Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

В отличие от апластической анемии, у некоторых больных ОЛ в клинике может быть зарегистрировано увеличение размеров селезенки, печени, лимфатических желез и тимуса, что для апластической анемии малохарактерно. Главное же отличие состоит в пунктате и в трепанате костного мозга, который при ОЛ, как правило, богат клеточными элементами при явном преобладании среди них бластных форм.

В отличие от миелодиспластических синдромов, содержание бластных элементов в крови или в костном мозге больных ОЛ должно превышать диагностически значимый барьер в 20 %, что при МДС не встречается.

Наличие в крови и костном мозге у больных инфекционным мононуклеозом так называемых бластоподобных форм, трансформированных вирусом Эпштейна – Барр лимфоцитов, и увеличение селезенки, как правило, быстро ликвидируются и не сопровождаются тяжелой анемией, тромбоцитопенией и гранулоцитопенией. Некоторым подспорьем для постановки диагноза инфекционного мононуклеоза может быть реакция Пауля – Буннеля, направленная на выявление в крови гетерофильных антител к эритроцитам барана.

Разграничение острых лейкозов и бластных кризов хронического миелолейкоза или первичного миелофиброза строится на том, что развитию бластного криза у большинства из этих больных предшествовала хроническая стадия с характерным для нее выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево, базофильно-эозинофильной ассоциацией и наличием в кроветворных клетках Ph-хромосомы. При этом следует помнить, что Ph-позитивными может быть треть больных ОЛЛ, а в пожилом возрасте их доля доходит до половины.

Лечение острых лимфобластных лейкозов начинают сразу после постановки диагноза и проводят в специализированном стационаре, предпочтительнее в специально оборудованных палатах с установками для подпора воздуха. Терапия направлена на: а) индукцию ремиссии и последующее ее удержание; б) профилактику таких осложнений, как нейролейкемия, тяжелые инфекции, в том числе вирусные и грибковые, кровотечения и т. д.; в) использование миелотрансплантации или пересадки периферических стволовых клеток.

Для индукции ремиссии у больных ОЛЛ используют схемы пролонгированной цитостатической и гормональной терапии, предложенные Hoelzer. В зависимости от возраста больных и прогностического варианта лейкемии они включают от 4 до 8 препаратов, в том числе винкристин, преднизолон, противоопухолевые антибиотики, L-аспарагиназу, циклофосфан или циклофосфамид, цитозинарабинозид, митоксантрон и метотрексат. Для профилактики и лечения часто встречающейся при ОЛЛ нейролейкемии используют повторное эндолюмбальное введение метотрексата и облучение оболочек мозга в дозе 1800 – 2400 рад. При отсутствии эффекта прибегают к схемам высокодозной химиотерапии, например к гипер-ЦВАД.

Профилактика и лечение инфекционных осложнений при ОЛ требует от врача использования всего спектра антибиотиков. Показанием для их назначения, так же как для забора потенциально инфицированного материала, должна быть повышенная температура. В качестве наиболее вероятных очагов инфекции чаще других выступают полость рта, глотка, легкие, кожа, особенно в области промежности и ануса, места постановки внутривенных катетеров и мочевыделительный тракт. После взятия культур крови или другого потенциально инфицированного материала антибактериальная терапия у лихорадящих больных начинается немедленно. В качестве пробной может быть использована комбинация аминогликозидов, например гентамицина или амикацина, с активными в отношении Pseudomonas пенициллинами или цефалоспоринами. Дальнейшая коррекция антибактериальной терапии должна быть сделана в соответствии с полученной информацией об инфекционном агенте и его чувствительности к антибиотикам. При отсутствии же эффекта от антибиотиков оправданно подключение к терапии противогрибковых (низорал, амфотерицин, орунгал, кансидас) или противовирусных (ацикловир) препаратов. Для подавления часто активирующейся при лейкозе пищевой флоры назначаются такие неадсорбируемые в кишечнике антибиотики, как неомицин и канамицин.

Коррекция анемии обеспечивается переливаниями эритроцитарной массы, а для профилактики кровотечений проводится переливание тромбоконцентрата.

При успешной индукции и закреплении ремиссии ее поддержание при ОЛЛ проводится не менее двух лет. Оно заключается в ежедневном назначении 6-меркаптопурина, еженедельном приеме метотрексата и в ежемесячной внутривенной инъекции винкристина, комбинированной с короткими (пятидневными) курсами кортикостероидов. В результате такой терапии полную клинико-гематологическую ремиссию удается получить у 90 – 95 % больных ОЛЛ детей и у 65 % взрослых, а пятилетняя выживаемость у детей может достигать 60 – 70 %. В случае рецидива лейкоза и купирования его при наличии донора ставится вопрос о трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток больного. Исключение составляют больные с прогностически неблагоприятными для ОЛЛ транслокациями t(9;22), t(4;11), t(1;19) и t(11;19), которым аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток при наличии HLA-совместимого донора должна быть предложена еще на этапе первой ремиссии. При этом индукцию ремиссии, так же как ее закрепление, у больных с Ph-позитивными ОЛЛ следует проводить комбинацией высокодозной химиотерапии и блокаторов тирозинкиназ. Естественно, что на первом этапе используют иматиниб (гливек), который является блокатором тирозинкиназ первой линии. Если он плохо переносится или неэффективен, в том числе в дозах 600 – 800 мг/сут, в отсутствие в клетках прогностически неблагоприятной мутации T315I переходят на терапию блокаторами тирозинкиназ второго порядка (дазатиниб, нилотиниб и др.). Далее, поскольку прогноз Ph-позитивных ОЛЛ неблагоприятен, всю перечисленную выше терапию рассматривают как естественный «мостик» к последующей аллоТГСК. На удивление исследователей, аллоТГСК у больных с Ph-позитивными ОЛЛ оказывается чрезвычайно эффективной, что объясняется выраженным противолейкемическим действием на Ph-позитивные клетки трансплантата и связанных с ним инфузий донорских лимфоцитов. С другой стороны, немаловажно и то, что у пожилых больных с Ph-позитивными ОЛЛ удовлетворительный эффект (в плане продолжительности ремиссии и времени безрецидивного выживания) может быть достигнут в результате простой комбинации иматиниба с глюкокортикоидами без применения цитостатиков.

Что касается индукции ремиссии у больных ОНЛЛ, она чаще всего достигается комбинацией цитозара и противоопухолевых антибиотиков (рубомицин, идарубицин и др.), 6-тиогуанина, вепезида и митоксантрона. В отличие от ОЛЛ цитостатики вводят короткими (7 – 10-дневными) циклами на фоне гемотрансфузий, переливаний тромбоконцентрата, антибактериальной и, по мере необходимости, противогрибковой и противовирусной терапии. После одного или двух курсов индуцирующей ремиссию терапии проводится ее закрепление (чаще высокодозной химиотерапией), а далее, при наличии подходящего донора, не дожидаясь рецидива, решают вопрос о возможности проведения аллоТГСК. Исключение составляют больные с прогностически благоприятными транслокациями t(8;21), t(15;17), инверсией inv(16), а также мутациями генов NPM1 и CEBPa, у которых вопрос об аллоТГСК решается только после ликвидации второго рецидива. Важное место в лечении ОМЛ у пожилых, как и при МДС, занимают гипометилирующие соединения (вайдаза, дакоген), которые к тому же могут быть использованы как для подготовки больных к ТГСК, так и для сдерживания и лечения посттрансплантационных рецидивов. В последнем случае наряду с гипометилирующими препаратами эффективны инфузии донорских лимфоцитов.

Поскольку важное место в патогенезе острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) занимает нарушение мембранных рецепторов ретиноевой кислоты, для индукции ремиссии этого вида лейкоза может быть с уcпехом использована терапия ретиноевой кислотой или солями мышьяка, комбинированная с антрациклиновыми антибиотиками. Важной стороной действия антрациклинов является также их предупредительное действие в отношении возможного развития синдрома ДВС, риск появления которого при ОПЛ чрезвычайно высок.

Если же ремиссию ОЛ на стандартных режимах цитостатиков почему-то получить не удается, оправданно или наращивание доз, или подключение к терапии таких ослабляющих резистентность к цитостатикам лейкозных клеток препаратов, как верапамил, амифостин и тамоксифен.

Прогноз лейкозов, особенно ОМЛ, чрезвычайно серьезен. Прогностически неблагоприятными в плане достижения ремиссии и продолжительности жизни больных считаются больные с М1-, М6– и М7-субвариантами ОМЛ, с гиподиплоидными наборами хромосом и со множественными изменениями хромосом, а также больные с высоким лейкоцитозом и выраженной исходной тромбоцитопенией.

Хронические заболевания крови миелоидной природы характеризуются поражением клеток-предшественников гемопоэза, общих для гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов, что приводит к развитию панцитопении с доминированием в популяции костного мозга одного из вовлеченных ростков кроветворения. Основными представителями группы являются: хронический миелолейкоз, первичный миелофиброз, истинная полицитемия и эссенциальная тромбоцитемия.

Хронический миелолейкоз

Определение. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) – заболевание крови опухолевой природы, при котором патологический процесс начинается на уровне клеток-предшественников гемопоэза, общих для гранулоцитарного, эритроидного, мегакариоцитарного и В-лимфоидного ростков, с умеренным нарушением процессов пролиферации и дифференцировки кроветворных элементов. Основным проявлением ХМЛ является немотивированный нейтрофильный лейкоцитоз с увеличением в лейкоцитарной формуле менее зрелых форм нейтрофилов (до промиелоцитов и даже бластов), а также эозинофилов и базофилов. На долю хронического миелолейкоза приходится четверть всех лейкозов. Он встречается во всех возрастных группах с пиком заболеваемости в 30 – 40 лет независимо от пола больного.

Этиология и патогенез. Основным доказанным этиологическим фактором ХМЛ является радиация. В пользу этого свидетельствует учащение заболеваний среди облученных, в том числе в Хиросиме и Нагасаки, а также после рентгенотерапии, у радиологов. В то же время у многих больных ХМЛ каких-либо значимых контактов с искусственной радиацией в анамнезе установить не удается.

У 95 % больных ХМЛ лейкозные клетки содержат патологически измененную хромосому 22-й пары, которая в честь города, где было сделано открытие, была названа филадельфийской, или кратко – Ph. В настоящее время доказано, что в основе образования Ph-хромосомы лежит реципрокная, т. е. взаимная, транслокация части генетического материала длинных плеч 9-й и 22-й хромосом – t(9;22)(q34;q11) (рис. 5.20). При этом происходит повреждение онкогена ABL на 9-й хромосоме и гена BCR (breakpoint cluster region) хромосомы 22. В результате этих перестроек ДНК на измененной 22-й (Ph¹) хромосоме формируется новый ген, который кодирует новый белок. В отличие от нормального аналога, этот белок наделен повышенной, по сравнению с исходной, тирозиназной активностью, что открывает перед продуцирующей его клеткой несомненные ростовые преимущества перед нормальными клеточными элементами. Вследствие этого количество клеток-предшественников патологического клона при ХМЛ прогрессивно увеличивается (см. цв. вкл., рис. 5.21). При этом они производят огромное количество относительно зрелых и функционально активных гранулоцитов, тромбоцитов и эритроцитов, которые какое-то время полностью обеспечивают все клеточные потребности организма.

По мере прогрессирования заболевания, которое при ХМЛ наступает в течение трех и менее лет и нередко сопровождается появлением в кариотипе дополнительных к Ph изменений хромосом, исходный дифференцировочный потенциал патологических стволовых клеток снижается, что сопровождается, с одной стороны, появлением экстрамедуллярного кроветворения, с другой – недостаточной продукцией костным мозгом эритроцитов и тромбоцитов. По мере развития заболевания анализы крови и костного мозга больных существенно видоизменяются. В них закономерно нарастает доля миелоцитов, промиелоцитов, бластов и базофилов и, напротив, снижается содержание зрелых гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Клинически это находит выражение в увеличении размеров селезенки, в развитии ее инфарктов, в появлении лихорадки и других симптомов интоксикации, в похудании, в присоединении геморрагического диатеза и болей в костях.

Рис. 5.20. Кариотип клетки костного мозга больного ХМЛ, иллюстрирующий реципрокную транслокацию генетического материала длинных плеч 9-й и 22-й хромосом, которая привела к образованию филадельфийской (Ph¹) хромосомы (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Терминальная стадия заболевания чаще всего ассоциируется с нарастанием в костном мозге и/или крови содержания бластных элементов выше 20 – 30 %, что приводит к дальнейшему снижению и гемоглобина, и тромбоцитов, и зрелых гранулоцитов и, естественно, к ухудшению общего статуса больного. В других случаях в терминальной стадии заболевания на первое место выходят не изменения анализов крови, а кахексия.

Исходя из этих данных, в течении ХМЛ принято выделять три стадии:

I стадия – хроническая, или доброкачественная, когда в крови регистрируется относительно небольшой нейтрофильный лейкоцитоз с умеренным омоложением лейкоцитарной формулы крови и отсутствием у больного выраженной анемии, тромбоцитопении, базофилии и спленомегалии;

II стадия – переходная, или стадия акселерации, когда у больного имеет место быстрое увеличение количества лейкоцитов и размеров селезенки, нарастает анемия, присоединяются боли в костях, симптомы интоксикации, а в костном мозге и в крови увеличивается содержание промиелоцитов, бластных элементов и базофилов;

III стадия – бластный криз, когда содержание бластов в костном мозге и в крови, как и при остром лейкозе, превышает разграничивающий их 30-процентный барьер.

Клиническая картина. Как правило, хронический миелолейкоз начинается исподволь. В некоторых случаях он обнаруживает себя только анализом крови на фоне полного соматического благополучия. Другие больные жалуются на слабость, недомогание, потерю веса, анорексию, повышенную потливость по ночам или имеют симптомы, обусловленные увеличением селезенки (раннее насыщение во время еды, боли или наличие опухолевой массы в левой верхней половине живота). Менее характерны тромбозы и кровотечения, связанные с дисфункцией гранулоцитов и тромбоцитов. Еще реже встречаются такие проявления лейкостаза или высокого тромбоцитоза, как сосудистые тромбозы, цереброваскулярные нарушения, инфаркты, тромбозы вен, приапизм, нарушения зрения, дыхательная недостаточность.

На этапе прогрессии заболевания (стадии акселерации и бластного криза) в клинике может появиться необъяснимая лихорадка, значительное похудание, боли в суставах и в костях, кровотечения, тромбозы, инфекции, прогрессирующее увеличение селезенки, очаги экстрамедуллярного кроветворения в лимфоузлах, в коже и других локализаций.

Диагноз. Мысль о хроническом миелолейкозе обычно возникает у врача при обнаружении в крови больного немотивированного нейтрофильного лейкоцитоза с выраженным сдвигом лейкоцитарной формулы влево до миелоцитов, промиелоцитов и даже бластов, которые часто ассоциируют с нарастанием в крови содержания эозинофилов и базофилов. Важным диагностическим подспорьем может быть найденное у больного при пальпации или во время ультразвукового исследования значимое увеличение размеров селезенки. Подтверждается диагноз результатами исследования пунктата костного мозга, который при ХМЛ богат клеточными элементами и где на фоне умеренно омоложенного гранулоцитарного ростка может быть увеличено содержание эозинофилов, реже базофилов, и гиполобулярных мегакариоцитов. Обязательными диагностическими тестами являются: а) снижение щелочной фосфатазы в нейтрофилах ниже 20 ед.; б) обнаружение в клетках костного мозга или крови Ph-хромосомы; в) молекулярно-биологическое определение в интерфазных клетках химерной ABL/BCR ДНК и кодируемого ею р210-протеина. В случае негативных цитогенетических и даже молекулярно-биологических проб, которые имеют место соответственноу7и3 % больных ХМЛ, может помочь выявление ABL/BCR-гена методом флуоресцентной in sity гибридизации (FISH).

Пример формулировки диагноза:

Хронический миелолейкоз (Ph-позитивный или Ph-негативный). Хроническая стадия или стадия акселерации; анемия, тромбоцитопения и т. д.

Дифференциальный диагноз доброкачественных стадий ХМЛ проводится с реакциями костного мозга на инфекцию и опухоли, а также с первичным миелофиброзом, а бластного криза – с острыми лейкозами. При лейкемоидных реакциях различного генеза лейкоцитозы выше 50 % 10⁹/л встречаются редко. При этом щелочная фосфатаза в нейтрофилах не снижается, как при ХМЛ, а повышается. В реактивных клетках не определяется Ph-хромосома и соответственно отсутствует отмеченная выше ABL-BCR химерная ДНК. При наличии нейтрофильного лейкоцитоза в отсутствие Ph-хромосомы необходимо также исключить возможность вовлечения в перестройки гена FGFR1, расположенного в локусе 8р11 (8р11-синдром).

В то же время при первичном миелофиброзе (ПМФ), несмотря на лейкоцитоз и такой же выраженный сдвиг влево нейтрофильных лейкоцитов, как при ХМЛ, костный мозг беден клеточными элементами, а в трепанатах костного мозга имеет место выраженный фиброз. Щелочная фосфатаза в нейтрофилах больных идиопатическим миелофиброзом увеличена, а цитогенетические исследования никакой Ph-хромосомы не выявляют. Наконец, клиническое течение миелофиброза отличается относительной доброкачественностью, а в клинике ведущее место имеет спленомегалия.

На стадии бластного криза хронический миелолейкоз следует отличать от острого лейкоза. Поставить правильный диагноз помогает: а) наличие у большинства таких больных в анамнезе хронической стадии заболевания; б) обнаружение в кроветворных элементах и сохранение на фоне терапии типичной Ph-хромосомы и/или в) ее молекулярного эквивалента ABL-BCR. Наибольшие трудности возникают при разграничении бластного криза (БК) ХМЛ от Ph-позитивных ОЛЛ. При этом обращают внимание, что при молекулярном исследовании у 95 % больных Ph-позитивными ОЛЛ имеет место продукция протеина р190, в то время как при БК ХМЛ доминирует продукция р210, хотя бывают и исключения из этого правила.

Лечение. Учитывая прогрессирующий характер ХМЛ, лечение начинают сразу после постановки диагноза. На первом этапе при наличии лейкоцитоза оправданно назначение гидроксимочевины, которая обеспечивает торможение синтеза ДНК в активно размножающихся клетках-предшественниках патологического гемопоэза. Вместе с тем препаратами выбора должны быть блокаторы тирозинкиназ (БТК), и первый из них – иматиниба мезилат (гливек) (рис. 5.22).

Рис. 5.22. Молекулярный механизм действия иматиниба (гливека), связанный с блокированием процесса фосфорилирования тирозина и выключения основных сигнальных путей действия в клетке патологического гена BCR-ABL

Терапевтическая доза иматиниба не должна быть менее 400 мг/сут. В случае нормальной переносимости препарата и чувствительности к нему лечение иматинибом продолжают до года и более. Эффект терапии оценивают по нормализации картины крови, уменьшению размеров селезенки (если она была увеличена), а главное – по уменьшению (или исчезновению) Ph-позитивных клеток из крови и костного мозга. Для этого цитогенетические исследования в обязательном порядке проводят на 3, 6 и 12-м месяце терапии иматинибом. Кроме того, в качестве мониторинга эффективности терапии и диагностики остаточной болезни используют серийные (ежемесячные, а по мере необходимости и чаще) исследования уровня транскрипции ABL-BCR. Если уровень ABL-BCR транскрипта начинает нарастать, дозу иматиниба увеличивают до 600 – 800 мг/сут и одновременно определяют мутационный статус гена ABL-BCR, а также уровень экспрессии гена EVI1, который повышен у трети из этих больных.

На сегодняшний день описано около 100 точечных мутаций гена ABL-BCR. Как показали проведенные исследования, подавляющее большинство этих мутаций (до 90 %) чувствительны к блокаторам тирозинкиназ и в случае резистентности к обычным дозам иматиниба могут быть нивелированы или наращиванием дозы иматиниба до 600 – 800 мг/сут, или подключением к терапии ХМЛ блокаторов тирозинкиназ второй и третьей линий (дазатиниб, нилотиниб, бозутиниб и др.). В то же время по-настоящему резистентными не только к иматинибу, но к дазатинибу и нилотинибу являются клеточные клоны с такими точечными мутациями в ABL-BCR-домене, как T351I и F317L. В этом случае оправданно использование в клинике специально разработанного для этих целей понатиниба, крайне желательна аллоТГСК. Кроме того, аллоТГСК показана больным с высокой экспрессией в лейкозных клетках гена EVI1, которая является важным молекулярно-биологическим маркером резистентности клеток и к химиотерапии, и к блокаторам тирозинкиназ.

В фазе акселерации для достижения эффекта помимо повышенных (до 600 – 800 мг/сут) доз иматиниба приходится использовать интерферон, который в ряде случаев помогает преодолеть наметившуюся резистентность, а также противоопухолевые антибиотики, цитозинарабинозид и блокаторы топоизомераз (этопозид и вепезид).

На этапе бластного криза, в зависимости от его лимфоидного или миелоидного варианта, отдают предпочтение, соответственно, или винкристину с преднизолоном и рубомицином, или цитозару с рубомицином. Из вспомогательных препаратов, кроме заместительной и антибактериальной терапии, оправданно назначение аллопуринола, который позволяет выделить из организма излишки образующейся из пуринов мочевой кислоты.

Несмотря на революционизирующую роль БТК в лечении ХМЛ, аллоТГСК находит активное применение при лечении больных ХМЛ. Почему? Во-первых, часть больных ХМЛ переносят БТК очень плохо или становятся толерантными к ним. Во-вторых, из-за необходимости длительной поддерживающей терапии ремиссии многие страны не могут предоставить больным полное финансовое обеспечение этого лечения (2500 долларов в месяц). При этом наилучшие результаты аллоТГСК достигаются при лечении больных с непродвинутыми хроническими стадиями заболевания, а наихудшие – в периоде БК ХМЛ. К сожалению, даже при трансплантации на этапе хронической стадии заболевания посттрансплантационные рецидивы имеют место у 5 – 20 % больных. Частота посттрансплантационных рецидивов у больных с фазой акселерации или БК ХМЛ гораздо выше.

Как показали исследования, антилейкемический эффект пересаженных донорских клеток и вливаемых вслед за этим донорских лимфоцитов у больных ХМЛ особенно велик. Вместе с тем существенными недостатками такого подхода могут быть индукция реакции «трансплантат против хозяина», подавление костного мозга, которые имеют место соответственно у 48 и 18 % трансплантированных больных. Если говорить об общей выживаемости трансплантированных больных, то при наличии низкого уровня (0 – 2) реакции «трансплантат против хозяина» у подавляющего большинства из них (> 80 %) она достигает 5 и более лет, что к тому же сопровождается чрезвычайно низкой вероятностью последущих рецидивов лейкоза.

Мониторинг качества лечения ХМЛ, диагностики минимальной остаточной болезни и своевременного распознавания рецидивов заболевания осуществляется морфологическими и цитогенетическими методами исследования, включая FISH, а главное – серийным молекулярно-биологическим определением уровней экспрессии ABL-BCR-транскриптов, о которых говорилось ранее.

Истинная полицитемия

Определение. Истинная полицитемия (ИП), или болезнь Вакеза, представляет собой заболевание крови опухолевой природы, которое характеризуется немотивированным и ненормальным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов. Она встречается приблизительно одинаково у мужчин и женщин старших возрастных групп (средний возраст больных 60 лет) с частотой 0,5 – 0,8 на 100 000 населения.

Этиология и патогенез. Причины возникновения истинной полицитемии до последнего времени были не ясны. Революционизирующее открытие в этой области было сделано недавно. Оно заключается в обнаружении в клетках 95 % больных точечных мутаций в генах тирозинкиназ, имеющих отношение к нормальному функционированию клеточных рецепторов, и в частности к активации сигнального пути STAT (signal transducers and activators of transcription). Одна из этих точечных мутаций происходит в гене Janus-киназы 2 (JAK2), что приводит к замене в ней валина на фенилаланин в положении 617, что кодируется как JAK2^V617F. Хотя она больше свойственна клеткам больных ИП, но встречается также у больных ПМФ и ЭТ (в 40 и 20 % случаев соответственно). В результате этой мутации контролируемое JAK2^V617F-киназой семейство белков при ABL-BCR-негативных хронических миелопролиферативных заболеваниях активно фосфорилируется (Bousquet Р. [et al.], 2006; Levine R. L., Wernig G., 2006; Lippert Т. [et al.], 2006; Speletas М. [et al.], 2006). В свою очередь, это способствует усилению клеточных эффектов эритропоэтина и гранулоцитарно-макрофагального фактора на клетки-предшественники эритропоэза и гранулоцитопоэза через систему JAK2^V617F-STAT (см. цв. вкл., рис. 5.23). Наконец, недавно было показано, что у больных ИП, так же как при ПМФ, происходит повышенная экспрессия локализованного на 19-й хромосоме гена PRV-1 или NB1, который, в свою очередь, ответственен за экспрессию антигена CD177 (Griesshammer М. [et al.], 2004). Таким образом, в проблеме понимания патогенеза Ph-негативных миелопролиферативных заболеваний сделан резкий рывок. Он обусловлен выявлением ряда важных повреждений генов, связанных с прохождением информации через рецепторы цитокинов и транспортные внутриклеточные пути. Поскольку часть этих повреждений оказались общими, это дает хорошее объяснение как сходству, так и большому разнообразию реакций эритропоэза, гранулоцитопоэза и тромбоцитопоэза при ИП, ПМФ и ЭТ. Из других факторов, которые в какой-то степени могут быть ответственны за экспансию в костном мозге эритроидного ростка, заслуживает внимания неслучайное повреждение длинного плеча одной из хромосом 20-й пары, которое, правда, свойственно лишь небольшому числу больных ИП.

Патобиология. В основе ИП лежит двух– или трехкратное повышение продукции эритроцитов костным мозгом, а не простое удлинение продолжительности их жизни. Наряду с этим, при ИП имеет место гиперпродукция тромбоцитов и гранулоцитов, что прямо указывает на заинтересованность клеток-предшественниц гемопоэза в патогенезе ИП. При этом уровень эритропоэтина у больных ИП ниже нормы и не достигает нормальных границ даже после кровопусканий. Напротив, у больных с вторичным эритроцитозом уровень эритропоэтина в крови повышен, а при относительном эритроцитозе не изменен. Клоновое неопластическое происхождение ИП, как и других хронических заболеваний миелопролиферативной природы, хорошо доказано исследованием типов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы у гетерозиготных по этому ферменту женщин-мулаток, больных ИП. Начинаясь на уровне клеток-предшественников миелопоэза, оно проявляет себя немотивированным разрастанием в костном мозге эритроидного ростка кроветворения при менее выраженной экспансии миелоидного и мегакариоцитарного компонентов, а у некоторых больных и В-лимфоцитов. Объяснение повышенной продукции эритроцитов видят в повышенной чувствительности патологических эритроидных предшественников к эритропоэтину, а также к другим ростовым факторам. При этом сама структура рецептора эритропоэтина при ИП как будто не изменена. Отсюда возникло представление, подтвержденное экспериментально, что за повышенную продукцию эритроцитов при ИП может быть ответственно повышенное избыточное фосфорилирование тирозина рецепторов ростовых факторов, обусловленное различными дефектами участвующих в этом процессе ферментов, что недавно нашло блестящее подтверждение на молекулярном уровне.

В результате нерегулируемого гемопоэза в организме больного образуется большое количество эритроцитов, тромбоцитов и, реже, лейкоцитов, которые способны в полной мере выполнять свои функции. Несмотря на увеличение клеточной массы, сердечный выброс, легочные функции и кислородное насыщение крови не отличаются от нормы. Минутный объем циркулирующей крови снижается, а скорость кровотока изменяется. Это приводит к ощутимому увеличению вязкости крови, к возникновению внутрисосудистых тромбозов и связанных с ними инфарктов. В то же время у больных могут наблюдаться кровотечения после мелких травм и оперативных вмешательств. На поздних этапах в патологический процесс вовлекается селезенка, в которой, с одной стороны, обнаруживают гиперплазию, с другой – выраженный застой крови.

Клиническая картина. Начинается заболевание бессимптомно, прогрессирует медленно. В разгаре болезни могут быть жалобы на головную боль, головокружение, шум в ушах, нарушение зрения, одышку, повышенную утомляемость или слабость, кровоизлияния в кожу или слизистые, зуд кожи, усиливающийся после горячего душа и бани, ощущение тяжести в животе из-за увеличенной селезенки, раздражительность, подавленность, забывчивость и нарушение ориентировки. Со стороны желудочно-кишечного тракта может быть ощущение переполнения желудка, запоры, изжога и боли, связанные с приемом пищи. Проявлением повышенного метаболизма может быть повышенная потливость и потеря веса. Наконец, больных могут беспокоить боли в конечностях и их отечность.

Объективно лицо и слизистые красные, с легким цианотичным оттенком. Изменения цвета больше заметны на губах, щеках, кончике носа, ушах и шее. Дистальные отделы конечностей больше цианотичны. Нередки экхимозы и кровянистое отделяемое в углах глаз. Изменения со стороны сердца малохарактерны. Однако сосудистые нарушения, в том числе тромбозы вен, коронарных и мозговых сосудов, встречаются часто. У некоторых больных может повышаться артериальное давление. Частой находкой является увеличение печени и особенно селезенки.

Лабораторная диагностика. Анализ крови обнаруживает увеличение гематокрита. Количество эритроцитов может достигать 7 – 12 % 10¹²/л при меньшем подъеме количества гемоглобина. Отсюда у некоторых больных цветовой показатель может быть снижен. В мазках крови эритроциты, как правило, не изменены. Количество ретикулоцитов в крови повышается только в случае присоединения кровотечений. Осмотическая стойкость эритроцитов страдает мало. Вместе с тем имеются отчетливые признаки повышенного повреждения эритроцитов, на что указывает умеренная билирубинемия и повышенная экскреция уробилиногена. Наряду с повышением эритроцитов наблюдается умеренное увеличение содержания тромбоцитов и лейкоцитов со сдвигом лейкоцитарной формулы влево и некоторым увеличением эозинофилов и базофилов. Уровень щелочной фосфатазы в нейтрофилах высокий. Вязкость крови увеличена во много раз. Отмечается снижение ретракции кровяного сгустка, хотя время кровотечения и свертывания крови не изменены.