Текст книги "Прожорливый ген. Диеты и лишний вес с точки зрения генетики"

Вдобавок к очаровательному характеру и покладистости, еще одна причина, по которой лабрадоры так популярны, – это их способность к обучению. Все это вместе объясняет, почему в качестве собак-поводырей для слепых людей используются в большинстве своем именно лабрадоры. Они – настоящие «спецназовцы» в собачьем мире, которые проходят жесткий отбор для ответственной работы и потом тренируются до полусмерти, потому что каждой такой собаке на всю ее оставшуюся жизнь доверят слепого человека. Что здесь важно: в этой области лабрадоров тоже тренируют с помощью «пряника». Так что нас удивил результат одного из наших анализов: мы обнаружили, что почти у 80 % поводырей – то есть чаще, чем у домашних лабрадоров – была упомянутая генная мутация. Как это объяснить? Представьте, что собака-поводырь идет рядом со своим хозяином и видит, как по дороге бежит курица (ну, мало ли, все бывает в жизни). Теперь вопрос: какова вероятность, что собака поймает курицу, если побежит за ней? Наверное, процентов 20. А если она останется с хозяином, то обязательно получит еду. Ее так натренировали. И нам кажется, что в группе собак-поводырей, которую мы изучили, те, у которых была мутация гена РОМС, оказались выбраны неслучайно: они были генетически мотивированы получить еду, а за это вели себя очень хорошо и делали так, как их учили (с помощью еды). Наша история очень понравилась прессе. Я даже не ожидал, что аппетит лабрадоров вызовет такой интерес. Один из английских таблоидов выдал следующий заголовок: «Толстые лабрадоры: всеми любимые собаки попрошайничают и переедают из-за “неправильного гена жира”, открытого изобретателями». Это мой любимый заголовок: во-первых, он пытается столько всего сказать, а во-вторых, приятно, когда тебя называют изобретателем.

В общем, в следующий раз, когда ваш лабрадор ласково посмотрит на вас своими прекрасными глазами и уткнется мокрым носом вам в ладонь, не думайте сгоряча: «Как же он меня любит!». Это не про любовь – он просто голоден.

MC4R

В начале 1998 года я только что защитил свою докторскую диссертацию по генетике в Кембриджском университете и после нескольких лет студенческой жизни наконец-то начал искать работу, за которую бы мне платили. Моя докторская диссертация касалась молекулярной эволюции генов, связанных с иммунной системой у японского иглобрюха (Fugu Rubripes), что, как вы понимаете, было довольно узкой специализацией. Решив несколько увеличить свои шансы найти работу, я перестал рассказывать работодателям только о японском иглобрюхе. В конце концов, ДНК – это ДНК, чья бы она ни была. Поэтому я ходил по лабораториям и говорил, что у меня есть опыт работы молекулярным генетиком, хотя, если совсем честно, это было скорее не обо мне, а о руководителе моей диссертации Сиднее Бреннере, который получил Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2002 году. Одной из лабораторий, в которую я пришел, была лаборатория Стива О’Райли. С момента публикации научной статьи, в которой был описан первый пациент с дефицитом лептина, прошло меньше полугода, и Садаф снова набирала детей с острой формой ожирения, чтобы исследовать, какие еще гены могут влиять на эту болезнь. По счастливой случайности я оказался в нужное время и в нужном месте – Стиву нужен был генетик. Так я стал исследователем в Кембриджском университете.

Буквально в первый же день моей работы Стив сказал мне, что у них скапливаются данные, которые показывают, что рецептор меланокортина 4 (MC4R) участвует в регуляции пищевого поведения и что моим первым заданием будет исследовать ответственный за этот рецептор ген у отобранных детей с острым ожирением. Чем я и занялся. Несколько месяцев спустя я нашел мутацию гена MC4R у мальчика с ожирением и у его довольно толстого папы (как обычно, Стив оказался прав) – и опубликовал об этом свою первую значительную статью[27]27
  Yeo, G. S. et al., ‘A frameshift mutation in MC4R associated with dominantly inherited human obesity.’ Nat Genet 20 (1998), 111–12, doi:10.1038/2404.


[Закрыть].

Пациенты с дефицитом MC4R с виду похожи на пациентов с дефицитом лептина – и те, и другие страдают ожирением. Однако у них имеются существенные различия:

а) дефицит лептина – генетически рецессивное явление, а дефицит MC4R – доминантное, то есть мутация в одной-единственной копии MC4R приводит к гиперфагии и ожирению;

б) люди с дефицитом лептина – среднего роста, а пациенты с дефицитом MC4R, как правило, очень высокие (в случае, про который я только что рассказал, папа был выше двух метров);

в) пациенты с дефицитом MC4R обычно весят столько же, сколько и пациенты с дефицитом лептина, но жира у них меньше (43 % по сравнению с 57 % при дефиците лептина), то есть мышечной массы у них больше;

г) наконец, дефицит MC4R не влияет на репродуктивную функцию.

Как следствие пунктов «а» и «г», мутации MC4R встречаются гораздо чаще, чем мутации лептина, или рецептора лептина, или РОМС. Оказалось – по крайней мере, таковы данные на сегодня, – что это самая распространенная генная мутация из всех, приводящих к ожирению. 5–6 % из нескольких тысяч детей с острым ожирением, которые записались к Садаф на обследование, страдали мутациями этого типа[28]28
  Farooqi, I. S. et al., ‘Clinical spectrum of obesity and mutations in the melanocortin 4 receptor gene.’ N Engl J Med 348, (2003), 1085–95, doi:10.1056/NEJMoa022050.


[Закрыть]. Можно подсчитать, что у 1 % людей с индексом массы тела выше 30 % – мутация в MC4R[29]29
  Alharbi, K. K. et al.,’ Prevalence and functionality of paucimorphic and private MC4R mutations in a large, unselected European British population, scanned by meltMADGE.’ Hum Mutat 28 (2007), 294–302, doi:10.1002/humu.20404.


[Закрыть]. Зная, что 1 % людей страдают ожирением из-за нарушений MC4R, мы можем сказать, что в США, где ожирение зарегистрировано у 100 миллионов людей, около миллиона из них (высокого роста) имеют мутации в MC4R.

МЕЛАНОКОРТИНОВЫЙ СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ ВЛИЯЕТ НА ПРИЕМ ПИЩИ И ПРЕДПОЧТЕНИЯ

Мутации в MC4R не локализованы в какой-то отдельной части рецептора: они, если так можно сказать, распространяются по всему гену. Поэтому наиболее серьезные из них – например, делеция – приводят к тому, что рецептор не способен воспринимать меланокортиновые пептиды, а при более слабых мутациях у рецепторов остается 30–70 % работоспособности. Чтобы изучить, как различные мутации влияют на количество пищи, которую съедает человек, Садаф Фаруки провела такой тест: организовала завтрак в стиле «шведский стол» с запредельным количеством калорий – 4300. Вообще-то этот тест работает только с детьми, потому что взрослые с ожирением, придя на такой завтрак и получив приказ: «ешьте как обычно», как раз будут сдерживать себя, видя, что за ними наблюдают. Именно поэтому эксперимент проводится с детьми и количество пищи в нем такое, что детям всего не съесть. Кроме детей с мутацией в различных генах (в данном случае MC4R), в эксперименте со шведским столом принимали участие и дети контрольной группы, то есть обычные дети без ожирения. Чаще всего в этой контрольной группе оказывались дети самих исследователей или клинического персонала института. Когда моему сыну Гарри было три года, он тоже однажды пришел на такой завтрак. Трехлетний ребенок и 4300 калорий – это странное зрелище. Что сделал Гарри? Он выпил стакан молока, откусил кусочек хлеба, рассыпал воздушный рис на пол – и был таков. Поскольку каждый грамм пищи, съеденной и несъеденной, надо было учесть, бедные лаборанты должны были собрать и подсчитать весь рис с пола, чтобы не сорвать эксперимент. Но главное, конечно, не в этом. Дело в том, что когда эксперимент закончился и все данные были подсчитаны, мы обнаружили, что, зная степень повреждения рецептора MC4R, можно точно сказать, сколько съест ребенок с той или иной мутацией[30]30
  Farooqi, I. S. et al., ‘Clinical spectrum…’


[Закрыть]. MC4R, таким образом, работает не как простой переключатель, а как некий измерительный прибор, реостат, контролирующий аппетит.

Сколько мы едим – это, конечно, важно, но вопрос, почему мы предпочитаем ту или иную еду, тоже имеет значение. Некоторые любят жирную пищу, других тянет на сладкое, а третьи любят и жирное, и сладкое (что у нас сегодня на десерт?). Но что влияет на наш выбор? Вкус, вид, запах и текстура пищи – все факторы важны, но еще есть и биология. Чтобы разобраться с этим вопросом, Садаф провела два различных опыта. В них участвовали люди худощавые и полные (как контрольные группы), а также люди с ожирением, у которых присутствовала мутация MC4R. В первом эксперименте она пригласила участников на обед с тремя видами карри с курицей. Все три вида были одинаковы на вкус, на вид и на запах, только содержание жира в них было разное: 20 % (низкое), 40 % (среднее) и 60 % (высокое). Участникам было дано задание: съесть столько карри, сколько они захотят, причем любого вида. Представьте себе, участники с мутацией MC4R съели почти вдвое больше карри с высоким процентом жирности, чем худые люди, и на 65 % больше, чем участники с ожирением, но без мутации MC4R.

Во втором эксперименте те же три группы участников получили на десерт «Итон месс» (белковые меренги со взбитыми сливками и клубникой). И опять это были три типа одного и того же десерта, только различались они по количеству сахара в меренгах: 8 % (низкое), 26 % (среднее) и 54 % (высокое). Парадоксальным образом, людям с мутацией MC4R гораздо меньше понравился десерт с высоким содержанием сахара, чем остальным участникам – они вообще съели гораздо меньше этого десерта, чем участники без мутации. Оказалось, что люди с дефицитом MC4R предпочитают пищу с высоким содержанием жира и меньше любят сладкое[31]31
  van der Klaauw, A. A. et al., ‘Divergent effects of central melanocortin signalling on fat and sucrose preference in humans.’ Nat Commun 7 (2016), 13055, doi:10.1038/ ncomms13055.


[Закрыть]. Мутации сигнального пути MC4R приводят к тому, что эти люди бессознательно отдают предпочтение пище с высоким содержанием жира, что, конечно, негативно влияет на их вес. Сигнальный путь меланокортина не только самым точным образом регулирует количество пищи, которую вы съедаете, но еще и влияет на ваши вкусовые предпочтения.

НЕ ТОЛЬКО У ЛЮДЕЙ

Обычно после публикации значительной научной работы вы отправляетесь в «турне»: торопитесь с конференции на конференцию, чтобы выступить с докладом по вашей теме, встретить коллег, которые тоже ей интересуются, обсудить возможные совместные проекты и так далее. В чем-то это похоже на турне рок-звезд, только волосы у нас покороче (или вот я, например – совсем лысый), хлопот во время путешествия с нами меньше и поклонников, если честно, у нас почти что нет. И вот, после того как мы опубликовали свою работу о первом пациенте с мутацией MC4R в 1998 году, я отправился в такое «турне». Я выступил с докладами в Сан-Диего, Париже, Таосе (Нью-Мексико) и в других местах, чаще всего не таких экзотических. Одним из них был Борнмут, старинный морской курорт на южном побережье Англии. Едва я закончил свое выступление, как ко мне подошла очень интересная дама. Должен сказать, для обычного представителя академических кругов она была слишком хорошо одета (мы, ученые, не очень-то следим за собой). «Интересно, откуда она? – быстро подумал я. – Фармацевтика? Биотехнологии? Пресса?»

Она протянула мне свою визитную карточку (ученые редко носят с собой визитки, поэтому я просто улыбнулся в ответ) и представилась:

– Меня зовут Хелен, я представляю компанию…

В этот момент я перевернул ее карточку и прочитал: «…по разведению породистых свиней».

Этого я никак не мог ожидать и, взглянув на нее, сказал изумленно: «Вы что, фермер?!» «Нет, – засмеялась она, – но мы работаем с фермерами».

Потом Хелен угостила меня кофе и рассказала свою историю. Она прочитала нашу статью и заметила, что некоторые характеристики совпадают с характеристиками их породистых свиней: они много едят, быстро растут – так, что становятся огромными, – у них больше жира, но и больше мышц. Хелен и ее коллеги провели исследования и обнаружили, что их призовые свиньи, которые особенно ценятся за качество получаемого из них бекона, имеют мутации MC4R[32]32
  Kim, K. S., Larsen, N., Short, T., Plastow, G. and Rothschild, M. F., ‘A missense variant of the porcine melanocortin-4 receptor (MC4R) gene is associated with fatness, growth, and feed intake traits.’ Mamm Genome 11 (2000), 131–5.


[Закрыть]. «Эти свиньи выглядят так, как будто они принимают стероиды, но им ничего такого не дают, – объяснила Хелен. – Это просто их гены. И это для наших фермеров очень важно, потому что они не хотят использовать никаких искусственных стимуляторов роста».

Так что исследования MC4R нужны даже в сельскохозяйственной промышленности.

Но меланокортиновый сигнальный путь контролирует аппетит и вес не только у млекопитающих. Мексиканские пещерные рыбки живут в темных изолированных пещерах на северо-востоке Мексики. Сотни тысяч лет назад они потеряли связь со своими родственниками, которые остались ближе к поверхности воды, ближе к солнцу. Пещерные рыбки адаптировались к своему окружению. Из-за того, что они живут в кромешной темноте, они постепенно утратили зрение и пигментацию, а поскольку пищи вокруг было мало, они приспособились и к длительному голоданию. Пещерная рыба может месяцами жить без пищи, накапливая значительные количества внутреннего жира и расходуя его очень медленно. Пещерные рыбы также отличаются необыкновенной прожорливостью, так что когда пища наконец появляется, приносимая течением, они способны есть без остановки, накапливая запасы до следующего пиршества. Оказалось, что ключевым моментом в таком пищевом поведении стали опять-таки мутации гена MC4R[33]33
  Aspiras, A. C., Rohner, N., Martineau, B., Borowsky, R. L. & Tabin, C. J., ‘Melanocortin 4 receptor mutations contribute to the adaptation of cavefish to nutrient-poor conditions.’ Proc Natl Acad Sci U S A 112 (2015), 9668–73, doi:10.1073/ pnas.1510802112.


[Закрыть].

Высокие, громадные люди, которые любят жирное карри; фермерские свиньи, которые растут быстро без всяких добавок и дают превосходный бекон; прожорливая пещерная рыба – все это примеры проявления мутаций в гене MC4R, ведущих к повреждениям в белке MC4R, что, соответственно, меняет его реакцию на меланокортиновые пептиды.

СКОЛЬКО У ВАС ЖИРА И ГДЕ ОН НАХОДИТСЯ

Все люди (и вообще все млекопитающие) имеют этот меланокортиновый «сенсор питания». Однако посмотрите, каких разных форм и размеров мы все бываем. Сейчас становится ясно, что сильное влияние на эти вариации оказывают гены. При этом генетический сбой в лептин-меланокортиновом сигнальном пути, который приводит к острым формам ожирения, – явление редкое. «Обычное» ожирение, случаи которого мы все видим каждый день, чаще всего полигенно по своему характеру (то есть за результат ответственны несколько генов), со множеством слабых генетических вариаций, каждая из которых дает почти неощутимый эффект, а все вместе приводит к явным и серьезным последствиям. Проблема со слабыми, почти неощутимыми эффектами в том, что очень трудно выяснить, какие гены за них ответственны. Вот почему многие исследования ожирения в конце ХХ века ни к чему не привели. Единственный выход в этом случае – на порядок увеличить количество генов, которые мы изучаем, и количество участников эксперимента. В начале третьего тысячелетия развитие вычислительной техники и в целом современных технологий пошло очень быстрыми темпами, и у генетиков появился новый подход к проблемам: теперь мы можем (относительно) дешево и быстро анализировать миллионы генетических вариаций у сотен тысяч пациентов одновременно. Это новое направление называется исследование связей внутри генома (англ. genome-wide association studies, GWAS). Так кардинально изменился подход к анализу комплексных заболеваний.

Первое исследование ожирения методом GWAS прошло в 2007 году[34]34
  Frayling, T. M. et al., ‘A common variant in the FTO gene is associated with body mass index and predisposes to childhood and adult obesity.’ Science 316 (2007), 889–94, doi:10.1126/science.1141634.


[Закрыть], и с тех пор были опубликованы результаты многих других исследований подобного типа. Большинство из них использовали ИМТ, индекс массы тела[35]35
  Locke, A. E. et al., ‘Genetic studies of body mass index yield new insights for obesity biology’. Nature 518 (2015), 197–206, doi:10.1038/nature14177.


[Закрыть]. Как мы помним, это несовершенный параметр, и тем не менее его очень легко вычислить эмпирически и определить, сколько же примерно жира содержится в организме. «Эмпирически» в данном случае означает, что эти данные не зависят от мнения или памяти участника эксперимента – как это происходит, когда исследователи пытаются выяснить, что люди едят и в каких количествах (чуть позже мы поговорим об этом подробно). Конечно, ИМТ может изменяться с течением времени, но в конкретный момент он четко сообщает нам определенную информацию и ничего не искажает. Другие исследования использовали соотношение талия/бедра (англ. waist-to-hip ratio, WHR)[36]36
  Shungin, D. et al., ‘New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution.’ Nature 518 (2015), 187–96, doi:10.1038/nature14132.


[Закрыть] – еще один легкий эмпирический способ измерения. В этом случае надо измерить окружность талии, а затем окружность бедер, а затем найти их соотношение. Если вы посмотритесь в зеркало, вы поймете, что WHR дает нам представление о форме нашего тела. У некоторых большой живот и узкие бедра. У некоторых внушительных размеров бедра и узкая талия. У других вообще все одного размера. WHR, в общем, показывает, где у нас откладывается жир.

Хотя знаний о том, как именно это происходит, у нас пока еще маловато, в ходе одного из исследований с помощью GWAS, которое было посвящено генетической архитектуре обычного ожирения[37]37
  Loos, R. J., ‘Genetic determinants of common obesity and their value in pre– diction.’ Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 26 (2012), 211–26, doi:10.1016/j. beem.2011.11.003.


[Закрыть], ученые пришли к неожиданно убедительным выводам:

a) то, где у нас откладывается жир (WHR), мало связано с тем, сколько в организме жира (ИМТ);

б) на WHR имеют влияние гены, которые прежде всего связаны с жиром и управляют формированием жира в организме;

в) на ИМТ имеют влияние гены, которые прежде всего связаны с мозгом. Среди них есть гены для многих компонентов меланокортинового сигнального пути, включая РОМС и MC4R, которые регулируют прием пищи.

Таким образом, GWAS показывает, что биология жировых клеток влияет на то, где у нас откладывается жир, а вот сколько его в организме, зависит от мозга и пищевого поведения. Ведь GWAS занимается не сильными мутациями, которые ведут к полной потере функции и, соответственно, к тяжелым формам ожирения, а слабыми, которые бывают у очень многих людей. Некоторые варианты приводят к тому, что люди весят чуть больше нормального – это так называемые варианты риска, а другие приводят к тому, что люди скорее худощавы – это защитные варианты. Такие названия появляются только потому, что мы смотрим на вопрос через призму современной проблемы ожирения. В далеком прошлом, когда еды не хватало и люди голодали, эти варианты, вполне возможно, поменялись бы названиями.

Получается, что можно рассчитать показатель риска для вероятности развития ожирения[38]38
  28. Locke, A. E. et al., ‘Genetic studies of body mass index…’


[Закрыть]. Представьте, что каждое генетическое изменение можно оценить в 2 балла (если это гомозиготный генотип, в котором есть два гена, несущих вариант риска), в 1 балл (гетерозиготный генотип, в котором есть один ген риска и один защитный ген) или в 0 баллов (в котором нет гена риска, то есть оба гена защитные).

Теперь вспомним, что около 100 генов влияют на ИМТ – это означает, что теоретически максимальное количество баллов будет 200 (100 × 2), а минимальное – 0. Но поскольку у биологии свои законы, в действительности фактор риска у населения распределится по колоколообразной кривой (см. рисунок 8), которую еще называют кривой нормального распределения.

Это означает, что у большинства из нас показатель риска будет относительно слабо колебаться в районе 100 баллов и только у некоторых он будет очень высоким или очень низким. Однако, исследовав довольно большую группу населения, мы заметили, что чем выше у человека показатель риска, тем, скорее всего, выше и его ИМТ (на графике это диагональная линия). Это и есть иллюстрация полигенного влияния на организм. Хотя журналисты часто упоминают «ген жира», обычное ожирение не бывает вызвано одним-единственным геном. У каждого из нас есть свой набор генов риска и защитных генов, и с этим набором мы участвуем в кривой нормального распределения веса, о которой я только что рассказал. Масса данных, которые у нас теперь есть, позволяет понять, что генные изменения в сторону риска влияют на наш мозг, ослабляют его чувствительность к гормонам, производимым в жире и в желудке, другие изменения влияют на чувство удовлетворения от еды, а третьи – на то, как нейроны взаимодействуют между собой. Суммарный эффект всего этого таков, что люди с более высоким фактором риска как бы чувствуют голод чаще и сильнее обычного, им сложнее себя сдерживать, следовательно, они чаще рискуют съесть больше, чем нужно, так что риск получить ожирение у них выше. И, конечно, когда человеку сложнее себя сдерживать, ему гораздо сложнее сбросить вес, если он страдает ожирением.

Рисунок 7.

Рисунок 8.

Также интересно заметить, что на сегодня не выявлено таких генов, которые явно были бы связаны с метаболизмом и расходом энергии в организме. Это не означает, что разница в процессах метаболизма не влияет на ИМТ – действительно, есть люди, которые могут есть больше, чем другие, и не страдать избыточным весом. И если прием пищи можно как-то регистрировать и изучать в массовых масштабах, используя пищевые дневники и опросы (впрочем, это все очень ненадежно), расход энергии – куда более комплексная характеристика, ее сложнее измерять в масштабе всей популяции (я к этому вернусь в главе 12).

ВСЕ В ГОЛОВЕ

Бытует устойчивое мнение, что мы обладаем абсолютным контролем над нашим пищевым поведением, что среда ответственна за наши форму и размер, что наши гены, наша «природа» играют здесь минимальную роль, если вообще играют. При этом не мешает вспомнить, что стремление насытиться – это один из самых примитивных инстинктов, от которого когда-то напрямую зависела жизнь человека. Он формировался в течение многих миллионов лет и в ходе эволюции снабдил живые существа отличными механизмами для адаптации и реакции на недостаток пищи. Поэтому я бы сказал, что избыточный вес в теперешних жизненных условиях – это естественный с точки зрения эволюции ответ эти условия. В этой главе я показал, что этот ответ – по крайней мере, бо`льшая его часть – обоснован генами, которые функционируют в мозге. Ожирение, как и многое другое, у нас «в голове».

Главная проблема в том, что эта среда, где высококалорийная пища и разнообразные призывы ее съесть подстерегают нас на каждом шагу, где произошли такие перемены в образе жизни человека, крайне отличается от того сурового пейзажа, к которому мы успешно адаптировались за прошлые тысячелетия. Эта среда выдвинула ожирение в ранг мировой проблемы. Я прекрасно понимаю, что без такой среды, «склоняющей» людей к полноте, многие из нас вообще не были бы толстыми, но отрицать огромное значение генов, которые управляют нашей реакцией на эту среду, по меньшей мере неразумно, если мы хотим справиться с самой острой проблемой мирового здравоохранения XXI века.