Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

5.9. МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ

Термин «миелодиспластический синдром» объединяет группу гетерогенных приобретенных заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза и обнаруживает себя нарушением дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения (рис. 5.15). Отсюда для МДС характерна би– или трицитопения крови при гипер-, нормо– или, реже, малоклеточном костном мозге. Другой отличительной особенностью МДС является необратимый, опухолевый, характер выявленных изменений крови и отчетливая тенденция к трансформации в острый лейкоз.

Рис. 5.15. Кариотип клетки костного мозга больной РАИБ, иллюстрирующий интерстициальную делецию части длинного плеча хромосомы 5, моносомию 7-й и дериват хромосомы 6 с дополнительным материалом на ее коротком плече части короткого плеча 1-й хромосомы. 45, XX, del(5)(q13q33), der(6)t(1;6)(p21;p22), –7 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Основной контингент больных с МДС представляют пожилые люди в возрасте старше 60 лет. Вместе с тем описаны случаи заболевания МДС и у детей. Согласно современным статистикам, МДС встречается с частотой 3 – 15 на 100 тыс. населения, приблизительно одинаково у мужчин и женщин.

Формирование сегодняшнего представления о МДС имеет длинную историю. Сначала было подмечено, что развитию многих случаев острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) предшествовали длительно существующие и не поддающиеся стандартной терапии анемии, лейкопении, тромбоцитопении и панцитопении. Как правило, эти цитопении протекали на фоне относительно богатого костного мозга, содержащего некоторое число мегалобластных элементов, кольцевидных сидеробластов или клеток с другими чертами дисплазии не только в эритроидном, но и в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках кроветворения. У других больных, наряду с только что отмеченными три– или бицитопениями, имело место умеренное повышение в костном мозге и/или в крови бластных форм. Наконец, у части больных с неординарными изменениями гемопоэза регистрировался нарастающий нейтрофильный лейкоцитоз с моноцитозом.

Позднее стали появляться данные о неслучайных клоновых изменениях хромосом при МДС, в частности о полной или частичной потере хромосом 5 и/или 7, транслокациях (1;3), (1;7) и (3;3), делециях 11q, 17р, 20q, трисомии 8 и др.

Обобщив все эти противоречивые наблюдения, совместная франко-американо-британская комиссия гематологов в 1982 г. предложила первую удобную рабочую классификацию МДС:

1. Рефрактерная макроцитарная анемия (РА).

2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РСА).

3. Рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ).

4. Рефрактерная анемия с избытком бластов в фазе трансформации (РАИБтр.).

5. Хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ).

Основой для разделения различных вариантов МДС в этой классификации служило содержание бластов и моноцитов в крови и костном мозге, а также содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге. В частности, содержание бластов в крови и в костном мозге при РА и РСА должно было быть менее 1 и 5 % соответственно. При РАИБ и ХММЛ содержание бластов в крови и костном мозге менее5и20%соответственно, а при РАИБтр. в крови более 5 %, а в костном мозге должно быть от 20 до 30 %. Отличительной характеристикой РСА является увеличенное (> 15 %) содержание кольцевых сидеробластов в костном мозге, а ХММЛ – увеличенное (> 1 % 10⁹/л) содержание в крови моноцитов.

Совершенствуя эту исходную классификацию МДС, эксперты ВОЗ расширили ее до 8 подвариантов, оставив неизменными лишь РА и РСА. В то же время РАИБ была модифицирована в РАИБ I (с увеличением бластов в крови и костном мозге до4и9%соответсвенно), а РАИБтр. – в РАИБ II (с содержанием бластов в крови и костном мозге соответственно от 5 до 19%иот10до19 %); сюда же включены атипично протекающие миелопролиферативные синдромы. Наконец, из новой классификации был исключен ХММЛ. При этом (по тактическим соображениям) все случаи РАИБтр. с содержанием бластов в костном мозге или крови более 19 % стали относить к острым лейкозам. Наконец, в новую классификацию были внесены 4 новые рубрики: 1) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РАМД); 2) рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами; 3) неклассифицируемые МДС; 4) МДС с изолированной делецией в клетках части длинного плеча 5-й хромосомы (5q-).

Как видно из этих классификаций, общим признаком МДС является наличие в кроветворных элементах черт дисплазии. Важнейшие из них: макроцитоз, пойкилоцитоз и фрагментация эритроцитов; гипосегментация ядер и гипогрануляция цитоплазмы гранулоцитов; появление в крови крупных тромбоцитов и фрагментов мегакариоцитов, мегалобластоз и аномалии ядер эритроидных предшественников, в частности межъядерные мосты, гипосегментация ядер мегакариоцитов и т. д.

Этиология. Окончательные причины МДС до конца не ясны. Среди потенциальных факторов фигурируют: радиация, цитостатики и другие мутагены. В этом убеждает наличие в клинике вторичных, связанных с предшествующим интенсивным цитостатическим и радиационным лечением, опухолей различных локализаций, множественной миеломы и лимфом. На это же указывают выявленные недавно многочисленные неслучайные повреждения хромосом в кроветворных элементах у больных с МДС, часть из которых тесно связана с воздействием на генетический аппарат клеток отмеченных выше факторов и имеет прогностическое значение.

Патогенез. Патологический процесс при МДС начинается на уровне клеток-предшественниц гранулоцитопоэза, эритропоэза, мегакариоцитопоэза и В-лимфопоэза. В начале заболевания в гемопоэзе больного возникает одна патологически измененная стволовая клетка, которая утрачивает частично свою способность дифференцироваться до конечных форм, но сохраняет при этом реальные возможности для самовоспроизводства и, следовательно, для формирования и поддержания вновь возникшего патологического клеточного клона. Пролиферативная активность образуемых этими клетками кроветворных элементов довольно высока. Вместе с тем большинство из них не достигают зрелых форм из-за резко увеличенного апоптоза, что хорошо объясняет развивающуюся у больных би– и трицитопению на фоне богатого клеточными элементами костного мозга. Важнейшим достижением в этой области явилось сделанное недавно открытие гомозиготной делеции с гаплонедостаточностью гена рибосомного белка RPS14 при 5q-синдроме. Этот белок является ключевым в созревании 18S рибосомной РНК. В случае его недостаточности в первую очередь страдает эритроидный росток кроветворения. В основе феномена лежит активация р53 и отсюда апоптоза, который может успешно корригироваться леналидомидом. Проведенные исследования показывают, что аналогичные молекулярные события могут иметь место и при других вариантах МДС, а также при ряде врожденных анемий и цитопений, в частности при анемии Даймонда – Блекфана (дефицит белка RPS19) и синдроме Швахмана – Даймонда.

При более тяжелых и прогностически неблагоприятных субвариантах МДС, каковыми являются РАИБ I и РАИБ II, в костном мозге и в крови нарастает процент бластных элементов, что, в свою очередь, резко отражается на эффективности гемопоэза в целом. На заключительном этапе трансформации МДС в острый лейкоз нормальный гемопоэз сходит на нет, а набравший силу лейкозный клон становится неуправляемым, что в клиническом плане проявляет себя формированием трудно поддающегося терапии острого нелимфобластного лейкоза.

Клиническая картина. Жалобы больных с МДС малоспецифичны. Как правило, они связаны с анемией разной степени выраженности, которая имеет тенденцию к прогрессированию, несмотря на активно проводимую терапию витамином В₁₂ и / или фолиевой кислотой, большими дозами витамина В₆, препаратами железа и т. д. У других больных на первый план выступают различного рода инфекции, которые из-за недостаточной функциональной активности нейтрофилов и моноцитов принимают затяжной характер и часто рецидивируют. Среди инфекционных осложнений для МДС характерны пневмонии, сепсис и плохо разрешающиеся абсцессы различных локализаций. Последние протекают как с лихорадкой, так и без нее, обнаруживая себя нередко в клинике только общей слабостью. Что касается возбудителей инфекционных осложнений, то ими могут быть собственная бактериальная флора больного (Esсherichia coli, Pseudomonas pyocyanea, Staphylococcus aureas, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis), грибы (Candida albicans, Aspergillus fumigatus) или туберкулезная палочка. В то же время, несмотря на очевидный дефицит при МДС в системе Т-клеток, такие характерные для Т-дефицита возбудители, как Pneumocystis carinii, цитомегаловирус, Cryptococcus neofornians и Cryptosporidium, для этих больных не являются патогенными. Немаловажно и то, что, несмотря на выраженную тромбоцитопению, проявления геморрагического диатеза у больных минимальны.

Объективное обследование больных может выявить бледность кожных покровов и слизистых, на фоне которой нередко обнаруживается легкая иктеричность кожи и склер. Если присутствуют геморрагии, они носят петехиальный характер. Однако при критическом снижении содержания тромбоцитов до 10 % 10⁶/л могут появиться массивные кровотечения различных локализаций, требующие повторных трансфузий тромбоконцентрата. Увеличение лимфоузлов, селезенки и печени, за исключением больных с миелопролиферативными подвариантами МДС, не характерно. Точно так же отличием миелопролиферативных подвариантов МДС может быть наличие очагов экстрамедуллярного кроветворения в коже и в серозных оболочках.

Лабораторная диагностика. Анализ крови и костного мозга больных с МДС выявляет отмеченные выше черты дисплазии эритроидных, гранулоцитарных и мегакариоцитарных элементов. У больных РАИБ I и РАИБ II может быть зарегистрировано появление бластных элементов в крови и увеличение их в костном мозге. У половины больных могут быть выявлены отмеченные выше неслучайные изменения хромосом. Кроме того, для больных с РСА характерно повышенное содержание в костном мозге кольцевидных сидеробластов (> 15 %).

Диагноз субвариантов МДС с увеличенным содержанием в крови или костном мозге бластных элементов (РАИБ I и РАИБ II) для врача не сложен. В то же время отсутствие такого важного диагностического признака при РА и РСА вынуждает активно использовать данные цитогенетического анализа, которые могут выявить неслучайные изменения хромосом, или же идти по пути бесперспективной при МДС пробной терапии большими дозами витаминов В₆,В₁₂ и фолиевой кислоты с последующим подключением преднизолона.

Пример формулировки диагноза:

Миелодиспластический синдром с конкретизацией подтипа – РА, РСА, РАИБ I, РАИБ II и др.

Дифференциальный диагноз. Поскольку ведущим клиническим симптомом у больных с МДС является анемия, дифференциальный диагноз проводится с другими видами анемий, в первую очередь с макроцитарными и сидеробластными. В отличие от В₁₂– и фолиеводефицитных анемий, при РА в клетках крови и костного мозга могут быть представлены упомянутые выше черты дисплазии не только в эритроидном, но в гранулоцитарном и мегакариоцитарном ростках. У некоторых больных с РА, в частности при 5q-синдроме, может быть увеличено количество тромбоцитов, что мегалобластным анемиям не свойственно. Уровень В₁₂ и фолиевой кислоты у большинства больных с МДС не снижен, а даже повышен. У части больных с РА цитогенетическое исследование костного мозга может выявить различные неслучайные изменения хромосом (-5/5q-, -7/7q– и т. д.), которые при мегалобластных анемиях отсутствуют (табл. 5.4). Наконец, все попытки лечить РА витаминами B₁₂ и фолиевой кислотой эффекта не дают.

При постановке диагноза РСА следует учитывать, не было ли у таких больных в прошлом какого-либо контакта со свинцом, не лечились ли они также противотуберкулезными, противосудорожными и некоторыми другими лекарственными препаратами. Назначение витамина В₆ в больших дозах никакого эффекта не дает, а цитогенетическое исследование клеток костного мозга может обнаружить такие неслучайные повреждения хромосом, как трисомия 8, делеция 11q, транслокация t(3;3) и др.

Таблица 5.4

Основные нарушения хромосом в кроветворных элементах больных с миелодиспластическими синдромами

Примечание.Подчеркнуты чаще встречающиеся поломки хромосом.

В отличие от рассмотренных выше рефрактерных анемий, не сопровождающихся увеличением в костном мозге и крови бластных элементов, случаи РАИБ I и РАИБ II дифференцировать легче. Для этого не обязательно, хотя с прогностической целью и желательно, проводить трудоемкие цитогенетические исследования, а достаточно тщательно проанализировать кровь и костный мозг на содержание бластных элементов, увеличения которых более 5 % при других видах анемий не бывает. С другой стороны, умеренное увеличение и длительное персистирование бластов при РАИБ I и РАИБ II позволяет исключить острые лейкозы и бластные кризы хронических лейкозов, при которых содержание бластов в анализируемом материале превышает разграничительную границу в 20 %, а для клиники характерны быстрая депрессия кроветворения, геморрагические осложнения и появление очагов экстрамедуллярного кроветворения.

Лечение МДС представляет трудную задачу. При редко трансформирующихся в острый лейкоз РА и РСА показана заместительная терапия эритроцитарной массой, дополняемая периодическим введением десферала или эксиджада. При неэффективности одних гемотрансфузий могут быть рекомендованы эритропоэтин и циклоспорин-А (при РА), дакоген, а при РАИБ – малые дозы мелфалана или цитозара. При 5q-синдроме, обусловленном мутацией гена RSP14 и связанной с ней активацией апоптоза, показан леналидомид. К недостаткам терапии 5q-синдрома леналидомидом относят возможность трансформации в острый лейкоз из-за активации p53, которая имеет место у 5 – 7 % этих больных. В то же время гормональная терапия глюкокортикоидами и андрогенами при МДС мало полезна.

Важным подходом к лечению МДС представляется ремоделирование хроматина, преследующее цель репрессии в геноме нежелательных генов и, наоборот, активации обратимо репрессированных. Как известно, наша ДНК существует в сложной конфигурации с гистонами, которые обеспечивают необходимую упаковку ДНК и, отсюда, ее активность. Кроме того, часть генов ингибируется в результате физиологического импринтинга. Например, такой эпигенетический или надгеномный механизм генной регуляции нормально зарезервирован для инактивации одной из Х-хромосом генома женщин и, естественно, встречается в условиях патологии. В основе феномена лежат два молекулярных механизма: а) метилирование ДНК и б) ацетилирование гистонов.

У больных с МДС феномен гиперметилирования ДНК и замалчивания генов представлен достаточно широко. Данное обстоятельство стимулировало исследователей для разработки ингибирующей гены «эпигенетической терапии» онкологических заболеваний, в том числе МДС. Из лекарственных препаратов речь идет о 5-азацитидине (вайдазе) и 5-аза-2S-дезоксицитидине (дакогене), которые специфически тормозят метилирование ДНК цитозина путем инактивирующего связывания с ДНК-метилтрансферазами. Использование азацитидина в клинике началось два десятилетия назад. Как оказалось, для достижения ощутимого клинического эффекта при МДС достаточно низких его доз. При этом положительные эффекты терапии были зарегистрированы у 60 % леченых больных, в том числе полные ремиссии – у7 %,частичные ремиссии – у 16 % и клинико-гематологические улучшения – у 37 %, что достоверно выше (р < 0,001), чем в контроле. Важно и то, что эффект терапии азацитидином сохранялся до 15 мес. Он сопровождался существенным улучшением качества жизни больных, а также отчетливой отсрочкой времени трансформации МДС в острый лейкоз. Поскольку побочные эффекты такой терапии, главным образом миелосупрессия, были умеренными, данное обстоятельство открыло дорогу для использования азацитидина при лечении МДС. Еще более обнадеживающие результаты дали клинические испытания 5-аза-2S-дезоксицитидина или дакогена. В частности, положительные эффекты терапии были зарегистрированы у половины леченых пациентов, а полные ремиссии, включая цитогенетические, имели место у 20 % леченых.

Время трансформации МДС в ОМЛ у больных невысокого риска увеличилось со 189 до 354 дней, а в группе высокого риска – с 79 дней до 260 (р < 0,03 и < 0,01 соответственно). Связан ли этот положительный эффект азацитидина и дакогена с гипометилированием цитозина или их общим цитотоксическим действием, пока неясно. Между тем у леченных дакогеном больных с МДС была зарегистрирована отмеченная выше потеря метилирования гена опухолевой супрессии р53. Отсюда появилось естественное желание исследователей попробовать при лечении МДС комбинации различных лекарственных подходов, в частности дакогена с вальпроевой кислотой (известным ингибитором деацитилирования гистонов) или с АТRА. Что дадут такие комбинации, покажет ближайшее будущее.

В случае неэффективности консервативной терапии и при наличии выраженной зависимости от заместительной терапии компонентами крови у имеющих HLA-совместимого донора молодых больных показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. При этом (на этапе поиска донора и подготовки к трансплантации) может быть с успехом использована сдерживающая МДС-терапия дакогеном. В качестве альтернативного подхода для ведения прогностически неблагоприятных вариантов МДС, особенно у молодых больных, может быть использована высокодозная химиотерапия, которую (при наличии HLA-совместимого донора) следует проводить в комплексе с аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток и вливанием донорских лимфоцитов.

Прогноз. Прогноз заболевания зависит от возраста больных, варианта МДС и характера выявленных в момент постановки диагноза хромосомных изменений. Естественно, он лучше у больных с РА и РСА, особенно с 5q-делецией, но при отсутствии в кариотипе повреждений хромосом 3-й и 7-й пар и некоторых других. С другой стороны, с относительно благоприятным течением МДС ассоциируется делеция части длинного плеча в локусе 11q23, что, по-видимому, каким-то образом связано с ослаблением апоптоза в патологических кроветворных элементах.

5.10. ЛЕЙКОЗЫ

Лейкозы – сборная группа заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, имеет место разной степени выраженности дефект пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов и отсюда разная степень выраженности и костномозговой недостаточности, и прогрессии заболевания. Они встречаются довольно часто (7 – 8 случаев на 100 тыс. населения) и, несмотря на достигнутые успехи в терапии, имеют плохой прогноз. По характеру нарушения дифференцировки кроветворных элементов и темпам развития костномозговой недостаточности все многообразие лейкозов может быть подразделено на две большие группы – острые и хронические.

Классификация лейкозов:

II. Острые лейкозы:

а) лимфобластные: L1, L2 и L3 морфологические и О-, пре-В-, В-, пре-Т– и Т-иммуноцитохимические подварианты;

б) нелимфобластные:

– миелобластный без созревания (М1);

– миелобластный с созреванием (М2);

– промиелоцитарный (М3);

– миеломоноцитарный (М4);

– монобластный (М5);

– эритролейкемия (М6);

– мегакариобластный (М7);

– недифференцируемый лейкоз.

II. Хронические лейкозы:

а) миелоидные:

– хронический миелолейкоз;

– первичный миелофиброз;

– эссенциальная тромбоцитемия;

– истинная полицитемия (болезнь Вакеза);

б) лимфоидные:

– хронический лимфолейкоз;

– макроглобулинемия Вальденстрема;

– миеломная болезнь.

Определение. Острый лейкоз (ОЛ) представляет собой сборную группу тяжелых заболеваний крови опухолевой природы, при которых патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, утрачивающих свою способность созревать до зрелых форм, что приводит к несостоятельности гемопоэза и накоплению в костном мозге и крови незрелых бластных форм.

Острые лейкозы встречаются повсеместно. Их особенно много в Скандинавских странах, Израиле, США, меньше в Японии и Африке. Соотношение больных мужского и женского пола 3: 2. Максимум заболеваемости острым лимфобластным лейкозом наблюдается в возрасте 2 – 4 лет, в то время как пик заболеваемости острым нелимфобластным лейкозом увеличивается к зрелому возрасту.

По всем классификациям группа острых лейкозов может быть подразделена на:

а) острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ);

б) острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ).

В свою очередь, ОЛЛ подразделяются на три цитологических (L1 – L3) и несколько иммуноцитохимических подвариантов.

Подгруппу ОНЛЛ формируют: острый миелобластный лейкоз без созревания (М1); острый миелобластный лейкоз с созреванием (М2); острый промиелоцитарный лейкоз (М3); острый миеломоноцитарный лейкоз (М4); острый монобластный лейкоз (М5), эритролейкемия (М6) и острый мегакариобластный лейкоз (М7). Основанием для подразделения являются данные цитохимических и/или иммуноцитохимических исследований.

Этиология острых лимфобластных и острых нелимфобластных лейкозов неодинакова. В частности, при ОЛЛ доказана роль вирусов Эпштейна – Барр и HLTV-I. В то же время при ОНЛЛ этиологически значимыми считаются: радиация, предшествующая цитостатическая терапия, контакт с потенциальными мутагенами, в первую очередь с продуктами переработки нефти, наследственная предрасположенность, например при болезни Дауна, и некоторые другие. В последнее время появились данные о возможности закладки лейкозных клонов и отсюда возникновения острых лейкозов (как ОЛЛ, так и ОНЛЛ) на этапе внутриутробного развития плода. При этом создается впечатление, что важную провоцирующую роль в этом процессе может играть воздействие на беременную женщину таких неблагоприятных факторов окружающей среды, как алкоголь, курение, выхлопные газы и различного рода бытовые излучения.

Патогенез. Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, который для разных видов лейкемий может быть различным. Так, при остром промиелоцитарном лейкозе допускается лейкемическая трансформация только клеток-предшественников гранулоцитарного ростка. В то же время при субварианте М4 оказываются заинтересованными клетки-предшественники, общие для миелоидной, эритроидной, мегакариоцитарной и В-лимфоидной линий кроветворения.

В основе заболевания лежит изменение ДНК, сопровождающееся изменением определенных хромосомных локусов с расположенными здесь важными генами (онкогенами), например MYC– или ABL. Кроме того, в результате генетических изменений на клеточной мембране лейкозных клеток появляется ряд рецепторов для приема сигнала интерлейкинов и ростовых факторов, которые обеспечивают им бесспорные преимущества в росте перед нормальными клеточными элементами. В частности, такие клетки и их потомки могут стать более независимыми от регулирующих систем организма, что открывает им прямой путь, с одной стороны, для создания дополнительных плацдармов кроветворения в несвойственных для гемопоэза местах, с другой – для эффективного подавления нормального кроветворения. Дополнительным фактором, способствующим утверждению и прогрессии в гемопоэзе лейкозного клона, может быть повреждение стромы, в поддержке которой особенно нуждается нормальный гемопоэз. В силу того, что лейкозный клон, за редким исключением (М2– и М4-субварианты ОНЛЛ), не способен продуцировать зрелые гранулоциты, эритроциты и тромбоциты, у таких больных развиваются гранулоцитопения, тромбоцитопения и анемия разной степени выраженности. Одновременно могут формироваться очаги экстрамедуллярного кроветворения в селезенке, печени и других внутренних органах, в коже, слизистых, тимусе, лимфатических узлах, в мягких тканях, костях и даже в ЦНС.

Эпидемиология острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ). В 2005 г. в США было зарегистрировано 11 960 случаев ОНЛЛ, ³/₄ из которых были у взрослых. Средний возраст больных 60 лет, а частота встречаемости нарастает после 40 лет. Сооотношение мужчин и женщин приблизительно одинаково. К факторам риска относят: а) предшествующую терапию алкилирующими препаратами, что ассоциируется c появлением в кариотипе клеток делеций хромосом 5-й и 7-й пар; б) использование в лечении блокаторов топоизомераз, например этопозида, которое ассоциируется с повреждением гена MLL в локусе 11q23; в) все виды облучения; г) неблагоприятные факторы окружающей среды (табачный дым, бензин); д) врожденные генетические дефекты (синдром Дауна, анемия Фанкони, атаксия телеангиэктазия).

Клиническая картина острых лейкозов разнообразна. В одних случаях заболевание может начаться остро с прострации, высокой лихорадки, кровотечения, болей в суставах и костях, в других – заявить о себе резкой слабостью, бледностью кожных покровов и слизистых, наклонностью к инфекциям, повышенной кровоточивостью, появлением очагов экстрамедуллярного кроветворения в деснах, коже и т. д.

При объективном исследовании в одних наблюдениях никакой патологии не обнаруживается, в других она может быть множественной. Так, для ОЛЛ характерно увеличение размеров миндалин, лимфатических желез, селезенки. Часто увеличиваются размеры печени и почек, хотя степень лейкозной инфильтрации этих органов не коррелирует с нарушением функции. У больных с моноцитарными вариантами острого лейкоза могут быть лейкозные инфильтраты в коже, в деснах и других тканях. Встречаются кровотечения любой локализации. Особенно они выражены при остром промиелоцитарном лейкозе, который нередко осложняется присоединением синдрома ДВС. Наряду с этим нередки тромбофлебиты, другие тромбоэмболические осложнения, в том числе у больных с тромбоцитопениями. Типичны локальные инфекции, например паратонзиллярный и параректальный абсцессы. В легких, помимо пневмонии, могут развиваться лейкемические инфильтраты и выпоты в плевру. В желудочно-кишечном тракте также встречаются лейкозные инфильтраты, нередки кровотечения, инфекции и перфорации с развитием перитонита. Нередко присоединяется отвращение к пище, потеря веса, атрофия мышц. Ряд больных беспокоят сильные боли в суставах и костях, симулирующие ревматизм.

В момент постановки диагноза острого лейкоза неврологические симптомы не столь характерны. Однако в течение болезни может развиться инфильтрация периферических нервных стволов, корешков спинного мозга, парезы черепно-мозговых нервов. В случае внутричерепного кровоизлияния или присоединения лептоменингита могут быть головная боль, рвота, нарушение зрения, отек соска зрительного нерва и ригидность затылка. Из-за лейкемической инфильтрации арахноидальной оболочки у больных острым лимфобластным лейкозом, реже при ОНЛЛ, может присоединиться лейкемический менингит или нейролейкемия. В случае же лейкемической инфильтрации гипоталамуса может иметь место чрезмерное переедание, ожирение и ненормальности в поведении. Наконец, у ряда больных нарушается секреция антидиуретического гормона и развивается настоящий несахарный диабет.

Лабораторная диагностика. В анализе крови может быть анемия и гранулоцитопения разной степени выраженности. Количество тромбоцитов у одних больных может быть низким, у других нормальным, а при некоторых цитогенетических субвариантах даже увеличено. Характерным признаком острого лейкоза является увеличение числа лейкоцитов и содержания бластов выше 20 %, хотя это встречается далеко не у всех больных. Окончательный диагноз ставится по результатам исследования пунктата костного мозга, который в большинстве наблюдений богат клеточными элементами и содержит более 20 % бластных форм на фоне суженного или омоложенного гранулоцитопоэза, эритропоэза и мегакариоцитопоэза (см. цв. вкл., рис. 5.16).

Верификацию типов и подтипов острого лейкоза производят с помощью цитохимических, иммуноцитохимических и цитогенетических маркеров. Из цитохимических методик наиболее употребимы реакции бластов на миелопероксидазу и липиды (миелоидные варианты), á-нафтилэстеразу с погашением флюоридом натрия (моноцитоидные варианты), а также на полисахариды при ОЛЛ (PAS-реакция) (см. цв. вкл., рис. 5.17).

Иммунологическое типирование бластных элементов осуществляют с помощью моноклональных антител. Для бластов миелоидной природы характерны положительные реакции с антигенами CD11, CD13, CD15 и CD33, а моноцитоидной – с антигенами CD11с и CD14. Типирование предшественниц В– и Т-клеток может быть осуществлено молекулярно-биологическими методами, основанными на определении обмена генов иммуноглобулинов (пре-В-клетки) или Т-рецептора (пре-Т-клетки).

Серьезным подспорьем в диагностике подварианта лейкоза могут быть результаты цитогенетического анализа, обнаруживающие транслокации t(15;17) при остром промиелоцитарном лейкозе, t(8;21) при миелобластном лейкозе с созреванием (М2-вариант), t(9;11) при остром миеломоноцитарном лейкозе, t(4;11) (рис. 5.18), t(1;19) или t(8;14) с вариантами при В-клеточном остром лимфобластном лейкозе (рис. 5.19) и т. д.

Рис. 5.18. Кариотип клетки костного мозга больной с пре-В-вариантом острого лимфобластного лейкоза, который иллюстрирует стандартную реципрокную транслокацию генетического материала между длинными плечами 4-й и 11-й хромосом, что ассоциируется со слиянием генов AF4 и MLL, расположенных в локусах 4q21 и 11q23 соответственно. 46, XX, t(4;11)(q21;q23) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Рис. 5.19. Кариотип клетки костного мозга больного с пре-В-клеточным вариантом острого лимфобластного лейкоза, иллюстрирующий стандартную реципрокную транслокацию между 1-й и 19-й хромосомами, дополнительные хромосомы 5, 12, 14, 15, 18, 22-й и Х пар, а также структурные повреждения короткого плеча двух хромосом 8-й пары за счет транслокации на них части длинного плеча 1-й хромосомы. 55, XY, +X, t(1;19)(q23;q11), +5, +der(8)t(1;8)(q23?;p21) +14, +15, +22 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Диагноз. Окончательный диагноз острого лейкоза может быть сформулирован следующим образом:

1. Острый нелимфобластный лейкоз (М1-, М2-, М3-субвариант и т. д.).

2. Острый лимфобластный лейкоз (В-, Т-, пре-В-, пре-Т-субвариант и т. д.).

Дифференциальный диагноз. Поскольку острый лейкоз проявляет себя в клинике недостаточностью одного, двух или трех ростков кроветворения и увеличением в крови и/или в костном мозге содержания бластных клеток, дифференциальный диагноз проводится с апластическими анемиями, миелодисплазиями, инфекционным мононуклеозом и некоторыми видами миелопролиферативных заболеваний на стадии бластного криза.