Текст книги "Прожорливый ген. Диеты и лишний вес с точки зрения генетики"

2
Все в голове

Лаборатория Джексона – большое учреждение, в котором работают около 2000 специалистов. Это независимый некоммерческий биомедицинский исследовательский институт, и он является мировым центром исследования генетики мышей с 1929 года. Однажды в 1949 году в одной из многочисленных клеток с мышами работник института увидел мышь с признаками ожирения: не пухленькую мышку, которой просто надо чуть больше побегать в колесе, а мышь сферической формы, словно серый теннисный мячик с усами с одной стороны и хвостиком – с другой.

Научная статья, описывающая этих мышей, которую я выудил в интернете, была опубликована в Journal of Heredity в 1950 году[10]10
  Ingalls, A. M., Dickie, M. M. & Snell, G. D., ‘Obese, a new mutation in the house mouse.’ J Hered 41 (1950), 317–18.


[Закрыть]. Авторы статьи, ученые из Лаборатории Джексона Анн Ингалс, Маргарет Дики и Дж. Д. Снелл, весьма колоритным языком рассказывали о своих подопытных мышах в графе «Описание личности» (на заметку: сейчас, описывая мышь, никто не употребил бы термин «личность»). Говорилось, что у этих мышей «слегка укороченное тело, так что по форме они довольно квадратные, с обширной задней частью». Затем они просто стали звать эту мышку Ожирением – жаль, я ожидал от этих фантазеров большего, прочитав пассаж про «обширную заднюю часть».

Вторая мышь в лаборатории Джексона с такими же пропорциями была прозвана Диабетом. Ее описали Катерина Хаммель, та же Маргарет Дики и Даглас Коулмен в 1966 году[11]11
  Hummel, K. P., Dickie, M. M. & Coleman, D. L., ‘Diabetes, a new mutation in the mouse.’ Science: 153 (1966), 1127–28.


[Закрыть]. Диабет – болезнь, при которой организм человека теряет способность контролировать уровень сахара в крови. Обычно этот уровень жестко регулируется с помощью гормона инсулина. Встречаются две формы диабета: диабет 1-го типа, когда повреждена поджелудочная железа, которая в данном случае перестает производить инсулин; и диабет 2-го типа, когда организм медленно, но верно начинает сопротивляться действию инсулина. Ожирение – главный фактор риска в случае с диабетом 2-го типа. Оказалось, что обе мышки, Ожирение и Диабет, страдали диабетом и во всем остальном были похожи друг на друга почти как две капли воды. В частности, они обе были очень прожорливы (что и объясняет их сферическую форму) и обе были бесплодны. То, как эти характеристики были унаследованы, показывало ученым, что это было результатом мутаций в одиночных генах.

ГЕНЕТИКА, ПЕРВЫЙ КЛАСС

Большинство из нас, знакомясь с генетикой в школе, слышали о Менделе и его экспериментах с гороховыми стручками. Грегор Мендель, монах-августинец и ученый, считается отцом-основателем современной генетики. Он выявил основные принципы генетики, занимаясь разведением зеленого горошка. Мендель наблюдал за тем, как наследуются семь разных характеристик растения (рост, форма стручка и его цвет, форма горошины и ее цвет, расположение и окраска соцветий). Так получилось, что каждая из этих характеристик определялась только одним геном. Например, цвет горошины мог быть одним из двух: желтый или зеленый. Когда Мендель скрестил «чистокровный» желтый горох с «чистокровным» зеленым горохом (см. скрещивание 1 на рисунке 3), он получил растения, семена которых были только желтого цвета. Зеленых горошин у них не было вообще. Главным событием эксперимента, которое помогло Менделю понять, что происходит, стало следующее: он скрестил полученные растения между собой (Скрещивание 2 на рисунке 3).

ГЕНЕТИКА МЕНДЕЛЯ

Рисунок 3. Эксперименты Грегора Менделя по скрещиванию горошка, с помощью которых была подтверждена теория доминантных и рецессивных генов.

В этом случае 3/4 полученного потомства были желтыми, а 1/4 – зеленой. Мендель получил похожие результаты во всех семи характеристиках горошка, описанных выше.

Этот эксперимент позволил Менделю описать два фундаментальных принципа генетики. Во-первых, он обнаружил, что каждая характеристика растения определяется двумя копиями какого-то невидимого фактора (их позже назовут генами, поскольку каждый из них появляется генеалогически, от родительских растений). Во-вторых, некоторые из этих генов будут доминантными, а некоторые – рецессивными. Желтый в нашем случае доминировал над зеленым, потому что нужна была только одна копия гена желтого цвета, чтобы сделать весь горох желтым. А зеленым горох мог стать только в том случае, если растение получало две копии гена зеленого цвета – это слабый, рецессивный ген. И хотя правда, что многие черты организма определяются не одним-единственным геном, а комбинацией генов, эти базовые принципы используются в генетике и сегодня.

ОЖИРЕНИЕ И ДИАБЕТ: РАЗНЫЕ МУТАЦИИ В РАЗНЫХ ГЕНАХ

Вспомнив, в чем состояла важность открытий Менделя, вернемся к нашим мышкам в лаборатории Джексона. Ученые уже знали, что болезнь мышей была результатом мутации одного-единственного гена. Ожирение у них было связано с бесплодием, в то время как их родители не были ни толстыми, ни бесплодными. Это означало, что каждый из родителей нес в себе одну дефектную хромосому (как и показывает скрещивание 2 в эксперименте Менделя), и только если их отпрыски наследовали две хромосомы (как в случае с зеленым горошком), по одной от каждого родителя, они становились толстыми и бесплодными. Это, как мы видим, случай рецессивной наследственности.

Если мыши с диабетом и ожирением были похожи почти во всем, означало ли это, что мутация произошла в одном и том же гене? Нужно иметь в виду, что этот эксперимент проводился, когда у генетиков еще не было современной техники и кроме того, что это мутация одного рецессивного гена, они ничего больше не знали. Чтобы ответить на этот вопрос, Даг Коулмен был вынужден начать серию экспериментов со своеобразным «парабиозом». В ходе этих экспериментов две мыши были пришиты одна к другой, деля одну кровеносную систему, – из них сделали своего рода сиамских близнецов. Зрелище не из приятных, и, сразу скажем, сейчас такие эксперименты уже не проводятся. Но тогда было другое время.

Рисунок 4. Парабиотические эксперименты Дага Коулмена, которые привели к появлению гипотезы о гормоне сытости.

Провели три эксперимента. В первом ученый соединил мышь с ожирением и нормальную мышь. Он увидел, что с нормальной мышью ничего не случилось, а толстая сильно похудела. Во втором он соединил мышь, больную диабетом, и нормальную. На этот раз нормальная мышь перестала есть, потеряла вес и в конце концов умерла, а с больной ничего не случилось: она продолжала есть и не теряла веса. В третьем эксперименте «сиамскими близнецами» оказались мышь с ожирением и мышь с диабетом. Как и в первом случае, мышь с ожирением перестала есть и стала терять вес, а мышь с диабетом вела себя так же, как и до эксперимента[12]12
  Coleman, D. L., ‘Effects of parabiosis of obese with diabetes and normal mice.’ Diabetologia 9 (1973), 294–8.


[Закрыть]. Все это было очень странно.

Тем не менее самой очевидной частью эксперимента стало то, что мышь с ожирением и мышь с диабетом страдали от мутаций в разных генах, потому что они вели себя по-разному, когда их соединяли либо с мышью нормального размера, либо друг с другом. Не такой очевидной (по крайней мере, для меня) оказалась идея, которую высказал Даг. Он предположил, что у мыши с ожирением не хватало «маркера сытости» – назовем его так, – это вещество находится в кровеносной системе, и когда его количество растет, мышь прекращает есть. У мыши с диабетом проблем с «маркером сытости» не было, только она не могла на него реагировать. Удивительное заключение, конечно. Но вот какая тут была логика: когда мышь с ожирением была присоединена к нормальной мыши, она неожиданно стала получать сигнал о том, что наелась, потому что этот сигнал присутствовал в кровообращении нормальной мыши. В результате она прекратила есть слишком много и стала терять вес. Во втором эксперименте мышь с диабетом была к этому фактору нечувствительна: ее тело производило огромные количества этого вещества, так что когда нормальная мышь получала его вместе с кровью, она немедленно прекращала есть. Третий эксперимент, когда были соединены мыши с диабетом и ожирением, доказал, что мутировавшие гены двух мышей взаимодействовали друг с другом, потому что высокий показатель насыщения у мыши с диабетом передался мыши с ожирением, и тогда она прекратила есть.

Такова, по крайней мере, была гипотеза. И теперь надо было проверить еще одну маленькую деталь.

ЛЕПТИН – ГЕН ГОЛОДА?

Только в 1980-х годах бурное техническое развитие в области генетики позволило команде из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке начать исследование, которое действительно позволило продвинуться вперед в проверке этой гипотезы. В 1994 году, через 45 лет после того, как в одной из лабораторных клеток была замечена мышь с ожирением, лаборатория Джеффри Фридмана сообщила, что у таких мышей происходит мутация в гене, который Джефф решил назвать лептином[13]13
  Zhang, Y. et al.,‘Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.’ Nature 372 (1994), 425–32, doi:10.1038/372425a0.


[Закрыть].

Лептин, как выяснилось, производится в жире и затем поступает в кровь, где циркулирует как гормон. Когда Джефф получил лептин и впрыснул его мышке с ожирением, она перестала есть и похудела, подтвердив таким образом, что раньше у нее был недостаток нормального лептина. Это и был таинственный «гормон сытости», о котором говорил Даг. Еще через пару лет у мыши с диабетом была найдена мутация в рецепторе лептина, потому-то она и не худела, когда ей давали лептин[14]14
  Chen, H. et al., ‘Evidence that the diabetes gene encodes the leptin receptor: identification of a mutation in the leptin receptor gene in db/db mice.’ Cell 84 (1996), 491–5.


[Закрыть]. И опять-таки предположение Дага – о том, что в крови у этой мыши был лептин, но она не могла его правильно воспринимать, – оказалось поразительно точным.

То, что ученые обнаружили лептин и его рецептор, впервые указало на присутствие в организме такой гормональной системы, которая может регулировать прием пищи и ничего не имеет общего с силой воли. Но затем появился еще один важный вопрос. Присутствует ли эта странная система только у мышей или же ею обладают и другие млекопитающие? Чтобы ответить на этот вопрос, в начале 1997 года к исследованиям подключились мой старый коллега Стивен О’Райли и его (в то время) студентка Садаф Фаруки. Как мы помним, приводившая к ожирению мутация в гене лептина не была создана искусственно, она получилась сама собой. Стивен – усатый ирландец, который любит поразмышлять. И в ходе своих размышлений он пришел к такому предположению: если мутация в гене могла привести к ожирению у млекопитающего, вероятно, подобные случаи ожирения есть и у людей. В одной из лабораторных морозильных камер у Стивена имелись пробирки с образцами крови двоих детей – они были двоюродными братом и сестрой, оба страдали ожирением. Садаф попыталась измерить лептин в этих образцах, но не смогла. Вернее сказать, анализ не показал присутствия лептина. Тогда Карл Монтагю, который проходил у Стивена постдокторантуру, определил строение гена лептина у этих детей и выявил мутацию – отсутствие одного-единственного гуанина (помните четыре элемента, из которых собрана ДНК: аденин (А) тимин (Т), гуанин (Г) и цитозин (Ц)). Нехватка гуанина была причиной того, что у детей в организме отсутствовал правильно функционирующий лептиновый белок. Стив в очередной раз оказался прав. Его команда в Кембриджском университете обнаружила – впервые в истории генетики, – что мутация в одном гене может привести к тяжелым формам ожирения у людей[15]15
  Montague, C. T. et al., ‘Congenital leptin deficiency is associated with severe early– onset obesity in humans.’ Nature 387 (1997), 903–8, doi:10.1038/43185.


[Закрыть].

Как выглядели эти дети, которые не могли производить лептин? Младшему из них – назовем его Джон Б. – было три года. Он весил 42 килограмма. Я, например, вешу 75 килограммов. Вес Джона Б. – это 2/3 моего веса. Ожирение случилось не из-за того, что он слишком долго играл в видеоигры, пил слишком много сладких напитков и тому подобное – здесь налицо был случай серьезной болезни. Джон Б. родился с нормальным весом, но когда после грудного молока он перешел на твердую пищу, случилось что-то странное. Он постоянно был очень-очень голоден. Он страдал гиперфагией (от греч. hyper – «чрезмерно» и phagein – «поедать»). Это ненормальное пищевое поведение. То есть, к примеру, вы не можете сказать: «Слушай, на меня в выходные нашла такая гиперфагия!» или «Мы поехали в Грецию, и там у меня случился приступ гиперфагии». Нет, у вас все хорошо, вы просто переели. Гиперфагия означает, что родителям этих детей пришлось купить навесной замок на морозильник, иначе дети сами открывали морозилку и ели замороженные рыбные палочки. Неудивительно, что содержание жира в организме у девочки и мальчика было невероятно высоким: около 57 % (у нормального человека в зависимости от пола оно составляет 15–28 %). Неожиданным было то, что старшая девочка – назовем ее Джейн А. – не выказывала никаких признаков полового созревания (мальчик был в то время слишком мал, чтобы о чем-либо говорить), и у обоих неважно работала иммунная система. На первый взгляд, странная комбинация характеристик: ожирение, необычное пищевое поведение, бесплодие и расшатанная иммунная система. Но я вернусь к этому позднее и покажу, что ничего странного в этом нет – наоборот, все логично… даже поедание замороженных рыбных палочек.

Люди с диабетом 1-го типа неспособны производить гормон инсулин и должны вводить его себе несколько раз в день, чтобы контролировать уровень сахара в крови. Можно ли было применить этот же метод к детям, которые не были способны производить лептин? Именно этот вопрос задали себе Стив и Садаф. Когда детям начали делать уколы лептина, они, как по волшебству, утратили чудовищный аппетит и начали худеть. С ежедневными инъекциями лептина Джон Б., который, как вы помните, весил 42 килограмма, одновременно увеличился в высоту и уменьшился в ширину, так что когда ему исполнилось семь, он весил 32 килограмма – абсолютно нормальный вес для ребенка этого возраста. Больше 95 % веса, который он потерял, составлял жир. Патент на лептин принадлежал Рокфеллеровскому университету – тому самому, где проводились исследования Джеффа Фридмана, – но лицензия на его производство была передана американскому фармацевтическому гиганту Amgen. Ох, если бы я мог подслушать, что творилось на совете директоров, когда они обсуждали это открытие! Как они, наверное, радовались. Думали, что Санта вот-вот осыплет их денежным дождем. «Мы вылечили ожирение! УРА!»

Вот только, конечно, они его не вылечили. Научная статья, описывающая эксперимент Садаф, Стива и их коллег, появилась в медицинском журнале New England Journal of Medicine в 1999 году[16]16
  Farooqi, I. S. et al., ‘Effects of recombinant leptin therapy in a child with congenital leptin deficiency.’ N Engl J Med 341 (1999), 879–84, doi:10.1056/ NEJM199909163411204.


[Закрыть]. Лептин принимали самые разные люди: мужчины, женщины, дети всех возрастов, национальностей и размеров[17]17
  Heymsfield, S. B. et al., ‘Recombinant leptin for weight loss in obese and lean adults: a randomized, controlled, dose-escalation trial.’ JAMA 282 (1999), 1568–75.


[Закрыть]. И вот что обнаружилось: неважно, какой у вас индекс массы тела, похожи вы на Кейт Мосс или на Санту Клауса. Если система лептина у вас функционирует нормально, то вы никак не будете реагировать на дополнительные его порции – по крайней мере, ваше пищевое поведение не изменится. Почему же такой ошеломительный эффект инъекции лептина производят на того, кто не способен его производить? Как я уже говорил, лептин образуется в жире и попадает в кровеносную систему; значит, чем человек толще, тем больше у него в крови лептина. Возможно, поскольку вначале идея об этом веществе была связана с концепцией Дага Коулмена о некоем «гормоне сытости», лептин получил свое имя от греч. leptos – «худой». И поначалу многие ученые в этой области, включая меня, думали, что лептин работает по принципу «негативной обратной связи»: человек, который слишком много ест, прибавит в весе; это, в свою очередь, повысит уровень лептина, что заставит человека есть меньше, и количество жира, а значит, и лептина, в его организме уменьшится, после чего он снова будет есть с прежним аппетитом, и так далее. То, что дети, у которых в организме не производился лептин, теряли аппетит и сбрасывали вес, когда получали инъекции лептина, как будто бы подтверждало эту гипотезу. Но если еще раз посмотреть на ситуацию критически, начинаешь видеть, что здесь что-то не так. Если не брать во внимание последние 30 лет, скажите мне, когда в человеческой истории у людей было достаточно еды и лишний вес для них становился проблемой? Ответ будет: никогда. Жестокая правда в том, что человечество никогда не ело вдоволь, и нашим генам не надо было создавать систему, которая защитила бы нас от переедания.

ЛЕПТИН – ГОРМОН ГОЛОДАНИЯ

Лептин начинает действовать не тогда, когда в крови его слишком много, а, скорее, когда его недостаточно – это выяснилось и было очень изящно доказано Джеффом Флаером и его командой в Гарвардском университете[18]18
  Ahima, R. S. et al., ‘Role of leptin in the neuroendocrine response to fasting.’ Nature 382, (1996), 250–52, doi:10.1038/382250a0.


[Закрыть]. Важнейшей функцией лептина является информирование мозга о том, сколько в организме жира. И это важно не только потому, что данная информация влияет на ваш размер джинсов. Жир ведь, по сути, – это долгосрочный запас энергии, и его количество прямо связано с тем, как долго вы сможете протянуть без еды. Недостаток лептина в организме указывает на недостаток жира, а недостаток жира возникает, когда человек голодает. Лептин – это не сигнал сытости, как предполагал Даг Коулмен. Это, скорее, гормон голодания. Когда человек долго голодает, его жировые запасы исчезают и уровень лептина в крови резко падает, на что организм отвечает определенной «реакцией на голодание».

Что такое реакция на голодание? Во-первых, надо найти еду. Мы все знаем, что такое острый голод – когда кусок хлеба или горстка риса кажутся вкуснее всего на свете. И, наоборот, чем меньше мы голодны, тем дольше раздумываем, что бы такое съесть. Но представьте теперь настоящий голод: как голодают люди, уцелевшие после авиакатастрофы где-нибудь в Андах, когда один думает, не съесть ли ему другого. С таким чувством голода будете ли вы есть замороженные рыбные палочки? Конечно, будете.

Мозг человека, этот своеобразный «центр управления системой» – возможно, самый энергозатратный орган во всем организме. Он весит 2–3 % от общей массы, при этом потребляет 25 % всей глюкозы из нашей крови. Так что при голодании наш организм всеми силами стремится обеспечить питанием мозг, который придумает, как найти еду. И делает он это, отключая в данный момент ненужные и метаболически очень затратные функции тела. Одной из таких функций является размножение. Женщины знают, что во время менструации теряется много калорий – а в голодные времена это вопрос жизни и смерти. Да и вообще голодающая женщина и думать не хочет о том, чтобы родить ребенка в мире, где нечего есть. Ее организм тоже так считает и просто отключает репродуктивную функцию. Еще одна система, которая переходит на «режим экономии», – это иммунная система. Иммунную систему можно представить как систему радаров, где каждый радар сигнализирует о вирусе или проблеме и требует помощи от защитных сил организма. «Но я же тогда могу умереть от инфекции?» – скажете вы. Еще раз повторю: это экстремальная ситуация, и перво-наперво организм решает обеспечить энергией мозг, а потом – все остальное.

Притом, что ожирение у Джейн А. и Джона Б. приняло самую острую форму, лептин в их крови отсутствовал. В этом случае мозг вообще не имеет сведений о жире в организме и воспринимает ситуацию как острое голодание. Лептин не только «включает» реакцию на голодание, если отсутствует в крови, но и «выключает» ее, если появляется там. Люди с дефицитом лептина, получая его искусственно, прежде всего перестают испытывать чувство дикого голода, а потом сильно теряют в весе. Что касается репродуктивной функции, то Джейн А. спустя почти 20 лет со времени первой инъекции лептина родила первенца. Она – первый человек с врожденным дефицитом лептина, у которого нормализовалась репродуктивная функция. Не останавливаясь на этом подробно, скажу только, что с иммунной системой у этих детей тоже все стало в порядке. Гиперфагия, бесплодие и иммунные проблемы – все исчезло, когда в организм ввели лептин[19]19
  Farooqi, I. S. et al., ‘Effects of recombinant leptin therapy…’


[Закрыть].

Если вы думаете, что к такому эффекту могут привести только искусственные впрыскивания лептина, то вспомните, сколько женщин по той или иной причине бывают совсем худенькими. Среди них есть фотомодели, есть девушки, страдающие анорексией, или даже спортсменки мирового уровня. Последние удивительно мускулисты, а первые болезненно худы, но очень часто и у тех и других нерегулярный месячный цикл или вообще его нет. Для спортсменок даже есть такой диагноз: «атлетическая аменорея». И главной причиной этому опять-таки будет очень низкий уровень жира в организме, а с ним и низкий уровень лептина – это они отключают репродуктивную функцию по причинам, которые я только что описал. Самое простое решение этой проблемы – всего лишь набрать вес.

Мутации в гене лептина, которые приводят к острым формам ожирения, встречаются чрезвычайно редко. С 1997 года по всему миру было зарегистрировано только 30–40 таких случаев. Однако биологические открытия, которые ученые совершили благодаря исследованию этих редких случаев, позволили нам узнать целую новую систему, с помощью которой мозг контролирует прием пищи. Именно это мы и будем сейчас рассматривать подробно.

НУТРОМ ЧУЮ

Благодаря тому, что был открыт лептин, стало ясно, что в крови циркулируют гормоны, сигнализирующие мозгу, хватает ли телу питания. Грубо говоря, в теле есть два источника таких сигналов. Первый – это гормоны, которые выделяются самим жиром: они сообщают мозгу о долгосрочных запасах энергии. Самый важный из них – возможно, лептин, но существуют и многие другие, все я не буду здесь перечислять[20]20
  Для тех, кому интересно, вот несколько исчерпывающих обзоров по этому вопросу: Bluher, M., ‘Adipokines – removing road blocks to obesity and diabetes therapy.’ Mol Metab 3 (2014), 230–40, doi:10.1016/j.molmet.2014.01.005; Fasshauer M. & Bluher, M., ‘Adipokines in health and disease.’ Trends Pharmacol Sci 36 (2015), 461–70, doi:10.1016/j.tips.2015.04.014.


[Закрыть].

Однако, чтобы эффективно влиять на пищевое поведение, ваш мозг должен знать не только о ваших запасах, но и о том, что вы едите сейчас и что вы только что съели. Вот и второй вид сигналов – краткосрочные сообщения, которые мозгу посылают наши желудок и кишечник.

В процессе поглощения пищи – с той секунды, как мы что-то положили в рот и начали жевать, и до того момента, когда все, что осталось, выходит наружу, – на каждом этапе этого процесса организм выделяет гормоны. Демонстрируя этот процесс детям в начальной школе, я использую стеклянный шарик и связанный из шерсти кишечник в натуральную, между прочим, величину (большое спасибо мамам-вязальщицам из кружка Anglesey in Stitches) – и говорю им, что это «наш путь от конфетки к какашке». Дети от этого эксперимента приходят в полный восторг (многие учителя тоже), особенно потому, что много раз звучит слово «какашка» – да, с нами в Кембридже не соскучишься! Но я отвлекся. На каждом этапе прохождения пищи по пищевому тракту выделяются гормоны, показывая не только калорийность пищи, но и состав ее макронутриентов – то есть сколько белка, жира и углеводов она содержит. Вы можете, допустим, сидеть в корейском ресторане и видеть перед собой стейк средней прожарки, маринованный в соевом соусе, с гарниром из отварного риса и (для тех, кто любит поострее) острой квашеной капустой кимчхи. Насчет того, сколько в этом блюде калорий и каковы его макронутриенты, вы «на глазок» ничего не сможете сказать. Однако по гормонам, которые выработал ваш кишечник после этого ужина, будет ясно, что вы получили 300 калорий из белков животного происхождения, 200 – из жиров, 500 – из сложных углеводов и 200 калорий, которые содержались в целлюлозе и клетчатке. Калорию, которая содержится в углеводе или в жире, легче переварить, чем белковую калорию, а целлюлозу мы переваривать вообще не можем, так что ее калории можно не учитывать. В общих словах, чем сложнее и дольше надо что-то переваривать, тем дальше оно будет путешествовать по кишечнику и тем больше различных гормонов будет выработано. В следующих разделах книги мы подробнее обсудим, какие это гормоны и как приспосабливается кишечник к разной пище.

ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ПУЛЬТ УПРАВЛЕНИЯ

И «долгосрочные» сообщения, которые производятся жировыми клетками, и «кратковременные» гормоны, вырабатываемые желудком и кишечником, поступают в одно и то же место – в мозг, который их принимает, расшифровывает и с их помощью планирует наше пищевое поведение. В расшифровке этих сигналов основную работу выполняют две области мозга: первая – это мозговой ствол, место, где мозг встречается с шеей. Вторая зона находится, можно сказать, прямо в центре головы, и размером она где-то с ноготь большого пальца. Называется она гипоталамусом. Гипоталамус регулирует множество функций, включая температуру тела, сон и жажду. Но функция, которая нас сейчас интересует, – это «сенсор питания».

Рисунок 5. Лептин-меланокортиновый сигнальный путь

Если коротко (сейчас будет много сокращений, но, честное слово, я скоро все объясню), лептин в крови передает информацию о количестве жира лептиновым рецепторам, которые находятся в том числе и на проопиомеланокортиновых, или РОМС-нейронах (от англ. Proopiomelanocortin) в гипоталамусе. Это приводит к выбросу небольших фрагментов POMC, которые называются меланокортиновыми пептидами. Они передают сигнал другой группе нейронов – так называемых нейронов MC4R (от англ. Melanocortin 4 receptor) которые регулируют пищевое поведение. Это и есть лептин-меланокортиновый сигнальный путь, который является самым характерным и, насколько мы знаем, самым значимым механизмом, с помощью которого мозг определяет уровень жира и контролирует аппетит. Генетические мутации на любом этапе этого пути (у млекопитающих и других позвоночных) приводят к увеличению чувства голода и ожирению. Я (вместе со многими другими специалистами в области ожирения) провел 20 лет, изучая различные аспекты этого механизма, и знаю, что каждый из них может стать темой для отдельной книги[21]21
  Любители могут прочитать обзоры, которые многие написали на эту тему: Coll, A. P., Farooqi, I. S. & O’Rahilly, S., ‘The hormonal control of food intake.’ Cell 129 (2007), 251–62, doi:10.1016/j.cell.2007.04.001; Cone, R. D., ‘Anatomy and regulation of the central melanocortin system.’ Nat Neurosci 8 (2005), 571–8, doi:10.1038/nn1455; Yeo, G. S. & Heisler, L. K., ‘Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics.’ Nat Neurosci 15 (2012), 1343–49, doi:10.1038/nn.3211.


[Закрыть]. Но, предпочитая краткость и не желая утомлять читателей, я приведу всего несколько примеров, которые покажут важность этого механизма в изменении пищевого поведения не только у людей, но и у самых разных созданий, больших и маленьких.

ПРООПИОМЕЛАНКОРТИН

Моя коллега Элинор Раффан – ветеринар-хирург. Она защитила докторскую диссертацию, посвященную человеческой генетике, в нашем институте, но потом, что мне вполне понятно, вернулась к своим любимым животным. Элинор всегда очень интересовалась лабрадорами-ретриверами, а это самая популярная порода собак в США и Великобритании. В одной только Англии каждый год регистрируют 150 000 новых маленьких лабрадоров. Лабрадор благодаря своему темпераменту – идеальная семейная собака. Однако владельцы лабрадоров знают, что мусорное ведро с объедками на кухне всегда должно быть закрыто, иначе собака попытается – и, скорее всего, успешно – съесть все, что находится в упомянутом ведре. Лабрадоры могут есть до тех пор, пока их желудок не достигнет максимального размера. С таким аппетитом, увы, они рискуют стать жертвами ожирения – а именно это, как вы уже догадались, интересовало в них и Элинор, и меня.

Прежде чем использовать последние достижения техники и разные ухищрения, чтобы разгадать тайну страшного аппетита лабрадоров, мы решили проверить генные изменения, касающиеся их меланокортинового сигнального пути. Хотя люди обычно этому не верят, счастливая случайность часто играет решающую роль в научных открытиях – так что, Элинор, проанализировав всего лишь два гена, открыла следующее: около четверти лабрадоров имеют делецию в гене POMC[22]22
  Делеция – потеря одного из участков гена. – Прим. перев.


[Закрыть][23]23
  Raffan, E. et al., ‘A Deletion in the Canine POMC Gene Is Associated with Weight and Appetite in Obesity-Prone Labrador Retriever Dogs.’ Cell Metab 23 (2016), 893–900, doi:10.1016/j.cmet.2016.04.012.


[Закрыть].

Полное имя POMC – проопиомеланокортин. Вы сразу заметите в этом слове «меланокортин», который и дал название одноименному сигнальному пути. Проопиомеланокортин представляет собой сложный, громоздкий «прапротеин», который затем обрабатывается и «режется» на более мелкие фрагменты, меланокортиновые пептиды (см. рисунок ниже). Эти пептиды передают сигналы пяти различным меланокортиновым рецепторам (MC1R – MC5R) и таким образом служат посредниками для впечатляющего количества биологических функций[24]24
  Yeo, G. S. & Heisler, L. K.,‘Unraveling the brain regulation of appetite: lessons from genetics.’ Nat Neurosci 15 (2012), 1343–49, doi:10.1038/nn.3211.


[Закрыть]. Так, например, мы все знаем, что цвет кожи и волос определяется принадлежностью к той или иной этнической группе. Рецепторы MC1R играют в этом модулирующую роль: если меланокортиновые пептиды присоединяются к MC1R, у человека будет более темная пигментация, а если нет – более светлая. Обычные изменения в гене MC1R (известные как полиморфизм) вызывают нормальные вариации в цвете кожи и волос, при этом некоторые виды полиморфизма MC1R чаще встречаются у людей с рыжими волосами, очень светлой кожей, веснушками и такой чувствительностью к солнцу, что в солнечный день им приходится наносить на кожу солнцезащитный крем с максимальным защитным фактором – 100. Рецептор MC2R необходим для правильного развития адреналиновой железы, которая играет важную роль в производстве стероидов и в том, как мы справляемся со стрессом. Оба рецептора, MC3R и MC4R, находятся в мозге, из них MC4R особенно важен в контроле над аппетитом, и у него, как видно на иллюстрации, есть своя секция. У MC5R важная функция в производстве естественных смазок (известных как кожное сало).

Рисунок 6

В 1998 году группа врачей из берлинского клинического комплекса Charité сообщила о первом клиническом свидетельстве того, что РОМС играет важную роль в контроле аппетита. Они обнаружили, что у мальчика с острой формой ожирения был полностью утерян участок гена РОМС[25]25
  Krude, H. et al., ‘Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair pigmentation caused by POMC mutations in humans.’ Nat Genet 19 (1998), 155–7, doi:10.1038/509.


[Закрыть]. Однако РОМС так сложно устроен, что его перестройка ведет к не менее сложной группе изменений в организме, и ожирение – только одно из них. У мальчика были ярко-рыжие волосы, светлая кожа (отсутствие сигналов для рецептора MC1R) и очень слабо развитая адреналиновая железа (отсутствие сигналов для рецептора MC2R). Но именно проблемы с той частью РОМС, которая определяла присутствие лептина и подавала о нем сигнал в MC4R, были причиной гиперфагии и острого ожирения. Проще говоря, у этого мальчика была «сломана» система оповещения о жире в организме, и его мозг думал, что запас жира меньше, чем на самом деле. Из-за этого ему все время хотелось есть. Этот сигнальный путь сенсоров жира чрезвычайно важен не только для людей, но и для всех млекопитающих, включая, как мы уже выяснили, и собак.

ПРОЖОРЛИВЫЕ ЛАБРАДОРЫ

Я только что описал, как в человеческом гене был почти полностью утерян один участок – произошла почти полная делеция. В мутации РОМС, которую изучала Элинор у лабрадоров, происходит только частичная делеция, и меланокортиновые пептиды, отвечающие за цвет кожи и волос, работают, как обычно, так что лабрадоры не бывают оранжевыми (вот это было бы зрелище!). Каждая копия частичной делеции делает лабрадора прожорливее и, соответственно, тяжелее – примерно на два килограмма. Соответственно, лабрадор с двумя копиями делеции будет тяжелее уже на четыре килограмма. Если вы думаете, что это немного, то напомню: лабрадоры в среднем весят 30–35 килограммов, так что четыре килограмма для собаки – это много. Но ведь есть и другие породы собак, которые тоже испытывают частые позывы к еде. Может ли эта делеция гена РОМС объяснить их поведение? Элинор выделила ген РОМС в 38 других породах собак, от чихуахуа и йоркширских терьеров до гончих и догов. Почти все они имели нормальный РОМС. Исключением был только гладкошерстный ретривер, наиболее близкий родственник лабрадора-ретривера. Гладкошерстных ретриверов меньше, чем лабрадоров – в Великобритании регистрируют только 1500 новых щенков в год. И у гладкошерстных ретриверов, и у лабрадоров в гене РОМС присутствует одна и та же мутация – собаки обеих пород имеют повышенный аппетит и склонны к ожирению. Как эта мутация оказалась у обеих пород? Лабрадоры и гладкошерстные ретриверы ведут свое происхождение от водяной собаки Сент-Джонса, в настоящее время вымершей. В XVII–XIX веках этих водяных собак разводили на Ньюфаундленде рыбаки, чтобы те помогали им тянуть из ледяного моря в лодку сети, нагруженные рыбой. Мы можем себе вообразить, как суровый бородатый рыбак выбрал, каких разводить для этой работы собак – с густой шерстью (защита от холода) и с готовностью трудиться больше за дополнительную порцию еды. Так случилось, что водяная собака Сент-Джонса оказалась идеальным кандидатом именно благодаря своей мутации в гене РОМС. Эту мутацию она благополучно передала своим потомкам – лабрадорам-ретриверам и гладкошерстным ретриверам[26]26
  Raffan, E. et al., ‘A Deletion in the Canine POMC Gene…’


[Закрыть].