Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Из биохимических показателей заслуживают внимания увеличенная концентрация в крови мочевой кислоты, повышение гистамина, Г6ФД и гексокиназы. У нелеченых больных усилен обмен железа плазмы.

Цитогенетическое исследование обнаруживает делецию длинного плеча одной из хромосом 20-й пары. В динамике заболевания могут встретиться и другие нарушения кариотипа, которые чаще всего связаны с использованием цитостатиков.

Диагноз и дифференциальный диагноз. При наличии выраженной клиники, одновременного немотивированного увеличения в крови и эритроцитов, и тромбоцитов, и лейкоцитов и обнаружения спленомегалии диагноз истинной полицитемии не сложен. Для исключения полицитемической стадии миелофиброза он должен быть подтвержден пункцией грудины и трепанобиопсией, не обнаруживающей при ИП выраженного остеосклероза и фиброза костного мозга. Если же клиника и лабораторные данные не столь отчетливы, окончательный диагноз истинной полицитемии ставится методом исключения всех возможных причин появления у больного относительного (при потере жидкости из организма) и особенно абсолютного эритроцитоза. Как известно, причиной последнего может быть гипоксия различного генеза (курение, заболевания легких и сердца, жизнь в высокогорье и т. д.), а также немотивированная продукция эритропоэтина при поликистозе и опухолях почек, печени, матки, мозжечка и некоторых других отделов ЦНС.

Проведение дифференциального диагноза ИП и эритроцитозов начинается во время сбора анамнеза и осмотра. При этом учитывают наличие у больного рвоты, поноса, прием мoчeгoнныx препаратов, сопутствующие заболевания сердца, легких и почек и другие факторы. Если всего этого нет, вопрос об относительном и абсолютном эритроцитозе решается на основании лабораторных данных. В частности, для разграничения абсолютного и относительного эритроцитоза определяют массу циркулирующих эритроцитов. В случае высокого показателя думают об абсолютном эритроцитозе, а нормального – об относительном. Далее для определения типа эритроцитоза измеряют содержание кислорода в крови (норма – 190 мл/л). Если оно низкое, ставят диагноз гипоксического эритроцитоза. Если же оно не изменено или повышено, измеряют уровень эритропоэтина крови, который при всех видах абсолютного эритроцитоза должен быть повышен, а при истинной полицитемии, наоборот, снижен. Наконец, для исключения поликистоза почек и упомянутых выше опухолей используют ультразвуковое и рентгенологическое исследование, а при необходимости и компьютерную томографию. Основное же разграничение ИП и вторичных эритроцитозов строится на наличии у больных ИП низкого уровня эритропоэтина, «спонтанного» роста эритроидных колоний в агаре, обнаружении специфических изменений в кариотипе и, наконец, на наличии или отсутствии в клетках мутации JAK2^V617F.

Пример формулировки диагноза:

Истинная полицитемия. Спленомегалия.

Лечение. Поскольку у большинства больных ИП протекает относительно доброкачественно, до сих пор важное место в коррекции гематологических нарушений, улучшении гемореологии и профилактике сосудистых осложнений занимают кровопускания и эритроцитоферез. С помощью кровопусканий, прежде всего, достигается разгрузка сосудистого русла от избытка крови, что быстро ощущается больным. Кроме того, повторные кровопускания способствуют развитию состояния железодефицита, который, в свою очередь, способен контролировать гемоглобинообразование и в меньшей степени эритропоэз. Вместе с тем кровопускания не оказывают существенного влияния на гранулоцитопоэз и тромбоцитопоэз. Тем не менее кровопускания оказывают положительное влияние на размер селезенки, пока в ней не развивается миелоидная метаплазия. В то же время они мало влияют на кожный зуд и эритромелалгию, не препятствуют появлению язв в желудке и двенадцатиперстной кишке, а также гиперурикемии. Поэтому все эти состояния нуждаются в циторедуктивной терапии. Основной задачей кровопусканий является снижение до нормальных цифр уровня гематокрита и гемоглобина, т. е. до 45 % и 140 – 150 г/л соответственно. Лечебные кровопускания проводят в объеме 500 мл с частотой 1 раз в 2 или 3 дня в зависимости от того, находится больной в стационаре или лечится амбулаторно. При этом плохо переносящим кровопускания пожилым больным разовая доза удаляемой крови может быть уменьшена до 350 мл, в то время как интервалы между эксфузиями делаются длиннее. Кроме того, для облегчения кровопусканий и профилактики тромботических осложнений таким больным проводят курсы дезагрегантной терапии. Обычно они начинаются перед началом кровопусканий, а завершаются через две недели после окончания этого лечения. Стандартная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 0,2 – 0,3 г/день, хотя в группе повышенного риска она может быть увеличена до 0,5 г/сут. В дополнение к этому непосредственно перед кровопусканием рекомендуется ввести больному 400 мл реополиглюкина, а в кубитальную вену другой руки через иглу Дюфо 5000 ЕД гепарина.

В современных условиях кровопускания могут быть заменены эритроцитоферезом. Для этого у больных забирают 1000 – 1400 мл эритроконцентрата, возвращают плазму, а удаленный объем эритроцитов замещают изотоническим раствором хлорида натрия и реополиглюкином. Что касается числа таких процедур, оно зависит от исходного объема циркулирующих эритроцитов, но, как правило, не превышает две. Накопленный опыт показывает, что эритроцитоферез хорошо переносится больными, а нормализация показателей крови сохраняется в течение года. Здесь необходимо отметить, что ни кровопускания, ни эритроцитоферез не способствуют уменьшению в крови числа лейкоцитов и тромбоцитов. Поэтому их нарастание является одним из показаний к назначению цитостатиков. По завершении лечения, продолжительность которого у разных больных варьирует в больших пределах, проводят контрольные анализы крови с частотой 1 раз в 4 – 6 нед.

Препаратом выбора при наличии у больных ИП выраженного лейкоцитоза и тромбоцитоза может быть гидроксимочевина. Для индукции ремиссии этот препарат назначают в два приема натощак в дозе 30 мг/кг и лечат в течение 1 – 2 нед. По мере снижения числа тромбоцитов и лейкоцитов суточную дозу уменьшают до 15 мг/кг и лечат еще 2 – 4 нед. Последующая поддерживающая доза (в зависимости от картины крови) должна быть 0,5 – 1,0 г/сут. При этом нормализации гемоглобина и гематокрита достигают эксфузиями крови.

Широкое применение при лечении ИП находит также á-интерферон. Во-первых, á-интерферон неплохо подавляет патологическую пролиферацию и не обладает лейкозогенным действием. Во-вторых, как и гидроксимочевина, он существенно снижает продукцию тромбоцитов и лейкоцитов. Особого внимания заслуживает способность á-интерферона устранять кожный зуд, обусловленный приемом водных процедур. Обычно эффект терапии á-интерфероном наступает через 3 – 8 мес. после начала лечения, но быстро нивелируется после его отмены.

Кроме цитостатических препаратов и á-интерферона способностью снижать количество тромбоцитов у больных ИП наделен анагрелид. Однако он плохо переносится и поэтому активно используется только в случае острой необходимости быстро снизить уровень тромбоцитов, например, у готовящихся к операции больных.

Важное место в лечении ИП занимает профилактика сосудистых осложнений. Для снижения риска тромбозов наиболее приемлема ацетилсалициловая кислота. Однако ее применение связано с нарастанием угрожающих кровотечений. Чтобы не допустить этих сосудистых катастроф, максимальная суточная доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 40 мг. В случае развития тромбозов доза ацетилсалициловой кислоты увеличивается до 0,5 – 1,0 г/сут. Одновременно с этим назначаются мини-дозы гепарина, а еще лучше – фраксипарин. Если же речь идет о тромбозах жизненно важных сосудов, приводящих к инфаркту миокарда, ишемическому инсульту или тромбозу глубоких вен бедра, показана и тромболитическая терапия. Часто практикуемое при ИП назначение пиявок в целом малоэффективно, в то время как нередко осложняется аллергическим дерматитом.

Лечение микроциркуляторных сосудистых осложнений типа эритромелалгии, стенокардии и мигрени осуществляют ацетилсалициловой кислотой в дозе 0,3 – 0,5 г/сут, а при наличии противопоказаний к ней – и другими дезагрегантами тромбоцитов. Если эритромелалгия осложняется тромбозом мелких сосудов, используется ампутация пальца.

С другой стороны, встречающиеся после экстракции зуба кровотечения, если они не связаны с приемом ацетилсалициловой кислоты, обычно быстро останавливаются, а в прогностическом плане даже благоприятны. Крайне опасны у нелеченых больных различные оперативные вмешательства в плане возможности возникновения смертельных геморрагических или тромботических осложнений. Поэтому плановые оперативные вмешательства крайне важно проводить в периоде ремиссии, а срочные – только после тщательной подготовки больного с помощью кровопусканий и свежезамороженной плазмы. Естественно, что у таких больных должна быть своевременно отменена ацетилсалициловая кислота (обычно за 7 дней до операции), а при наличии высокого тромбоцитоза назначена терапия гидроксимочевиной в суточной дозе 2 – 3 г в комбинации с кровопусканиями или эритроцитоферезом.

У больных с гиперурикемией применяют аллопуринол в суточной дозе 300 мг – 1 г.Втожевремя для профилактики гиперурикемии на этапе циторедуктивной терапии достаточно давать аллопуринол в дозе 100 – 300 мг/сут.

Лечение постэритремической стадии заболевания имеет свои особенности. При повышенном количестве тромбоцитов и лейкоцитов, а также прогрессировании спленомегалии показаны гидроксимочевина и á-интерферон, причем последний из-за меньшей опасности развития острого лейкоза на этом этапе предпочтительнее. При прогрессирующем росте селезенки, наряду с гидроксимочевиной и á-интерфероном, используют и облучение. Однако эффект такой терапии не превышает 7 мес., а вероятность трансформации в острый лейкоз повышается. Лечение анемического синдрома у больных с постэритремической миелоидной метаплазией селезенки и миелофиброзом тождественно таковому при идиопатическом миелофиброзе. В случае появления гемолитического компонента анемии может быть оправданна и спленэктомия. Вместе с тем проводить спленэктомию из-за грозящих больному сосудистых осложнений следует крайне осмотрительно. Что касается лечения ОНЛЛ, возникающего у леченных цитостатиками больных ИП, оно проводится в согласии с ранее рассмотренными принципами терапии острых лейкемий.

Прогноз. Общая продолжительность жизни при ИП может достигать 10 и более лет. Основной причиной смерти выступают различные сосудистые осложнения. У 20 % больных развивается миелофиброз с вторичной костномозговой недостаточностью и выраженным экстрамедуллярным кроветворением в селезенке и печени. Неблагоприятными прогностическими факторами в отношении возможности трансформации ИП в острый лейкоз считаются необычно высокий исходный уровень гемоглобина, а также использование для коррекции гемопоэза двух и более цитостатиков, включая редко используемый радиоактивный фосфор.

Первичный миелофиброз

Определение. Первичный миелофиброз (ПМФ), или миелофиброз с миелоидной метаплазией, – это клоновое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся хроническим течением с преимущественным разрастанием мегакариоцитарного ростка и отсюда ранним развитием миелофиброза и остеомиелосклероза костного мозга, трехростковой миелоидной метаплазией селезенки и лейкоэритробластической картиной крови. Он встречается с частотой 0,4 – 0,6 на 100 000 населения. Средний возраст больных 60 лет.

Этиология и патогенез. Причины ПМФ до конца не ясны. Среди возможных этиологических факторов рассматриваются неблагоприятные факторы внешней среды, включая радиацию, другие потенциальные мутагены, а также генетические особенности пациентов. Под влиянием этих или каких-то других, пока неизвестных, факторов в клетках-предшественниках гемопоэза части больных ПМФ возникают точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2^V617F. Она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у 40 % больных ПМФ. В итоге контролируемое JAK2^V617F-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2^V617F-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, но не ИП, происходит замена нуклеотида в 515-й позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями. Немаловажно и то, что у некоторых больных ПМФ точечные мутации MPL^W515L/K и JAK2^V617F представлены в клетках одновременно (Lasho T. L. [et al.], 2006). Наконец, недавно было показано, что у больных ПМФ, так же как при ИП, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, ответственного за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004).

Из этих данных видно, что в последние годы молекулярные биологи, изучавшие Ph-негативные миелопролиферативные заболевания, сделали резкий рывок вперед. В частности, они выявили ряд важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ.

Как и при ИП, патологический процесс при ПМФ начинается в одной клетке-предшественнике миелопоэза, которая имеет возможность для самовоспроизводства и избирательной дифференцировки в мегакариоцитопоэз. В результате у таких больных наряду с тромбоцитами наблюдается увеличение содержания и лейкоцитов, и, реже, эритроцитов.

Несмотря на лейкозную природу, образующиеся при ИМФ мегакариоциты и тромбоциты не утрачивают своей способности к синтезу тромбоцитарного ростового фактора. Последний же резко активирует рост фибробластов, а также продукцию ими большого количества ретикулиновых и коллагеновых волокон, которые и формируют миелофиброз (см. цв. вкл., рис. 5.24). Таким образом, по отношению к первичному дефекту стволовых клеток миелофиброз вторичен. Вместе с тем, сужая плацдарм костномозгового кроветворения, он создает реальную основу для формирования очагов экстрамедуллярного кроветворения, в частности в селезенке, печени и реже в лимфоузлах. Прогрессивное увеличение размеров селезенки способствует анемизации больных. В то же время активный гемопоэз в печени может привести к портальной гипертензии, расширению вен пищевода и к печеночной недостаточности.

Клиническая картина. Первичный миелофиброз чаще всего выявляется случайно после непреднамеренно сделанного анализа крови или случайного обнаружения немотивированно увеличенной селезенки. Основные же жалобы на слабость, утомляемость и дискомфорт в животе появляются позднее с присоединением анемии, повышенного распада излишне производимых лейкозных клеток и нарастающим увеличением размеров селезенки.

Кроме того, могут наблюдаться похудание, отсутствие аппетита, периодические боли в животе, связанные с инфарктами селезенки и периспленитом, бледность кожных покровов и слизистых, увеличение печени. Реже встречаются артралгии, боли в костях, непереносимость жары, лихорадка, кровотечения из слизистых желудочно-кишечного тракта, отеки и асцит.

Лабораторная диагностика. В начале заболевания уровень гемоглобина крови может быть не изменен или даже повышен. Позднее развивается анемия разной степени выраженности. Характерен выраженный пойкилоцитоз, полихромазия, наличие в крови повышенного количества ретикулоцитов, каплевидных пойкилоцитов и нормобластов (см. цв. вкл., рис. 5.25). Со стороны белой крови регистрируется немотивированный лейкоцитоз с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, как при хроническом миелолейкозе. Чрезвычайно характерна тромбоцитемия, хотя у некоторых больных может быть и тромбоцитопения. Из результатов биохимических анализов заслуживает внимания высокий уровень мочевой кислоты и лактатдегидрогеназы. Пунктат костного мозга получить трудно, а в трепанате выявляются обширные поля фиброза и остеосклероза.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Мысль о ПМФ должна возникать у врача при наличии у пожилых больных немотивированно увеличенной, плотной селезенки, что сопровождается выраженной лейкоэритробластической реакцией крови и увеличением в ней тромбоцитов. Подтверждают диагноз отмеченные выше данные трепанобиопсии, верифицирующие миелофиброз и остеосклероз. В отличие от хронического миелолейкоза, при ПМФ уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах повышен, а при цитогенетическом исследовании клеток крови или костного мозга не выявляется Ph-хромосома. Наконец, при молекулярном исследовании могут быть обнаружены мутации JAK2^V617F и/или MPL^W515L/K, которые клеткам больных ХМЛ не свойственны.

Пример формулировки диагноза:

Первичный миелофиброз. Спленомегалия. Гепатомегалия. Анемия.

Лечение. Оптимальные способы лечения ПМФ еще не разработаны. При наличии клинических проявлений показана терапия гидроксимочевиной, алкилирующими соединениями и/или интерфероном. Стандартно использованные химиотерапевтические режимы включают уменьшенные дозы миелосана (2 – 4 мг/день), 6-тиогуанина (20 – 40 мг/день) и комбинации хлорбутина (15 мг/день) с преднизолоном (30 мг/день), которые, как правило, проводятся прерывистыми трех– и четырехнедельными курсами. С одной стороны, такая терапия может способствовать отчетливому уменьшению размеров селезенки и выраженности фиброза костного мозга, с другой – снижению в крови лейкоэритробластоза и феномена каплевидности эритроцитов. Особенно полезным агентом при лечении ИМФ считается гидроксимочевина (0,5 – 1 г/сут), которая не только смягчает выраженность лейкоцитоза и тромбоцитоза, но и уменьшает мегакариоцитарные нарушения. Однако в ходе лечения гидроксимочевиной число тромбоцитов желательно не уменьшать ниже 100 % 10⁹/л, а число лейкоцитов – ниже 3 % 10⁹/л.

Другим направлением в лечении ПМФ является терапия á-интерфероном, который обычно назначается в дозе 3 млн МЕ 3 – 6 раз в неделю. При достижении эффекта больных или переводят на поддерживающую терапию уменьшенными дозами препарата, или используют более редкое его введение. Накопленный опыт показывает несомненную эффективность такой терапии в отношении тромбоцитоза и лейкоцитоза, но не коррекции анемии, патогенез которой при ПМФ сложен. Среди возможных патогенетических механизмов анемии фигурируют: а) неэффективный эритропоэз; б) гемодилюция; в) дефицит железа; г) дефицит фолиевой кислоты. Если анемия обусловлена неэффективным эритропоэзом, показаны андрогены, в частности оксиметалон по 200 мг/сут, флюоксиместерон по 30 мг/сут или тестостерон энантат по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю и рекормон. Противопоказаниями к назначению андрогенов являются перенесенный гепатит и изменение показателей функциональных проб печени.

Принимается во внимание также нежелательный для женщин вирилизующий эффект андрогенов. Если анемия обусловлена дефицитом железа, назначают препараты железа (сорбифер, фенюльс, мальтофер). Если она носит макроцитарный характер, назначают фолиевую кислоту. В то же время гемодилюционная анемия в терапии не нуждается.

Принципиально новые возможности для лечения ПМФ появились с разработкой и внедрением в клиническую практику ингибиторов мутировавшего гена JAK2, в частности руксилитиниба, с помощью которого (пусть и на время) удается устранить присущие ПМФ спленомегалию и гепатомегалию. Хотя этот эффект временный, но в комбинации с набирающей силы при лечении ПМФ аллоТГСК препарат позволяет получить обнадеживающие результаты при этом наиболее неблагоприятном варианте Ph-негативного хронического миелопролиферативного заболевания.

Прогноз. Несмотря на проводимую терапию, большинство больных умирают в течение 3 – 5 лет, в то время как некоторые живут 10 лет и более. Трансформация в острый нелимфобластный лейкоз случается у 10 – 20 % больных. Прогностически неблагоприятными факторами считаются: пожилой возраст, наличие в кариотипе клеток с измененными хромосомами, низкий уровень гемоглобина и тромбоцитов.

Эссенциальная тромбоцитемия

Эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) – самое редкое заболевание из группы миелопролиферативного синдрома. Оно встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин с частотой 0,1 на 100 тыс. населения. Для ЭТ, прежде всего, характерен тромбоцитоз с увеличением числа тромбоцитов до 600 % 10⁹/л и выше, повышенная клеточность костного мозга с пролиферацией всех ростков кроветворения, но с преимущественной гиперплазией нередко атипичных мегакариоцитов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах при ЭТ нормальный или повышен. Отсутствует Ph-хромосома и BCR-обмен. Для ЭТ также малохарактерны выраженная спленомегалия и миелофиброз. Заболевание впервые описано в 1934 г. Эпштейном и Бёде. Средняя медиана заболеваемости 50 – 60 лет. Семейные случаи не встречались.

Этиология и патогенез. Причины тромбоцитемии до конца не ясны. Как при других Ph-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях, в основе патогенеза у части больных ЭТ (20 %) лежат точечные мутации в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT. Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617 и кодируется как JAK2^V617F. В итоге контролируемое JAK2^V617F семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Е. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Е. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему ^JAK2V617F-STAT. При других открытых недавно точечных мутациях, свойственных ПМФ и ЭТ, происходит замена нуклеотида в 515-позиции гена тирозинкиназы рецептора тромбопоэтина с-MPL (W515L и W515K), что при действии на рецептор тромбопоэтина чревато чрезмерной активацией сигнального пути STAT (Lasho T. L. [et al.], 2006; Moliterno A. R. [et al.], 2006; Pardanani A. D. [et al.], 2006) со всеми вытекающими клеточными и клиническими проявлениями.

Патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для мегакариоцитарного, гранулоцитарного, эритроидного и В-лимфоидного ростков. Поскольку у трети больных тромбоцитемией имеет место повреждение длинного плеча хромосомы 21, часть отмеченных выше феноменов связывали с нею. Обнаруживая себя в клинике экспансией мегакариоцитарного ростка и резким увеличением в крови количества тромбоцитов, это заболевание, с одной стороны, приводит к множественным тромбозам вен, с другой – к спонтанным кровотечениям. Отсюда широко распространенное название болезни: «геморрагическая тромбоцитемия». Объяснение этого необычного сочетания тромботических и геморрагических проявлений видится в существенном дефекте мембран, органелл и ферментов продуцируемых при этом заболевании тромбоцитов.

Клиническая картина. Обычно эссенциальная тромбоцитемия встречается у больных старше 60 лет. Она проявляет себя кровоизлияниями в кожу и слизистые, носовыми, желудочно-кишечными и урогенитальными кровотечениями. В то же время кровоизлияния в суставы и ретроперитонеальное пространство редки. При тромбоцитемии описаны многочисленные, в том числе с летальным исходом, тромбозы артерий и вен. Встречаются эмболии легочных сосудов, закупорка почечных, печеночных и селезеночных вен, тромбоз портальной вены. Как правило, тромбозы артериальной системы касаются микрососудистого звена. С ними могут быть связаны такие неврологические симптомы, как головная боль, головокружение, парестезии, парезы, изменения зрения и судороги. Описано также поражение коронарных, подключичных, почечных и брыжеечных артерий. Когда вовлекаются коронарные артерии, возникает ишемия и инфаркты миокарда даже у лиц без сопутствующих факторов риска.

Специального упоминания заслуживает синдром эритромелалгии, который проявляет себя тремором, болями и жжением в конечностях, особенно в области ладоней и подошв. Другие важные признаки синдрома – местный жар, повышенная пигментация и неравномерная краснота кожи. У некоторых больных с эссенциальной тромбоцитемией могут развиться некрозы пальцев, распространенность которых не коррелирует с уровнем тромбоцитоза. В то же время язвенные поражения кожи лучше заживают на фоне лечения дезагрегантами.

При объективном обследовании у 30 – 40 % больных ЭТ обнаруживают увеличение селезенки, а у 16 – 20 % – печени. В части наблюдений заболевание заканчивается типичным бластным кризом или острым мегакариоцитарным лейкозом.

Лабораторная диагностика. Содержание тромбоцитов в крови может достигать 10 % 10¹²/л (см. цв. вкл., рис. 5.26). Анемия обычно умеренная (гемоглобин в пределах 90 – 120 г/л). Внешний вид эритроцитов не изменен. В крови нередко представлены нормобласты. Количество лейкоцитов увеличено до 10 – 20 % 10⁹/л, может быть сдвиг лейкоцитарной формулы влево. Уровень щелочной фосфатазы нейтрофилов у 70 % больных нормален и только у 10 % низкий. Четверть таких больных обнаруживает повышенное содержание в крови лактатдегидрогеназы, витамина B₁₂ и мочевой кислоты. Костный мозг богат клеточными элементами и содержит увеличенное число патологических мегакариоцитов. Цитогенетическое исследование, как правило, патологии не выявляет. Однако у части больных может быть обнаружена анеуплоидия и делеция части длинного плеча хромосомы 21. Наибольшие изменения выявляются в структуре и функции тромбоцитов. Как правило, в них имеет место дезинтеграция микротрубочек, отсутствуют гранулы, образуются псевдоподии.

Длительность кровотечения обычно не изменена и мало коррелирует с выраженностью кровотечений и уровнем тромбоцитоза. Из результатов функциональных тестов наиболее характерно нарушение агрегационной способности тромбоцитов в ответ на адреналин на фоне общей повышенной способности к агрегации, что может быть связано с обеднением тромбоцитарных мембран адренергическими и D₂-простагландиновыми рецепторами.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Поскольку тромбоцитоз свойственен и другим миелопролиферативным заболеваниям, при постановке окончательного диагноза ЭТ учитывают, что уровень гемоглобина в крови при ЭТ, в отличие от ИП, не превышает 130 г/л. В отличие от хронического миелолейкоза нет выраженной реакции лейкоцитарного ростка, отсутствует снижение щелочной фосфатазы в лейкоцитах крови, не обнаруживается Ph-хромосома и все связанные с ее образованием тонкие молекулярные перестройки генома. В отличие от первичного миелофиброза при ЭТ коллагеновый фиброз костного мозга не выражен. Если же он представлен, то не занимает более трети площади данного костномозгового канала, а в клинике не доминирует спленомегалия.

Что касается реактивных тромбоцитозов, они могут быть связаны с железодефицитом; встречаются при гранулематозе Вегенера, саркоидозе, узелковом периартрите, лимфомах, опухолях легких и толстой кишки, 5q-миелодиспластическом синдроме, бактериальных, грибковых и специфических (туберкулез) инфекциях, а также приеме таких лекарств, как винкристин, винбластин и адреналин.

В отличие от ЭТ при реактивных тромбоцитозах уровень тромбоцитов в крови редко превышает 1 % 10¹²/л. Для них мало характерны тромбозы и геморрагии. Наконец, они полностью устраняются после ликвидации причины (например, железодефицита). В то же время эссенциальная тромбоцитемия требует особых терапевтических подходов.

Лечение. Основными задачами при ведении больных ЭТ является нормализация тромбоцитов и профилактика связанных с ней сосудистых осложнений. Достижение первой цели обеспечивается назначением циторедуктивных препаратов, в частности гидроксимочевины (Hydrea)иá-интерферона. Считается, что показанием к циторедуктивной терапии является уровень тромбоцитов более 1,5 % 10¹²/л. Предпочтение гидроксимочевине отдается из-за ее хорошей переносимости и меньшей лейкозогенности, чем у других цитостатиков. Схема лечения зависит от клинико-гематологической картины. При очень высоком тромбоцитозе и наличии тромбофилических и геморрагических осложнений препарат дают в дозе 2 – 4 г/сут. При этом снижение числа тромбоцитов начинается с 3 – 5-го дня терапии. Когда эффект достигнут, дозу препарата сначала снижают до 1 г, а потом и до 0,5 г/сут. Если же тромбоцитоз умеренный, гидроксимочевина дается из расчета 15 мг/кг/сут с последующим переводом на поддерживающую дозу. В отсутствие надлежащего терапевтического эффекта к терапии может быть подключен отмеченный выше руксилитинаб или, что хуже, бусульфан (миелосан) в дозе 4 мг/сут.

Другим широко используемым в терапии ЭТ препаратом является á-интерферон. Лечение начинают с 18 млн МЕ в неделю, а затем постепенно увеличивают дозы препарата до 30 – 42 млн МЕ в неделю. Наряду со снижением числа тромбоцитов, у леченных á-интерфероном больных отчетливо уменьшается риск сосудистых осложнений. Важно и то, что á-интерферон может успешно применяться для лечения ЭТ у беременных. Как правило, полная ремиссия достигается у 90 – 99 % леченных á-интерфероном больных. Из побочных эффектов á-интерферона, прежде всего, заслуживают внимания снижение массы тела и психические расстройства, проявляющиеся депрессиями и галлюцинациями. Малоизвестным осложнением терапии ЭТ á-интерфероном является массивная, но обратимая триглицеридемия.