Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Парапротеинемические гемобластозы представляют собой сборную группу опухолевых заболеваний крови В-лимфоидной природы, при которых имеет место повышенная продукция моноклоновых парапротеинов и связанный с этим синдром повышенной вязкости крови и нефропатия. В эту группу входит множественная миелома, макроглобулинемический гемобластоз (макроглобулинемия Вальденстрема) и болезнь тяжелых цепей.

Множественная миелома

Основным заболеванием группы парапротеинемических гемобластозов является множественная миелома (ММ). Она представляет собой клоновую пролиферацию клеток-предшественников В-лимфопоэза, которые производят большое количество зависимых от интерлейкина-6 плазматических клеток, способных к продукции моноклоновых глобулинов класса IgG, IgA, IgD, IgE и IgM.

Эпидемиология. Множественная миелома является самой частой опухолью костей у взрослых. В США она встречается с частотой 3 – 4 случая на 100 тыс. населения и имеет тенденцию к росту. На ее долю приходится 1 % всех опухолей и 10 % заболеваний крови опухолевой природы. Болеют ею преимущественно пожилые люди, чаще мужчины. Средний возраст больных в момент постановки диагноза равняется 62 годам. Вместе с тем часть больных c ММ (до 3 %) может быть моложе 40 лет. Достоверных сведений о возможности развития ММ у детей нет. Замечено, что у белых американцев ММ встречается в 2 раза реже, чем у афроамериканцев. Она редка также у переселенцев из азиатских регионов. При этом создается впечатление, что риск заболевания существенно выше среди групп населения с низким социально-экономическим статусом.

Этиология. Точная причина ММ пока неясна. Наследственная природа заболевания сомнительна, хотя изредка оно встречается у членов одной и той же семьи. В последнее время стали говорить о радиации, об инфицировании вирусом герпеса 8, о работе с нефтепродуктами, хотя убедительных данных в пользу этих концепций получено мало. Увеличенный риск заболевания отмечен у рабочих сталелитейной промышленности, у контактирующих с древесной пылью, а также у фермеров и садоводов, имеющих отношение к пестицидам, в частности к ДДТ. Так, было установлено, что ДДТ имеет склонность накапливаться в экосистемах и поэтому обнаруживает токсические эффекты у многих позвоночных. Из других факторов риска ММ рассматриваются пожилой возраст и избыточный вес пациентов.

Цитогенетика. Ввиду низкой митотической активности миеломных клеток и их небольшого содержания у диагностируемых больных, использование стандартных методов цитогенетического исследования выявляло патологию хромосом лишь у 20 % больных. В то же время с помощью современного FISH-метода, дополненного одновременным подкрашиванием цитоплазматических иммуноглобулинов (FICTION), повреждения хромосом обнаруживаются у подавляющего большинства пациентов. Среди неслучайных структурных изменений кариотипа заслуживают внимания транслокации t(11;14)(q13;q32), t(14;16)(q32;q22), t(6;14)(p25;q32) и t(6;14)(p21;q32), связанные с повреждением генов тяжелых цепей иммуноглобулинов в локусе 14q32. Из других хромосомных изменений заслуживают внимания транслокации, затрагивающие локус 11q13, в котором расположен ген CCND1, кодирующий циклин D1, вовлечение в поломки локуса 4р16 с расположенным здесь рецептором фактора роста фибробластов, а также делеции 17р. Как показано с помощью иммуноцитохимии, циклин D1 выявляется у трети больных множественной миеломой. Его уровень коррелирует с наличием в клетках транслокации t(11;14)(q13;q32) и со степенью зрелости миеломных клеток. Анализ полученного материала показал, что самая распространенная перестройка локуса IgH при ММ связана с транслокацией t(11;14)(q13;q32). С помощью FISH-метода она обнаруживается у 20 % больных с ММ, в 15 % случаев MGUS и в 30 – 35 % случаев плазмоклеточных лейкемий. Эта транслокация характерна также для клеток лимфомы зоны мантии. Однако при лимфоме из клеток мантийной зоны точкой разрыва в локусе 14q32 является область VDJ (вариабельного) региона IgH, в то время как при ММ ломается switch-регион IgH. В результате реципрокной транслокации энхансеры в IgH разделяются и находятся на дериватах хромосом 11 и 14, что приводит к нарушению регуляции сразу двух протоонкогенов. Этими протоонкогенами являются CCND1 (PRAD1, Bcl) на деривате хромосомы 14, а также потенциальный онкоген Myeov (myeloma overexpressed gene) на деривате хромосомы 11. В результате этой транслокации происходит экспрессия или гиперэкспрессия D1-циклина, являющегося ключевым регулятором клеточного цикла на этапе G1-S (Зубашова Е. И., Обухова Т. Н., 2006). Интересно, что больные с транслокацией t(11:14) значительно моложе больных с другими изменениями кариотипа. У них меньше уровень моноклонового протеина (< 10 г/л) и реже развиваются экстрамедуллярные плазмоцитомы (Fonseca М. I. [et al.], 2004). В то же время средняя продолжительность выживания достоверно не отличается от остальных больных с ММ. С другой стороны, прогностически неблагоприятным при ММ считается наличие в кариотипе опухолевых элементов неслучайных нарушений хромосом 13-й пары (Fonseca М. I. [et al.], 2002), транслокации t(4;14) и делеции p53.

Иммунофенотип. Наиболее важным маркером миеломных клеток является CD138 (синдекан-1), сочетающийся с высокой экспрессией CD38 и отсутствием экспрессии CD19. В большинстве наблюдений миеломные клетки обнаруживают также высокую экспрессию антигена CD56 (N-CAM), которая нормальным плазматическим клеткам не свойственна. В условиях прогрессирования заболевания и при рецидивах, особенно экстрамедуллярных, миеломные клетки начинают активно экспрессировать маркер CD28. В итоге в костном мозге больных c ММ могут быть два варианта плазматических клеток, различающихся по уровню экспрессии антигена CD56. Первый вариант имеет иммунофенотип CD138⁺, CD38⁺, CD56⁺, CD40^± и CD19^–. Второй вариант – CD138⁺, CD38⁺, CD40^± и CD19^–,но CD56^±. По мере прогрессирования заболевания нарастает экспрессия антигена CD28. Экстрамедуллярные опухолевые элементы имеют фенотип CD138⁺, CD38⁺, CD56⁺, CD28⁺, CD19^– при CD56^±. Что касается фенотипа клеток при плазмоклеточной лейкемии, он следующий: CD20⁺, CD28⁺, CD56^–.

Поскольку одной из главных биологических характеристик миеломных клеток является способность к непрерывному нерегулируемому синтезу того или иного класса парапротеинов и образующих их тяжелых и легких цепей, это находит отражение в увеличении в крови общего белка сыворотки и нередко в появлении низкомолекулярного, состоящего только из легких цепей, белка Бенс-Джонса в моче. У больных c ММ часто ускоряется СОЭ, развиваются амилоидоз AL-типа и нефропатия. Миеломная нефропатия может быть связана и с другими факторами, как то: а) гиперкальциемией; б) гиперурикемией; в) восходящей инфекцией мочевыводящих путей; г) прямым токсическим действием экскретируемых миеломных протеинов на тубулярном уровне; д) инфильтрацией почек плазматическими клетками и т. д. Непосредственным же следствием нефропатии может быть недостаточная продукция почками эритропоэтина и, отсюда, анемия.

Хотя представление о MM как опухолевом заболевании В-лимфоцитов сформировалось давно, происхождение злокачественных клеток до последнего времени оставалось тайной. По современным представлениям, они возникают из клеток фолликулярных центров в результате одного или нескольких экзогенных стимулов, повреждающих их ДНК и нарушающих нормальную дифференцировку. В результате этих влияний в клетках образуются различные нарушения хромосом, отмеченные выше. Речь идет как об отдельных неслучайных повреждениях генома, так и об их сочетаниях с увеличением в клетках числа хромосом 3, 5, 7, 9, 11, 15 и 19-й пар или, наоборот, с потерями из кариотипа 8, 13, 14-й и Х-хромосом. Образующиеся в лимфатических узлах патологические клетки поступают в костный мозг, где они прилипают к стромальным элементам. В результате этого стромальные элементы и сами миеломные клетки начинают продуцировать в повышенном количестве ИЛ-6, который, по последним данным, является паракринным и аутокринным фактором роста самих миеломных клеток. По мере прогрессирования заболевания к стимуляции миеломных клеток подключаются и другие цитокины (Berenson J., 2000), секретируемые стромальными и костными элементами в условиях прилипания к ним миеломных клеток. К ним относятся: гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-5 и др. Так, синтезируемый миеломными клетками ИЛ-1â в норме не определяется. Вместе с тем он играет главную роль в процессах молекулярной адгезии, стимулируя паракринную продукцию таких молекул межклеточной, эндотелиально-лейкоцитарной и васкулярно-клеточной адгезии, как ICAM, ELAM и VCAM. Кроме того, он активирует остеокласты и продукцию ИЛ-6. Наконец, ИЛ-1â обеспечивает диссеминацию миеломных клеток а также их контакт с клетками стромы и сосудами. Как основной компонент ИЛ-1â входит в состав остеокласт-активирующего фактора, включающего TNF-â, TNF-á, металлопротеазы 1, 2, 9, а также паратиреоидоподобный протеин и макрофагальный 1á-белок. В то же время другие цитокины (ã-интерферон, интерлейкины 4 и 6) способны ингибировать рост миеломных клеток. Таким образом, под влиянием цитокинов, с одной стороны, происходит мощная активация остеокластов, с другой – торможение активности остеобластов и продукции остеокальцина. Все это приводит к развитию остеопороза, гиперкальциемии и к повреждениям костей, сопровождающихся болями. В свою очередь, инвазия костного мозга миеломными клетками отражается на иммунологических свойствах В– и Т-лимфоцитов и макрофагов, что делает этих больных чувствительными к инфекции, прежде всего к пневмококковой и дифтерийной. Не меньшее значение в патогенезе ММ придается опухолевому ангиогенезу. Дело в том, что миеломные клетки способны синтезировать значительное количество васкулярно-эндотелиальных факторов роста (VEGF) и металлопротеиназы. Те же, взаимодействуя с рецепторами клеток стромы, стимулируют секрецию ИЛ-6 и TNF-á. С другой стороны, активирующие ангиогенез интерлейкины, кроме прямого действия на сосуды, блокируют апоптоз и таким образом стимулируют рост опухоли (Андреева Н. Е., Балакирева Т. В., 2003). Важной особенностью опухолевого клона клеток при ММ является его способность к избыточной продукции моноклоновых (М) иммуноглобулинов и их свободных легких цепей. В зависимости от типа тяжелой цепи, миеломные клетки способны продуцировать моноклоновые глобулины класса IgA, IgD, IgG, IgE или IgM. В свою очередь, этот избыток парапротеинов становится ответственным за формирование синдрома гипервязкости, проявлению которого способствует также агрегация фибрина и повышение тромбоцитарной функции. Продуцируемые в избытке легкие цепи иммуноглобулинов (ê или ë) могут отложиться в тканях в виде депозитов, что приводит к их повреждению. В первую очередь это относится к почкам. Объединенные легкие цепи иммуноглобулинов, появляющиеся в моче, называют белком Бенс-Джонса. Последний, в зависимости от внутренней структуры и химических свойств формирующих его легких цепей, приводит к различным повреждениям почек, вплоть до развития AL-амилоидоза. При этом наблюдаемая при ММ экспрессия ë-цепей в прогностическом плане почему-то оказывается хуже, чем ê-цепей.

Клиническая картина заболевания отличается большим разнообразием и складывается из нескольких синдромов: а) остеодеструктивного; б) синдрома повышенной вязкости; в) нефротического; г) гематологического.

У одних больных первыми признаками заболевания могут быть часто повторяющиеся эпизоды пневмонии, инфекции респираторного тракта, придаточных пазух носа и мочевыводящих путей. Причиной такого иммунодефицита является недостаточная продукция лимфоцитами всего спектра необходимых организму иммуноглобулинов и отсюда их слабый антительный ответ на инфекцию. У других больных на первое место выходят боли в костях разной локализации, обусловленные их деструкцией. Мучителен радикулярный синдром, связанный с компрессионными переломами позвонков. Последние могут быть настолько серьезными, что приводят к обездвиживанию больного и к тяжелому нарушению функции тазовых органов. У третьих больных на первый план выходит патология почек. Речь идет о выраженной протеинурии, нарастании азотемии и анемии. При этом больные жалуются на снижение аппетита, тошноту, рвоту, запоры, полиурию и т. д. Нарастанию слабости, снижению работоспособности и появлению одышки способствует присоединение пневмонии.

Синдром гипервязкости проявляет себя головными болями, вялостью, заторможенностью, вплоть до развития парапротеинемической комы, клиническими признаками ишемии миокарда и почек. У некоторых больных в связи с увеличением кальция в крови может быть выраженная анорексия, тошнота, рвота, полиурия и полидипсия, большие проблемы со стулом, нарастающая сонливость, нарушение сознания и даже кома.

Лабораторная диагностика. Анализ крови больных с секретирующей парапротеины множественной миеломой может обнаружить умеренное снижение гемоглобина и эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов, резкое увеличение СОЭ и иногда такие морфологические проявления синдрома гипервязкости, как собирание эритроцитов в «монетные столбики». В пунктате костного мозга значительная часть клеток (от 10 до 95 %) может быть представлена клетками с эксцентрично расположенным ядром и широким ободком интенсивно базофильной цитоплазмы (плазмоцитами) (cм. цв. вкл., рис. 5.29).

Помимо обычных зрелых плазмоцитов в пунктате больных c ММ могут встретиться двуядерные и многоядерные плазмоциты, а также более молодые формы – проплазмоциты и плазмобласты.

В биохимическом анализе крови обнаруживают увеличение содержания белка сыворотки выше 80 г/л, повышенный креатинин, гиперкальциемию и высокий уровень щелочной фосфатазы крови. Для агрессивного течения заболевания характерно увеличенное содержание в крови лактатдегидрогеназы и повышенная концентрация сывороточного â₂-микроглобулина. Электрофорез белков сыворотки крови больных c ММ может выявить повышенную концентрацию идентично разгоняемых глобулинов, которые дают интенсивное узкое прокрашивание, именуемое М-градиентом. Наконец, с помощью иммунофереза белков сыворотки можно конкретизировать характер продуцируемого миеломными клетками протеина(ов), в том числе представительство в нем тех или иных легких и тяжелых цепей. В биоптатах кожи сравнительно рано выявляется амилоид.

В анализе мочи у многих больных множественной миеломой может быть выявлена протеинурия разной степени выраженности, а при нагревании мочи может выпасть в осадок белок Бенс-Джонса, состоящий из легких цепей иммуноглобулинов. В случае присоединения пиелонефрита может быть лейкоцитурия и бактериоурия.

Рентгенологическое исследование скелета у больных множественной миеломой может выявить единичные или множественные очаги остеолиза в черепе, ребрах, лопатках, позвоночнике и подвздошных костях (рис. 5.30). Более эффективно поражение позвоночника регистрируется с помощью ядерно-магнитного резонанса.

Диагноз. Мысль о диагнозе множественной миеломы должна возникать у врача при наличии в клинике болей в костях, упорно рецидивирующего радикулита, которые сопровождаются резко увеличенной СОЭ, гиперпротеинемией и/или выраженной протеинурией. Окончательный диагноз ММ ставится на основании обнаружения в костном мозге 10 % и более плазматических клеток, которое сочетается или с наличием у больного повышения концентрации моноклонального белка в сыворотке крови выше 30 г/л, или с наличием моноклонального белка в моче, или с остеолитическими повреждениями.

На основании ранее описанных клинических и лабораторных данных множественная миелома может быть подразделена на три стадии. Основой для разделения служат: содержание гемоглобина в крови, уровень кальция, выраженность рентгенологических изменений костей и количество продуцируемого парапротеина. В свою очередь, каждая из подстадий может быть подклассифицирована на группы АиБвзависимости от уровня креатинина сыворотки крови.

Рис. 5.30. Рентгенограмма черепа больного с ММ, иллюстрирующая многочисленные очаги деструкции

Пример формулировки диагноза:

Множественная миелома, IgG (IgA или Бенс-Джонса вариант); стадия IIБ, почечная недостаточность II, анемия.

Дифференциальный диагноз множественной миеломы проводится с доброкачественными парапротеинемиями, которые могут иметь место при некоторых системных васкулитах и опухолях различных локализаций, особенно метастазирующих в кости, например при гипернефроме. В обоих случаях решающим моментом в пользу множественной миеломы будет резкое увеличение в костном мозге содержания плазматических клеток (более 30 %), а также их омоложение, двуядерность, что для метастазирующих раков не характерно.

Прогноз. Факторами высокого риска ММ являются: а) выраженная миелодепрессия; б) быстрый (в течение недели) рост опухоли, определяемый при динамическом рентгенологическом исследовании костных деструкций или (реже) визуально и пальпаторно; в) стремительное нарастание уровней сывороточного и/или мочевого парапротеина; г) наличие мягкотканных метастазов; плазмоклеточная лейкемия; миелемия (резкий сдвиг влево в лейкоцитарной формуле и эритрокариоцитоз); д) высокий индекс мечения опухолевых клеток по Ki-67 (LI > 1,2 %); е) высокий процент (> 3) плазматических клеток в S-фазе клеточного цикла, определенный методом проточной цитометрии; ж) высокий уровень экспрессии в миеломных клетках рибосомных цистронов; з) â2-микроглобулин > 60 мг/л; ЛДГ > 300 ед./л; и) высокие уровни ИЛ-6 и рецепторов ИЛ-6; низкий уровень ИЛ-2; к) цитогенетические аномалии, в частности делеция или утрата из кариотипа 13-й хромосомы, транслокации t(4;14) или t(4;16), делеция короткого плеча хромосомы 17 с утратой или мутацией антионкогена р53, гипоплоидия, множественные хромосомные аномалии; л) иммунофенотип CD20+, CD28⁺, CD56^–.

Безусловно, многие из перечисленных признаков, за исключением цитогенетических нарушений и LI, имеют относительное прогностическое значение. Однако их совокупность действительно может предсказать прогноз. Исходя из этих предпосылок, по степени риска больные с ММ разделяются на 3 категории (табл. 5.5).

Таблица 5.5

Оценка степени риска ММ на основании величин индекса мечения миеломных клеток и уровня β₂-микроглобулина

Лечение множественной миеломы в последнее время в корне изменилось. Если раньше главное место в терапии занимали мелфалан и глюкокортикоиды, то теперь этот подход сохранился только для лечения больных старше 65 лет. В то же время у «молодых» с продвинутыми стадиями заболевания предпочтение отдается бортезамибу с глюкокортикоидами, а также таким иммуномодулирующим препаратам, как талидомид и леналидомид. Как правило, эта терапия дополняется аутоТГСК, предпочтительнее двойной. В случае же прогрессирования заболевания используют аллогенную ТГСК. Следует повторить, что, согласно рекомендациям, аутоТГСК пока применялись лишь больным моложе 65 лет. К прогностически неблагоприятным факторам при проведении ТГСК относят: пожилой возраст больных, стадию заболевания по Durie – Sulmon, уровень â₂-микроглобулина и функцию почек. Далее у больных с локальным ростом опухоли показано также облучение. Накопленный в клиниках опыт показывает, что многие из известных ранее факторов неблагоприятного прогноза в условиях современной терапии сдали свои позиции. Так, возраст больных учитывается теперь только при планировании ТГСК. Кроме того, в условиях современной терапии удаётся также преодолеть неблагоприятное влияние на прогноз как стадии заболевания, так и нарушенной функции почек (Бессмельцев С. С., 2013). Наконец, стало ясно, что высокие результаты лечения с помощью комбинации велкейда, мелфалана и дексаметазона удается получить у пожилых больных как со стандартным, такисвысоким цитогенетическим риском заболевания.

При отсутствии клинических проявлений и лабораторных изменений (СОЭ в расчет не принимается) у больных с I стадией ММ со специфическим лечением не спешат. В этом случае оправдала себя выжидательная тактика с ежемесячным контролем показателей крови, мочи и уровней моноклоновой секреции иммуноглобулинов. Напротив, при обнаружении у больного признаков нарастания опухолевой массы (падение показателей красной крови, повышение сывороточного или мочевого протеина, развитие болевого синдрома) лечение не откладывается. Выбор метода терапии зависит от стадии болезни, факторов риска, а также страны проживания больного. Например, в США, где трансплантация костного мозга может быть предложена всем больным моложе 65 лет, использование широко зарекомендовавших себя в клинике алкилирующих соединений не показано. Предпочтение отдается программам VAD или высокодозной терапии. В то же время у больных старше 65 лет речь может идти о стандартной химиотерапии мелфаланом с преднизолоном, ПХТ, дополненными локальным облучением очагов миеломы.

Наиболее простая схема лечения ММ комбинацией мелфалана (9 мг/м²)и преднизолона (100 мг) была предложена 30 лет назад, а актуальность ее использования у пожилых не утрачена до сих пор. Более того, по конечным результатам она мало уступает многим вновь предлагаемым режимам (Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., 2004). Терапия мелфаланом и преднизолоном (МП) проводится 4-дневными курсами с интервалами 4 – 6 нед. и продолжается не менее года. На фоне этой терапии ослабление симптомов заболевания и отчетливое уменьшение опухолевой массы (8 50 %) удается получить у половины больных. Продолжительность ответа колеблется от 6 до 18 мес., медиана выживаемости составляет 30 мес., а 5-летняя выживаемость регистрируется у 19 % леченных таким образом пациентов. Существенным недостатком МП-терапии считается невозможность достижения с ее помощью полноценной ремиссии заболевания, хотя и при других режимах сделать это непросто. Поэтому терапия МП зарезервирована для ранних стадий заболевания, лечения больных старше 70 лет, а также для поддержания ремиссий, достигнутых при лечении ММ более интенсивными протоколами химиотерапии.

В качестве 1-й линии терапии у больных с ММ в возрасте до 70 лет могут быть схемы ЦВМП (CVMP) или ВЦМП, которые включают циклофосфан, винкристин, мелфалан и преднизолон. При этом у части больных (14 %) удается получить полные ремиссии, в то время как медиана выживаемости увеличивается до 42 – 44 мес. Эффективность терапии может быть еще выше, если в качестве 1-й линии терапии ММ используется М-2 протокол (мелфалан, циклофосфан, белюстин, винкристин и преднизолон) или его варианты. В этом случае частота объективного ответа варьирует от 56 до 76 %, медиана выживаемости достигает 50 мес., а 5-летняя выживаемость – 26 %. У больных старше 70 лет достаточно эффективной оказалась также схема МОССА, которая включает мелфалан, винкристин, циклофосфан, ломустин и метилпреднизолон. Ее использование позволило получить положительный эффект у 75 % больных при медиане выживаемости 32 мес.

Как и при других заболеваниях крови опухолевой природы, эффективность проводимой терапии по мере прогрессирования заболевания уменьшается. В основе этого феномена лежит хорошо установленный факт развития множественной лекарственной устойчивости, повышенная экспрессия в опухолевых элементах антиапоптического гена BCL-2 и др. Для преодоления резистентности могут быть использованы повышенные дозы мелфалана, адриабластина, блокаторов топоизомераз (вепезид, этопозид), CCNU (белюстина), цитозара, циклофосфамида, идарубицина, а также талидомид, бортезомиб и пульс-режимы глюкокортикоидов.

Кроме того, для преодоления резистентности клеток к химиотерапии часто используется схема ВАД (VAD), которая включает винкристин, адриамицин (доксорубицин), нередко заменяемый липосомным аналогом даунозоном или доксилом, и дексаметазон. Похоже, что этот режим может быть полезен также при подготовке к трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, когда использование алкилирующих соединений, в частности мелфалана, не показано.

До недавнего времени большие надежды на усиление эффекта терапии ММ возлагали на интерфероны, поскольку лечение больных по программе МП + интерферон позволило увеличить общий ответ с 42 до 68 %, полные ремиссии – с 13 до 18 %, а 5-летнюю безрецидивную выживаемость больных – с 16 до 23 %. Аналогично этому эффективность лечения ММ существенно увеличивалась при использовании интерферона в комбинации с М-2-протоколом, когда положительный ответ достигался у 80 % больных, при полной ремиссии у 30 %, и медиане выживаемости 46 мес. Немаловажно и то, что такой подход был достаточно эффективен не только у молодых, но и у пожилых пациентов. В качестве же вспомогательных нецитостатических препаратов для лечения резистентных к терапии ММ могут подключаться весаноид и ATRA, циклоспорин-А, а также его новый дериват — valspodar.

Вместе с тем главные успехи были достигнуты в преодолении первичной и вторичной резистентности ММ к химиотерапии, а также в устранении рецидивов заболевания на талидомиде, бортозамиде, триоксиде мышьяка, тамоксифене, ИЛ-2, моноклональных лечебных антителах к гликопротеину полирезистентности Р-170, к главному ростовому фактору плазмоцитов – ИЛ-6 и к CD20-антигену (ритуксимаб или мабтера).

Талидомид (в Российской Федерации не зарегистрирован) был синтезирован в Германии в 1957 г. и на первых порах использовался как седативное и снотворное средство. Однако появившиеся позднее многочисленные уродства у новорожденных детей, матери которых имели плачевный опыт использования этого препарата, приостановили его продвижение на рынок. На сегодняшний день принято считать, что талидомид блокирует ангиогенез опухолей, вызывает подавление фактора некроза опухоли-á и корригирует интерлейкины. В итоге эффективность талидомида при рефрактерных формах ММ достигает 25 – 50 %. Начальная доза препарата – 200 мг/сут. Затем каждую неделю эта доза увеличивается на 100 мг и доводится до максимально переносимой дозы в 400 – 800 мг. Состояние больных начинает улучшаться уже через 4 нед. Однако отчетливый терапевтический эффект просматривается лишь после года непрерывной терапии. Еще более результативной (74 – 86 % положительных ответов) оказалась комбинированная терапия талидомидом с дексаметазоном, циклофосфамидом, этопозидом и некоторыми другими цитостатиками. Побочные эффекты действия препарата: сонливость, запоры и нейропатия.

Другой многообещающий препарат – бортезомиб (велкейд) отличается от талидомида способностью ингибировать активность протеасом – своеобразных энзиматических комплексов, ответственных за расщепление многих белков. Вызывая деградацию белков в клетке, велкейд нарушает их функционирование, блокирует ключевые факторы роста опухолевых клеток, оказывает влияние на их апоптоз и в конечном итоге восстанавливает чувствительность миеломных клеток к основным химиотерапевтическим препаратам (мелфалану, доксорубицину и др.). Клинические испытания показали, что 35 % рефрактерных к терапии и рецидивных больных дали положительные ответы на велкейд. У 10 % леченых пациентов была зарегистрирована полная или близкая к таковой ремиссия, у 17 % – частичная, ау8 % – минимальный ответ. Также у 24 % других пациентов была констатирована стабилизация опухолевого процесса. В целом же по группе медиана продолжительности ответа составила 12 мес., а медиана общей выживаемости – 16,4 мес.

Неплохие результаты лечения резистентных ММ получаются с помощью триоксида мышьяка (trisenox). Механизм его действия связывают с торможением деления опухолевых элементов, индукцией апоптоза и блокировкой ангиогенеза. Первые исследования были проведены у 14 больных с 3-й стадией ММ, опухолевые элементы которых имели прогностически неблагоприятные повреждения хромосомы 13-й пары. В результате положительный эффект был отмечен у трех пациентов, причем у двух в течение полугода сохранялась 25 – 50 %-ная редукция парапротеина. В другом исследовании, где триоксид мышьяка использовали в комбинации с аскорбиновой кислотой, объективный ответ был зарегистрирован у 48 % пациентов, а у 38 % была отмечена стабилизация заболевания (Anderson K. M. [et al.], 2001).

Поскольку у больных с ММ в патологический процесс часто вовлекаются Ras-онкогены, которые активируются фарнезилтрансферазой, блокада этого фермента Зарнестрой позволила добиться стабилизации процесса у 62 % больных с продвинутыми стадиями ММ (Santucci A. K. [et al.], 2003).

В заключение необходимо сказать два слова о возможности использования при лечении ММ принципов системной энзимотерапии (вобензим, вобэ-мугос Е, флогензим), которая позволяет корригировать в крови уровень таких биологически активных веществ, как ИЛ-6, растворимые рецепторы фактора некроза опухоли-á и другие, и в целом способствовать усилению эффекта противоопухолевой терапии.

Сопроводительная терапия ММ. Неотъемлемой частью лечения ММ является терапия поддержки. Она включает: а) инфузионно-дезинтоксикационную, гемокомпонентную и противорвотную терапию; б) использование препаратов для купирования оссалгического синдрома и нормализации фосфорно-кальциевого обмена; в) антибактериальную терапию; г) использование колониестимулирующих факторов. Антибактериальная терапия инфекционных осложнений проводится по общим правилам с подбором антибиотиков под контролем результатов посевов крови, мочи, мокроты и др. Предпочтение в лечении отдается цефалоспоринам III и IV поколения (фортум, максипим), карбапинемам (тиенам, меронем) и «защищенным» пенициллинам широкого спектра (тазоцин). По мере необходимости применяют ванкомицин и нетромицин. При этом антибактериальная терапия нередко сочетается с противогрибковой (низорал, дифлюкан, вифенд). Для профилактики рецидивирующих инфекций у иммунодефицитных больных используют пероральные фторхинолоны, макролиды (кларитромицин, азитромицин) и производные сульфаниламидов (септрин, бисептол). Оправданны также высокие лечебные дозы иммуноглобулина. С другой стороны, крайне нежелательно при ММ использовать такие нефротоксические препараты, как гентамицин, стрептомицин, канамицин и некоторые другие.

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением количества белков до 0,5 – 1 г/кг/сут, обильное питье, ощелачивание, использование диуретиков, противоазотемических препаратов (гемодез, кофитол, леспенефрил), анаболиков и энтеросорбентов. Бессолевая диета не рекомендуется. В то же время показаны повторные сеансы плазмафереза, гемосорбции, а в тяжелых случаях – и гемодиализа. Если ХПН в течение 1 – 1,5 мес. купировать не удается, оправдан перевод таких больных на хронический гемодиализ, и даже на трансплантацию почки. Для лечения тяжелой анемии используют трансфузии эритроцитарной массы и эритропоэтин (рекормон).