Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Клиническая картина. Как правило, больные с ФЛ обращаются к врачу с жалобами на увеличение лимфоузлов, иногда их беспокоит слабость и потливость. Однако при обращении к врачу ранние стадии заболевания с поражением 1 – 2 групп лимфоузлов диагностируются только у 10 – 15 % больных. В то же время у большинства больных приходится констатировать более продвинутые стадии заболевания, причем у половины – с вовлечением костного мозга. На ранних стадиях заболевания хорошие результаты можно получить с помощью радиотерапии вовлеченных лимфоузлов, а на III – IV стадиях показана ПХТ в сочетании с анти-CD20 моноклональными антителами. Однако в отсутствие симптомов, медленном прогрессировании ФЛ и низком прогностическом индексе широко зарекомендовавшая себя при ведении больных ХЛЛ тактика «наблюдай и жди» может быть оправданна и здесь. При появлении же симптомов необходима терапия.

Новое перспективное направление лечения ФЛ связано с использованием принципов таргетной терапии. К препаратам такого действия относятся химерные моноклональные антитела, в частности к антигену CD20. Поскольку представительство на клетках антигена CD20 имеет место у подавляющего числа больных ФЛ, использование анти-CD20-антитела – ритуксимаба или мабтеры – оказалось чрезвычайно эффективным. Важно и то, что ритуксимаб дает хорошие результаты терапии как в монорежиме, так и в сочетании с ПХТ. Преимущество сочетанной терапии ритуксимабом и ПХТ перед химиотерапией было показано в пяти рандомизированных исследованиях, проведенных в разных гематологических центрах Европы и США. При этом оптимальным режимом для больных стала ПХТ по схеме CHOP, дополненная ритуксимабом. У пожилых больных или пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями предпочтительнее использовать ритуксимаб со схемами ПХТ, не содержащими антрациклинов.

В связи с особой чувствительностью ФЛ к радиотерапии перспективным представляется также использование радиоиммуноконъюгатов, в частности ибритумомаба (анти-CD20-антитела, меченные радиоактивным иттрием-90) и тозитумомаба (конъюгат анти-CD20-антител с йодом-131). Так как ибритумомаб имеет период полураспада 64 ч, он может использоваться у амбулаторных пациентов. Что касается антител с радиоактивным йодом, последний излучает как âтак и ã-лучи с периодом полужизни 8 сут, что вынуждает изолировать этих больных на период лечения. Преимущество радиопрепаратов перед обычными моноклоновыми антителами объясняется способностью поражать не только CD20⁺, но и соседние клетки, что особенно важно при лечении больных с большой опухолевой массой и недостаточной васкуляризацией. Однако при проведении такого лечения не стоит упускать из виду, что препараты этого рода вызывают глубокую аплазию костного мозга и поэтому нуждаются в подстраховке аутоТГСК.

Другой принцип лечения ФЛ состоит в активной иммунотерапии, а именно в вакцинации. Поскольку опухолевые клетки являются клоном, то на всех лимфомных клетках имеется иммуноглобулин с одинаковым, присущим только этим клеткам, идиотипом (ID). Вакцинация призвана вызвать иммунный ответ, направленный на этот ID. Создание современных вакцин основано на выделении генов иммуноглобулина, их амплификации, клонировании и переносе (трансфекции) в стабильную клеточную линию, которая и продуцирует белки данного идиотипа.

Первые результаты вакцинации при ФЛ оказались весьма обнадеживающими. Так, в Национальном раковом институте (США) молекулярно-генетическая ремиссия, подтвержденная с помощью ПЦР-метода, была полученау9из11больных с минимальной остаточной болезнью. Вместе с тем говорить о широком использовании вакцинации до завершения запланированных рандомизированных исследований все-таки преждевременно.

Поскольку в патогенезе ФЛ определенную роль играет протоонкоген BCL-2, блокировать антиапоптогенную функцию этого белка можно с помощью антисенсной терапии. Антисенсные олигонуклеотиды – это короткая последовательность однонитевой ДНК, которая комплементарна к матричной РНК, ответственной за продукцию белка, в частности BCL-2. Поэтому, попадая в клетку, антисенс связывается с комплементарным участком РНК и таким образом блокирует синтез BCL-2. Усиление эффекта антисенса может быть достигнуто за счет присоединения цитостатиков. Предварительные данные по использованию этого метода лечения показали, что эффект терапии достигается лишь у небольшой части больных, что может быть обусловлено недостаточным проникновением антисенса в клетку.

В заключение следует сказать, что, несмотря на разработку новых методов лечения, ФЛ остается неизлечимым заболеванием, что требует ее дальнейшего всестороннего изучения.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

Диффузная В-крупноклеточная лимфома (ДККЛ) относится к наиболее часто встречающемуся виду НХЛ. По разным регистрам на ее долю приходится 30 – 40 % больных. Мужчины болеют чаще женщин. Заболевание начинается в любом возрасте, хотя преимущественно в среднем. В отличие от индолентных лимфом, ДККЛ у 35 – 70 % больных излечима. Прогноз заболевания определяется по международному прогностическому индексу. По сути ДККЛ представляет собой гетерогенную группу заболеваний, отличающихся по клеточному происхождению, биологическим признакам, в том числе генетическим поломкам, прогнозу и ответу на терапию. Хотя все ДККЛ происходят из В-клеток с соматической гипермутацией гена иммуноглобулина, оказалось, что часть больных имеют в клетках текущую соматическую гипермутацию, в то время как у других она закончилась. Этот факт свидетельствует, что одна подгруппа ДККЛ происходит из В-клеток зародышевого центра, а другая – из закончивших дифференцировку в зародышевом центре постгерминомных лимфоцитов. Как показывают молекулярные исследования, второй тип ДККЛ представлен активированными B-клетками, похожими по экспрессии генов на активированные B-лимфоциты периферической крови и плазматические клетки. Говоря иначе, в основе опухолевого перерождения каждого из подтипов ДККЛ лежат разные механизмы. Так, лимфомам из зародышевого центра свойственна транслокация t(14;18)(q32;q21) с вовлечением гена BCL-2 и амплификацией c-REL локуса на коротком плече хромосомы 2 (2p). В то же время при лимфомах из активированных В-лимфоцитов наблюдается высокая экспрессия антинуклеарного фактора êВ (NF-êВ).

Гистологическая картина ДККЛ характеризуется стертостью рисунка лимфоузла, а опухолевый пул представлен крупными трансформированными B-клетками, имеющими большое ядро и базофильную цитоплазму. При этом на долю пролиферирующей фракции приходится более 40 % клеток. По внешнему виду они похожи на центробласты, иммунобласты или анапластические клетки. Исходя из этих особенностей ДККЛ, принято выделять центробластный, иммунобластный, анапластический и лимфоидно-гранулематозный варианты, а также ДККЛ, обогащенную T-клетками.

Опухолевые элементы при ДККЛ, как правило, экспрессируют антигены CD19, CD20, CD22, CD79a, CD45 и протеины BCL-2 и BCL-6. Реже может наблюдаться экспрессия антигенов CD5 и/или CD10, а также поверхностного иммуноглобулина.

Клиническая картина. Большинство больных ДККЛ предъявляют жалобы на быстрое увеличение размеров лимфоузлов, которое у трети сопровождаются B-симптомами. В момент постановки диагноза локализованная форма заболевания (I и II) наблюдается только у 30 % больных. Немаловажно, что у 10 – 16 % пациентов имеет место инфильтрация костного мозга, а у 40 % больных ДККЛ развивается экстранодально. Излюбленной локализацией экстранодальных опухолей являются ЖКТ, кости и ЦНС. Наконец, у части больных ДККЛ может быть результатом трансформации в нее индолентных лимфом, в частности В-ХЛЛ и ФЛ.

В основе индукционной терапии ДККЛ лежат антрациклинсодержащие режимы ПХТ, а «золотым стандартом» долгое время считалась схема СНОР. В то же время многократные попытки применения более агрессивных режимов лечения ДККЛ к успеху не приводили. Недавно революционное действие на терапию ДККЛ оказало внедрение в клинике лечебного моноклонального антитела к CD20-антигену (ритуксимаб). Проведенные недавно крупные рандомизированные исследования однозначно показали, что добавление ритуксимаба к СНОР-терапии, независимо от возраста больных, существенно улучшает как 5-летнюю бессобытийную выживаемость, так и общую выживаемость больных. Таким образом, новым «золотым стандартом» лечения агрессивных лимфом стал режим R-CHOP.

Первичная медиастинальная В-клеточная лимфома

Одним из подтипов первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы является первичная лимфома средостения, доля которой среди агрессивных лимфом не превышает 5 %. В этом случае клеточный субстрат опухоли представлен B-клетками тимуса. Чаще болеют этим типом лимфомы женщины 30 – 50 лет, а ВЭБ-инфекция не заинтересована.

Гистологическая картина лимфомы представлена диффузной пролиферацией крупных клеток со светлой цитоплазмой и склерозом разной степени выраженности. Цитогенетические поломки связаны с повреждением короткого плеча 9-й хромосомы. При молекулярно-генетическом исследовании обнаруживается амплификация гена REL и гиперэкспрессия гена MAL. В то же время свойственные другим лимфомам вовлечения в перестройки генов BCL-2, BCL-6 и MYC обычно не представлены.

В иммунофенотипе клеток представлена экспрессия антигенов CD19⁺ и CD20⁺, что указывает на их B-клеточную природу. Типична также положительная экспрессия лейкоцитарного CD45-антигена и реже CD30-антигена. В то же время экспрессия на клетках поверхностного или цитоплазматического Ig, так же как антигенов CD10, CD5 и молекул I и II класса гистосовместимости, или низкая, или отсутствует.

Для лучшего понимания патофизиологии этой необычной лимфомы проводились разнонаправленные исследования генома опухоли методом микрочипов, которые выявили много общих черт с вариантом нодулярного склероза лимфомы Ходжкина. В частности, как при лимфоме Ходжкина, при медиастинальной лимфоме имеет место постоянная активация STAT6. Кроме того, общим для двух заболеваний выступают: а) молодой возраст больных; б) вовлечение средостения; в) большое количество фиброзных масс в опухолевом инфильтрате.

При специальных исследованиях было показано, что эта опухоль исходит из тимуса и обычно занимает переднее средостение. Отсюда частое присутствие в клинике синдрома сдавления верхней полой вены. При рецидивах медиастинальной лимфомы могут вовлекаться печень, ЖКТ, почки, яичники и ЦНС. Когда больные получают адекватную терапию (6 циклов R-CHOP с последующим облучением области средостения), общий прогноз заболевания не хуже, чем при ДККЛ другой локализации. К плохим прогностическим признакам относятся: плеврит, большая опухолевая масса и наличие опухоли на момент окончания химиотерапии по данным сцинтиграфии с галлием. Общая выживаемость у половины пациентов 5 лет и более.

Лимфома из клеток зоны мантии (ЛЗМ)

Эта лимфома считается одной из наиболее агрессивных. На ее долю приходится 8 % от всех НХЛ. Болеют чаще люди старшей возрастной группы. В иммунофенотипе злокачественных клеток представлена экспрессия антигенов CD5, CD20 и BCL-1 (синонимы: циклин D1 или CCND1) при отсутствии, за редким исключением, экспрессии антигенов CD10 и CD23. Здесь следует подчеркнуть, что к обязательным признакам ЛЗМ относится положительная окраска на циклин D1, которая позволяет успешно отличать лимфому из клеток зоны мантии (ЛЗМ) от многих других сходно протекающих лимфопролиферативных заболеваний. Как установлено недавно, гиперэкспрессия BCL-1 происходит в результате транслокации части этого гена с хромосомы 11q13 на хромосому 14q32 в область промотора тяжелой цепи иммуноглобулина, что обнаруживает себя на хромосомном уровне или методом интерфазной FISH наличием в опухолевых элементах стандартной транслокации t(11;14)(q13;q32) (см. рис. 5.33).

Клиническая картина и лечение. Чаще всего больные с ЛЗМ попадают под наблюдение гематолога уже в запущенной (III – V) стадии заболевания. При этом нередко имеет место не только вовлечение костного мозга и крови, но и почек, и ЖКТ. Вместе с тем, несмотря на крайнюю агрессивность лимфомы, получить ремиссию заболевания удается у большинства больных. Однако эти ремиссии продолжаются недолго, а следующие за ними рецидивы заболевания приводят к неизбежной гибели больных. Средняя продолжительность жизни больных с ЛЗМ не превышает 7 лет.

«Золотого стандарта» 1-й линии терапии ЛЗМ не существует. Выбор терапии зависит от возраста пациента и сопутствующих заболеваний. У молодых пациентов в первую линию терапии должны быть включены ритуксимаб и цитозар в высоких дозах, а после достижения ремиссии необходимо проводить консолидирующую высокодозную полихимиотерапию под защитой аутоТГСК.

У больных старшей возрастной группы, которые не являются кандидатами на ТГСК, с успехом используют химиотерапевтический режим CHOP с ритуксимабом, который далее применяют в качестве поддерживающей терапии.

К препаратам, которые могут быть использованы при лечении ЛЗМ, относят протеозомные ингибиторы, блокаторы m-TOR и леналидомид. Хотя часть этих препаратов на этапе клинических испытаний зарекомендовала себя неплохо, их место в лечении лимфом, и в частности ЛЗМ, все еще ждет своего часа.

На сегодняшний день ни у кого не возникает сомнений, что лечение ЛЗМ должно быть достаточно агрессивным и на всех этапах включать ритуксимаб. При отсутствии же эффекта от R-CHOP-подобных режимов и относительно сохранном соматическом статусе больных показана как высокодозная терапия, так и трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.

Лимфома / лейкоз Беркитта

Как отдельное заболевание она была описана Dennis Burkitt в 1958 г., когда он работал в Экваториальной Африке. В настоящее время принято различать три ее клинических варианта: эндемичный, спорадический вариант и ЛБ при СПИДе. Эндемичный вариант, тесно связанный с ЭБВ-инфекцией, – удел жителей Экваториальной Африки. Развитию лимфомы предшествует длительная антигенная поликлоновая активация B-лимфоцитов различными микроорганизмами, в том числе бактериями, вирусами (ЭБВ) и паразитами (малярия). В результате этого происходит нарушение Т-клеточной регуляции ВЭБ-инфицированных B-клеток, что, скорее всего, и способствует появлению злокачественного клона. Обычно болеют 4 – 7-летние дети.

Клиническая картина. У половины пациентов заболевание проявляет себя в виде инфильтратов в области челюсти и почек, хотя экстранодальные очаги поражения могут быть и другой локализации (слепая кишка, сальник, яичники, молочные железы и др.). Инфильтрация молочных желез всегда двухсторонняя и наблюдается при развитии ЛБ в период полового созревания, беременности или лактации. На спорадический вариант ЛБ, встречающийся в Европе и США, приходится до 30 – 40 % всех НХЛ у детей и около 2 % – увзрослых. В клинической картине превалирует внутрибрюшное расположение опухоли с наиболее частым вовлечением илеоцекального отдела, хотя, как при эндемичном варианте, могут вовлекаться любые внутренние органы.

У больных иммунодефицитом лимфома Беркитта может быть первым признаком СПИДа и проявить себя при количестве СD4⁺-клеток более 200 на 1 мкл. Данное обстоятельство отличает ее от других лимфом, которые обычно развиваются при более глубокой лимфопении. ВЭБ выявляют у 25 – 40 % таких больных. Симптомы связаны с локализацией опухоли. В случае большой абдоминальной опухоли больных беспокоят боли в животе, тошнота, рвота. Иногда первым признаком болезни может быть кишечная непроходимость и кровотечение из ЖКТ. Нередко ЛБ симулирует острый аппендицит. При забрюшинном расположении опухоли может иметь место сдавление спинного мозга с последующим развитием параплегии. Отмечено, что вовлечение лимфоузлов чаще наблюдается у взрослых, чем у детей, средостение же поражается редко. Как правило, при первом обращении к врачу выявляется большая опухолевая масса. Для ЛБ характерно развитие синдрома лизиса опухоли вследствие быстрой гибели клеток после начала химиотерапии. Из разрушенных клеток в кровь поступает большое количество пуринов, ксантинов, мочевой кислоты, фосфатов и калия. Как следствие этого, может быть тяжелая гиперкалиемия, угрожающая остановкой сердца, и гиперфосфатемия с вторичной гипокальциемией. В почечных канальцах оседают кристаллы мочевой кислоты, фосфаты и ксантины, что может вызвать острую почечную недостаточность. Костный мозг вовлекается в 30 – 38 % случаев, ЦНС – в 13 – 17 % у взрослых больных. Манифестация заболевания в виде острого лейкоза является плохим прогностическим фактором. В связи с тем, что одной из особенностей ЛБ является раннее поражение внутренних органов, стадирование ее проводят по Murphy:

I стадия — экстранодальное поражение одного органа или лимфоузлов одного региона за исключением средостения и брюшной полости.

II стадия:

– экстранодальное поражение одного органа с вовлечением регионарных лимфоузлов;

– экстранодальное поражение двух органов по одну сторону диафрагмы с вовлечением или без вовлечения регионарных лимфоузлов;

– первичная гастроинтестинальная опухоль с вовлечением или без вовлечения мезентериальных лимфоузлов.

IIR стадия — полностью резецируемая интраабдоминальная опухоль.

III стадия:

– два экстранодальных очага по обе стороны диафрагмы;

– все первичные внутригрудные опухоли (средостение, плевра, тимус);

– все параспинальные или эпидуральные опухоли;

– все распространенные опухоли в брюшной полости;

– вовлечение двух или более лимфоузлов по обе стороны диафрагмы.

IIIA стадия – локализованная, но не резектабельная внутриабдоминальная опухоль.

IIIB стадия – распространенная мультиорганная абдоминальная опухоль.

IV стадия — все вышеперечисленное с первичным вовлечением ЦНС и / или костного мозга.

При постановке диагноза локализованная форма (I и II стадии) встречается у 30 % больных, распространенная (III и IV стадии) – у 70 %. К плохим прогностическим факторам относятся: вовлечение костного мозга и ЦНС, конгломераты опухоли более 10 см и высокая ЛДГ сыворотки крови.

Морфология и иммунофенотип. Выделяют три гистологических варианта ЛБ: классический, атипичный, или Беркитт-подобный, и с плазмоцитоидной дифференцировкой. Классический вариант наблюдается при эндемичной форме ЛБ и в большом проценте случаев спорадичной формы. Для него характерны клетки среднего размера с базофильной цитоплазмой, содержащей жировые вакуоли. Круглое ядро содержит несколько ядрышек. Структура лимфоузла не прослеживается. Гистологическая картина напоминает «звездное небо» из-за выраженной пролиферации, апоптоза и большого количества макрофагов, содержащих остатки опухолевых клеток. При Беркитт-подобной лимфоме ядра могут быть разных размеров и очертаний, содержат меньше ядрышек, чем при классическом варианте ЛБ. Из-за внешнего сходства дифференциальный диагноз следует проводить с ДККЛ. По требованиям классификации ВОЗ диагноз Беркитт-подобной лимфомы ставится при Ki-67⁺-окраске не менее 99 % клеток, что отражает их очень высокую пролиферативную активность и наличие С-MYC-реаранжировки. Клетки ЛБ экспрессируют поверхностный иммуноглобулин М, BCL-6, антигены CD19, CD20, CD22, CD10 и СD79a, но не экспрессируют CD5, CD23, TdT и BCL-2. Присутствие BCL-6 и CD10 доказывает происхождение ЛБ из лимфоцитов герминомного центра. Транслокации при ЛБ связаны с перемещением С-MYC-гена. В 80 % случаев встречается транслокация t(8;14), остальные 20 % делят вариантные транслокации t(2;8) и t(8;22).

ЛБ очень чувствительна к ПХТ. 90 % детей излечиваются. У взрослых больных результаты немного хуже, хотя с помощью интенсивной терапии можно добиться 5-летней выживаемости у 40 – 70 % пациентов. Лечение ЛБ имеет свои особенности и отличается от терапии других агрессивных лимфом. Ранее ЛБ лечили так же, как лимфобластные лейкозы, с проведением индукции, консолидации и поддерживающей терапии. Однако такая тактика не привела к успеху. Поскольку время удвоения опухоли очень мало (приблизительно 25 ч), оставшиеся в живых клетки успевали вступить в клеточной цикл между циклами химиотерапии. Отсюда быстро увеличивалась фракция резистентных к химиотерапии клеток. Исходя из этих особенностей опухоли, у больных с ЛБ наиболее эффективны короткие интенсивные курсы лечения, обеспечивающие высокую концентрацию цитостатиков в сыворотке крови в течение 48 – 72 ч. Такая тактика позволяет получить ремиссии более года у 47 – 86 % взрослых больных и у 90 % детей. Единого режима лечения при ЛБ нет. Наиболее часто используют схемы CODOX-M, CODOX-M/IVAC, HyperCVAD и CALGB 9251. Во все перечисленные режимы входят высокодозный метотрексат под защитой лейковорина, фракционированное введение циклофосфана и цитозар. Обязательно проводится профилактика нейролейкоза посредством интратекального введения метотрексата, цитозара и дексаметазона. В последние 5 лет к ПХТ стали добавлять анти-CD20-моноклональные антитела, что существенно улучшило результаты лечения.