мы знаем, что свободные радикалы могут повреждать клетки и что антиоксиданты могут защищать от этих повреждений. Мы знаем, что больше всего от свободных радикалов страдают митохондрии[48]48
  Ozawa, T. ‘Mitochondrial DNA Mutations and Age.’ in Towards Prolongation of the Healthy Lifespan: Practical Approaches to Intervention. Eds D. Harman, R. Holliday. New York Academy of Sciences (1998).


[Закрыть] и что с возрастом свободные радикалы все сильнее повреждают белки[49]49
  Stadtman, E. R. ‘Protein oxidation and aging.’ Science 257 (1991): 1220–1224.


[Закрыть].

Мы также знаем, что антиоксиданты оказывают защитное действие в следующих случаях.

• Система СОД защищает клетки от повреждения свободными радикалами.

• Плодовые мушки, имеющие более сильную систему антиоксидантов, живут дольше других[50]50
  Zuo, Y. et al. ‘Black rice extract extends the lifespan of fruit flies.’ Food Funct (2012). http://pubs.rsc.org/-/content/articlelanding/2012/fo/c2fo30135k/unauth#!divAbstract.


[Закрыть].

• Добавки с антиоксидантами снижают риск развития рака кожи у людей, защищая содержащуюся в коже ДНК[51]51
  Dreher, F. ‘Topical antioxidants protect against UVA & UVB sun damage’. Curr Probl Dermatol (2001): 29: 157–164.


[Закрыть].

Мы также знаем, что свободные радикалы важны для жизни и что антиоксиданты не так полезны, как мы рассчитывали. Например, голые землекопы сильно страдают от повреждений свободными радикалами, но при этом живут долго[52]52
  Andziak, B. et al. ‘Antioxidants do not explain the disparate longevity between mice and the longest living rodent, the naked mole-rat’. Mech Ageing Dev(2005): 126: 1206–1212.


[Закрыть]. И хотя физические упражнения вызывают повреждения клеток свободными радикалами, это стимулирует клеточную СОД-систему и способствует восстановлению клеток. Мы также обнаружили, что добавки с антиоксидантами не повышают продолжительность жизни мышей и крыс.

Прогресс застопорился, и благоприятное мнение о добавках с антиоксидантами качнулось в противоположную сторону – появились предположения, что они даже могут быть вредны. Небольшие дозы мультивитаминов с антиоксидантами могут принести пользу, особенно с учетом недостатка питательных веществ в диете многих людей, а высокие дозы витамина С – наоборот. Такое мнение укрепилось в 2005 году благодаря результатам четырех больших клинических исследований, которые показали, что добавки с витамином Е (другим антиоксидантом) не только не защищают от злокачественных новообразований, но даже слегка повышают вероятность преждевременной смерти[53]53
  Guallar, E. et al. ‘An editorial update: Annus horribilis for vitamin E.’ Ann Intern Med (2005): 143: 143–145.


[Закрыть].

Это удивляло. В конце концов, если свободные радикалы повреждают ДНК и существует СОД – внутриклеточный антиоксидант, предотвращающий это, – то почему витамин Е может быть вредным? Лучшее объяснение состоит в том, что накачивание клеток антиоксидантами выключает естественные защитные процессы, задействующие СОД, в результате чего клетки становятся уязвимыми для повреждений следующим залпом свободных радикалов.

Вышесказанное можно суммировать следующим образом. Свободные радикалы повреждают клетки, система СОД защищает их. Небольшое повреждение свободными радикалами, вызванное физическими упражнениями, стимулирует клетки и пробуждает систему СОД. Слишком сильное повреждение свободными радикалами вредно.

Например, в случае солнечного ожога, который представляет собой сильное повреждение клеток кожи свободными радикалами, система СОД не в состоянии справиться, поэтому нанесение антиоксиданта (сыворотки с витамином С) принесет пользу, как мы увидим в главе о коже. Но ежедневный прием высоких доз антиоксидантов принесет больше вреда, чем пользы.

Будущее свободнорадикальной теории связано с исследованиями возможности стимулирования системы СОД.

ВЗЛЕТ И ПАДЕНИЕ EUK-8

К началу тысячелетия, после компаний, тративших миллионы на поиск антиоксидантов, которые смогли бы продлевать жизнь, небольшая фирма под названием Eukarion опубликовала результаты, поразившие весь мир. Сначала исследователи старались нейтрализовывать свободные радикалы с помощью добавок с антиоксидантами, а затем решили вместо этого поддерживать систему СОД в клетках.

Они разработали антиоксидант, называемый EUK-8, который не только эффективно имитировал СОД, но также имел некоторую каталазную активность, а именно удалял вредные продукты, образуемые при работе СОД, и превращал их в воду. В знаменитом исследовании, проведенном на червях, сотрудники Eukarion смогли с помощью EUK-8 удлинить их жизнь в полтора раза[54]54
  Melov, S. et al. ‘Extension of life-span with superoxide dismutase/catalase mimetics.’ Science (2000): 289: 1567–1569.


[Закрыть].

Неудивительно, что на их работу обратили внимание. Наконец, к радости специалистов по антивозрастной медицине, науку о старении, называемую геронтологией, начали воспринимать серьезно. Появилось даже доказательство, опубликованное в хорошем рецензируемом журнале, что таблетка может продлить жизнь, пусть даже и червя.

К сожалению, это был зенит славы EUK-8. Два года спустя в другом исследовании показали, что EUK-8 не может продлить жизнь домовой мухи или других типов червей, так что восторг по поводу этого препарата заметно угас[55]55
  Bayne, A. C. et al. ‘Effects of superoxide dismutase/catalase on lifespan and oxidative stress resistance in the housefly, Musca domestica.’ Free Radic Biol Med (2002): 32: 1229–1234.


[Закрыть]. Но исследователи продолжают поиск средств, способных стимулировать систему СОД, вместо того чтобы наводнять клетки антиоксидантами, принимаемыми в форме добавок.

Теория геронтогенов (генетическая теория старения)

До начала 1970-х предполагалось, что мы мало что можем поделать со старением и любые попытки с ним бороться обречены на неудачу. Считалось, что мы просто изнашиваемся и единственной надеждой остается прием антиоксидантов, чтобы замедлить этот процесс. Никто всерьез не задумывался о том, что определенные гены влияют на продолжительность жизни.

Однако некоторых ученых интересовало возможное наличие генов, регулирующих процесс старения. Такие предполагаемые гены были названы геронтогенами. В исследовании с долгоживущими плодовыми мушками эволюционный биолог Майкл Роуз показал, что около 2 % их генов участвуют в контроле процесса старения[56]56
  Rose, M. R. The Long Tomorrow: How Advances in Evolutionary Biology Can Help Us Postpone Aging. Oxford University Press, USA (2005).


[Закрыть]. Возникал вопрос: что это за гены и можно ли их включать и выключать?

В 1990-х Синтия Кеньон, ведущий специалист в области изучения генов червей, «по счастливой случайности» (по ее словам) обнаружила, что отключение гена, известного как Daf-2, в два раза увеличивает продолжительность жизни червя[57]57
  Kenyon, C. et al. ‘A C elegans mutant that lives twice as long as wild type.’ Nature 366: 1993: 404–405.


[Закрыть]. Еще удивительнее оказалось влияние образа жизни на работу данного гена: если кормить червя сахаром, то ген включался, стимулировал выработку инсулина, что вело к преждевременной смерти. Когда сахар убирали, ген отключался, уровень инсулина оставался стабильным, и червь жил долго.

Затем Кеньон показала, что отключение другого гена, называемого Daf-16, увеличивает продолжительность жизни червя еще сильнее. Так как в норме Daf-16 укорачивает жизнь, его вполне ожидаемо окрестили Темный Жнец (Grim Reaper). Вскоре был открыт ген FOXO, который назвали «Милые 16 лет» (Sweet-16), потому что он помогает дольше сохранять молодость (в том числе у людей). Некоторые исследователи связывают его с более долгой жизнью[58]58
  Martins, R. et al. ‘Long live FOXO: unravelling the role of FOXO proteins in aging and longevity.’ Aging Cell (2016): 15: 196–207.


[Закрыть].

Далее пришло время ресвератрола – антиоксиданта, содержащегося в кожице винограда, который дает нам повод насладиться стаканом красного вина. Исследователь Дэвид Синклер обнаружил, что ресвератрол увеличивает продолжительность жизни дрожжевых грибков, включая у них ген под названием SIR[59]59
  Sinclair, D. A. et al. ‘Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cere-visiae lifespan.’ Nature (2003): 425: 191–196.


[Закрыть]. Эксперименты на мушках и червях показали, что эти организмы тоже живут дольше, если ресвератрол активирует у них ген SIR[60]60
  Sinclair, D. et al. ‘Sirtuin activators mimic caloric restriction and delay ageing in meta-zoans.’ Nature (2004): 430: 686–689.


[Закрыть]. Так ресвератрол стал первым антиоксидантом, который действительно способен продлевать жизнь. К сожалению, здесь сказка заканчивается: как показали исследования, млекопитающим этот препарат продлить жизнь не может[61]61
  Khushwant, S. ‘Lifespan and healthspan extension by resveratrol.’ BBA Mol Basis Dis (2015): 1852: 1209–1218.


[Закрыть].

А в 2014 году в итальянском исследовании было показано, что престарелые люди с высоким уровнем ресвератрола живут не дольше своих сверстников[62]62
  Semba, R. D. et al. ‘Resveratrol levels and all-cause mortality in older community-dwelling adults.’ JAMA (2014): 174: 1077–1084.


[Закрыть].

Но любителям вина не стоит расстраиваться. Есть пара хороших причин позволить себе вечером бокал красного. Во-первых, недавно было показано, что умеренное потребление вина улучшает выведение токсинов из мозга. Это происходит во время сна[63]63
  Nedergaard, M. et al. ‘Beneficial effects of low alcohol exposure, but adverse effects of high alcohol intake on glymphatic function.’ Nature Res (2018): 8: 2246. URL: https://www.nature.com/articles/s41598–018–20424y.


[Закрыть], и таким образом снижается повреждение мозга и уменьшается вероятность развития болезни Альцгеймера. Во-вторых, хотя ресвератрол не может увеличить продолжительность жизни, он подавляет ген под названием mTOR и тем самым стимулирует удаление злокачественных клеток[64]64
  Park, D. et al. ‘Resveratrol induces autophagy by directly inhibiting mTOR through ATP competition.’ Nature (2016): 6: 21772. URL: https://www.nature.com/articles/srep21772.


[Закрыть].

Сегодня к услугам Синтии Кеньон все технологии Кремниевой долины, и она полна решимости превратить то, что узнала о генах долголетия, в таблетку, которая поможет увеличить продолжительность жизни и дольше сохранять здоровье[65]65
  ‘Cynthia Kenyon: “The idea that ageing was subject to control was completely unex-pected.” ’ The Guardian (2013).


[Закрыть]. С каждым годом ученые все ближе подбираются к философскому камню.

Мы многое узнали о важном гене mTOR. Для начала он интересен спортсменам, потому что при его включении стимулируется рост мышечной массы. С другой стороны, если он остается активным слишком долго, то может вызывать ожирение и злокачественные новообразования. Известно также, что препарат рапамицин выключает ген mTOR и если давать его престарелым мышам, то они живут дольше[66]66
  Ehninger, D. et al. ‘Longevity, aging and rapamycin.’ Cell Mol Life Sci (2014): 71: 4325–4346.


[Закрыть].

Другими словами, mTOR полезен для наращивания мышц после занятий, но если он активен долгое время, то возникнут проблемы, например злокачественные опухоли. Остается надежда, что в исследованиях на людях обнаружится, что прием рапамицина престарелыми людьми позволит выключить mTOR, снизить вероятность онкологических заболеваний и жить дольше. Насколько этим надеждам суждено сбыться, покажет будущее, но исследования геронтогенов имеют огромный потенциал.

Теория понижения температуры

Температура тела человека варьирует, но в большинстве случаев остается между 35 и 37 °C. Однако некоторые могут понижать температуру тела, что уже давно интересует ученых. Например, люди из племени сан – охотники-собиратели из Южной Африки – могут ночью снижать свою температуру (без всяких вредных последствий) и повышать ее утром[67]67
  Hammel, H. T. et al. ‘Thermal and metabolic responses of the Kalahari bushmen to moderate cold at night.’ Researchgate (1963). URL: https://www.researchgate.net/publication/235016637_Thermal_and_metabolic_responses_of_the_Kalahari_bushmen_to_moderate_cold_exposure_at_night.


[Закрыть].

Теория понижения температуры предполагает, что если каждую ночь на восемь часов, пока мы спим, понижать температуру тела до 32 °C, то замедлятся биологические часы и обмен веществ и мы проживем дольше. То есть снижение температуры тела замедлит активность клеток, а это приведет к уменьшению производства токсинов. В результате клетки будут меньше повреждаться и проработают дольше.

Большинство исследований показывает, что независимо от типа живого существа – будь то крошечное речное беспозвоночное, рыба, муха или мышь – умеренное снижение температуры тела может увеличить продолжительность жизни как минимум на четверть[68]68
  Keil, G. et al. ‘Being cool. How body temperature influences ageing and longevity.’ Biogerontology (2015): 16: 383–397.


[Закрыть]. Изучение этого вопроса применительно к человеку сложнее, потому что требуются десятилетия, чтобы получить результаты. Тем не менее в прекрасном Балтиморском исследовании старения (Baltimore Longitudinal Study of Aging) было показано, что снижение температуры тела у пожилых людей действительно способствует более здоровой старости[69]69
  Simonsick, E. M. et al. ‘Basal body temperature as a biomarker of healthy aging.’ Age (2016): 38: 445–454.


[Закрыть].

Это все замечательно, но мало кто решит ночевать в ванне со льдом, чтобы снизить свою температуру, даже если это позволит дожить до ста лет. Считается, что температура в спальне должна быть от 18 до 20 °C, но, чтобы снизить температуру тела до 32 °C, требуется намного более холодная комната – почти холодильник, – так что стучащие зубы вряд ли дадут нам уснуть.

Более практичное решение – раз в день принимать ледяную ванну, что многие делают. Это помогает нормализовать давление крови, уровень гормонов и настроение[70]70
  Mooventhan, A. et al. ‘Scientific evidence-based effects of hydrotherapy on various systems of the body.’ N Am Med J Sci (2014): 6: 199–209.


[Закрыть]. (Польза для восстановления после упражнений сомнительна[71]71
  Peake, J. M. et al. ‘The effects of cold water emersion and active recovery on inflammation and cell stress responses in human skeletal muscle after resistance exercise’. J Physiol (2017): 595: 695–711.


[Закрыть].)

Другая сторона данной теории более интересна: насколько вредно повышать температуру тела? Люди борются с жарой, и для больных, престарелых и младенцев повышение температуры может быть фатальным, причем последствия могут проявиться даже год спустя[72]72
  Semenza, J. C. et al. ‘Heat-related deaths during the July 1995 heat wave in Chicago.’ N Engl J Med (1996): 335: 84–90.


[Закрыть]. Так что повышение температуры тела очень вредно.

Хотя я обожаю ежедневные упражнения, меня печалит, когда я вижу бегуна-марафонца, упавшего в обморок от переутомления. Упражнения, безусловно, очень полезны: они уменьшают инсулиновую резистентность, включают гены долголетия, снижают уровень гормонов стресса, активируют mTOR для укрепления мышц и помогают снизить вероятность развития связанных с воспалением заболеваний, таких как инфаркт и злокачественные новообразования. Но – и это важное «но» – Балтиморское исследование старения показало связь между снижением температуры тела и здоровой старостью. Так что заниматься слишком усиленно, чтобы температура тела поднималась на длительное время, может быть реально опасно. Ноэл Кауард был недалек от истины, когда писал, что в полуденный зной выходят на прогулку только бешеные собаки и англичане. В его песне содержится и другой хороший совет: как он пишет, большинство других людей в это время спят.

Теория ограничения калорий

Последняя теория, которую я хочу рассмотреть, связана с ограничением калорий, и из всех конкурирующих теорий, обещающих долгую здоровую жизнь, именно она имеет наибольшее количество подтверждений. За это следует благодарить американского исследователя Клайва Маккея. В 1930-х он показал, что диета с ограничением калорий позволяет крысам жить значительно дольше[73]73
  McCay, C. M. et al. ‘The effect of retarded growth upon the length of life span and upon the ultimate body size’ (1935). Nutrition (1989): 5: 155–171.


[Закрыть], и вот уже почти столетие его теория остается одной из основных.

Имеет ли она подтверждения? Да, имеет. Исследователи получили огромное количество данных, что уменьшение калорий на 20–40 % помогает мухам, червям, грызунам, обезьянам и людям жить дольше[74]74
  Lee, C. et al. ‘Dietary restriction with and without calorie restriction for healthy aging.’ MC (2016): 5. URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC 4755412/.


[Закрыть]. Ученые выяснили, что если человек после 30 лет сократит потребление калорий на 30 %, то добавит себе семь лет жизни[75]75
  Speakman, J. R. et al. ‘Starving for life: What animal studies can and cannot tell us about the use of Caloric Restriction to prolong human Lifespan.’ J Nutr 137: (2007): 1078–1086.


[Закрыть]. Для того, кто изучает проблемы старения, этот результат выглядит поразительным в сравнении с другими. Это все равно что найти лечение от всех форм онкологических и сердечных заболеваний.

Становится общепринятым, что ограничение калорий – самый полезный инструмент с доказанной эффективностью, позволяющий людям (все равно, с избыточным или нормальным весом) дольше жить и сохранять здоровье.

Выше я говорил, что успешная теория должна быть хорошо обоснована и подкреплена научными исследованиями. Оказалось, что некоторые другие теории старения, которые мы обсуждали, во многом объясняют эффект ограничения калорий.

Свободнорадикальная теория: на крысах показано, что ограничение калорий снижает формирование свободных радикалов и защищает от окислительного повреждения[76]76
  Gredilla, R. et al. ‘Caloric restriction decreases mitochondrial free radical generation at complex 1 and lowers oxidative damage to mitochondrial DNA in the rat heart.’ FASEB Journal (2001). URL: http://www.fasebj.org/doi/10.1096/fj.00–0764fje.


[Закрыть].

Теория геронтогенов: исследования на дрожжевых грибах показали, что ограничение калорий включает ген SIR, что способствует долголетию[77]77
  Lin, S. J. et al. ‘Calorie restriction extends Saccharomyces by cerevisiae lifespan by increasing respiration.’ Nature (2002): 418: 344–348.


[Закрыть]. А на червях показано связанное с ограничением калорий выключение гена Daf-16, который называют Темным Жнецом[78]78
  Greer, E. L. et al. ‘Dif erent dietary restriction regimens extend lifespan by both independent and overlapping genetic pathways in C. elegans.’ Aging Cell (2009): 8: 113–127.


[Закрыть].

Теория понижения температуры: показано, что ограничение калорий снижает температуру тела у грызунов, обезьян и людей. А согласно этой теории, снижение температуры увеличивает продолжительность жизни[79]79
  Soare, A. et al. ‘Long-term calorie restriction, but not endurance exercise lowers core body temperature in humans.’ Aging (2011): 374–379.


[Закрыть].

Эндокринная теория: ограничение калорий снижает инсулиновую резистентность, как мы увидим в главе о воспалении, и это очень важно применительно к процессам старения. Сейчас я только коротко скажу, что инсулин – это гормон, который закачивает избыток глюкозы в жировые клетки, где она хранится, пока не потребуется. Однако при развитии инсулиновой резистентности этот процесс затрудняется, и организму приходится вырабатывать больше инсулина. Это плохо; как мы увидим, инсулиновая резистентность повышает риск инфаркта, онкологических заболеваний, диабета и различных воспалительных нарушений. Показано, что ограничение калорий очень эффективно снижает инсулиновую резистентность у человека, а это означает более долгую и здоровую жизнь[80]80
  Larson-Meyer, D. E. et al. ‘Effect of calorie restriction with or without exercise on insulin sensitivity, B-cell function, fat cell size and ectopic lipid in overweight subjects.’ Diabetes Care (2006): 29: 1337–1344.


[Закрыть].

Влияние ограничения калорий на инсулиновую резистентность стало главным объяснением того, почему данная теория так хорошо работает на практике. Показано, что у мышей на низкокалорийной диете снижается уровень глюкозы и белка IGF-1 (низкий уровень этого белка означает низкий уровень жировых отложений), а также риск злокачественных новообразований и воспалительных процессов. В результате мыши жили дольше[81]81
  Longo, V. D. et al. ‘Evolutionary medicine: from dwarf model systems to healthy centenarians?’ Science (2003): 299: 1343–1346.


[Закрыть].

Синтия Кеньон показала, что ограничение калорий не только снижает уровень глюкозы, IFG-1 и воспалений, но также включает или выключает важные гены. Например, отключается ген, отвечающий за синтез инсулина, в то время как ген, контролирующий восстановление клеток, активируется[82]82
  Guarente, L. and Kenyon, C. ‘Genetic pathways that regulate ageing in model organisms.’ Nature (2000): 408: 255–262.


[Закрыть]. Важность работы Кеньон не ограничивается только этим. Она важна, так как показывает, что образ жизни играет ключевую роль в замедлении старения и увеличении продолжительности жизни. Что касается генов, то у всех какие-то гены лучше, какие-то хуже, а здоровый образ жизни помогает активировать «хорошие» гены и отключить «плохие».