Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Синдром повышенной вязкости, так же как кровоточивость, при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов лечат плазмаферезом. Для ликвидации гиперкальциемии, помимо плановой цитостатической и гормональной терапии, используют гидратацию больных, форсированный диурез фуросемидом (20 – 40 мг 3 раза в день), внутривенное введение бифосфонатов и лечебную физкультуру.

Торможение остеолиза осуществляют путем: а) проведения противоопухолевой терапии; б) непосредственного воздействия на остеокласты (бифосфонаты);

в) нормализации нарушенного фосфорно-кальциевого обмена (кальцитонин, миакальцик).

На сегодняшний день самыми эффективными препаратами в плане уменьшения остеолиза являются бифосфонаты – аналоги пирофосфата, имеющего высокое сродство к фосфату кальция. Широко распространенными представителями группы бифосфонатов являются бонефос (клодронат), аредия (памидронат), зомета (золедронат) и бондронат (ибандронат). Главное фармакологическое действие всех бифосфонатов – ингибирование резорбции кости путем предохранения от растворения кристаллов гидроксиапатита и непосредственного снижения в пораженной кости числа и активности остеокластов. В ходе многочисленных исследований было установлено, что бифосфонаты:

1) обеспечивают эффективную защиту костной ткани;

2) быстро купируют оссалгический синдром;

3) задерживают появление новых очагов костной деструкции;

4) подавляют прогрессирование деструктивного процесса в костях скелета;

5) сокращают частоту патологических переломов костей;

6) быстро нормализуют содержание кальция и фосфора в сыворотке крови и уменьшают их потерю с мочой;

7) улучшают качество жизни больных.

Главным достижением современной терапии ММ явилось явное улучшение качества жизни больных, а также то, что треть из них живут дольше 5 лет. Прогноз заболевания, как правило, лучше у молодых пациентов, чем у пожилых, особенно в случаях маркирования опухолевых элементов отмеченной выше транслокацией t(11;14)(q13;q32). В то же время при отсутствии эффекта от проводимой терапии и наличии признаков плохого прогноза заболевания молодым и соматически сохранным больным после соответствующей подготовки оправданна или двойная трансплантация собственного костного мозга (аутологичная), или донорского (аллогенная). В случае успешного преодоления посттрансплантационных осложнений улучшение качества жизни может наступить у большинства больных, хотя окончательно избавиться от этого заболевания удается немногим.

5.11. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ЛИМФОМЫ

Злокачественные лимфомы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний иммунной системы внекостномозгового происхождения, субстратом которых являются В– или Т-лимфоидные элементы. Чаще всего они начинаются в таких лимфоидных органах, как лимфатические узлы, селезенка или тимус. Вместе с тем возможна любая экстранодальная локализация патологического очага, включая кожу, слизистые желудочно-кишечного тракта, внутренние органы и даже ЦНС.

Этиология и патогенез. Из этиологических факторов возникновения лимфом несомненны некоторые виды вирусов, в частности Эпштейна – Барр, вирус Т-клеточного лейкоза (HLTV-I). Частота лимфом резко увеличивается у лиц, ранее получавших иммунодепрессивную терапию, в том числе после трансплантаций почек и сердца. Важный вклад в патогенез лимфом вносят неслучайные хромосомные нарушения, затрагивающие при В-клеточных лимфомах гены тяжелых (хромосома 14) и легких (хромосомы 2 и 22) цепей иммуноглобулинов, а при Т-клеточных лимфомах – гены Т-рецептора (хромосомы 7 и 14). В результате этих повреждений хромосом в клетке происходит активация различных онкогенов, в частности С-MYC, BСL-1, BСL-2 и BСL-3, которые обеспечивают ей некоторые преимущества в росте перед нормальными лимфоидными элементами. Важную роль в патогенезе лимфом играют также продуцируемые лимфоидными клетками интерлейкины 1, 3, 5, 6, такие биологически активные вещества, как фактор некроза опухолей (TNF), трансформирующий ростовой фактор (TGF) и др. Лимфомы встречаются во всех возрастных группах и во многих странах мира, хотя Т-клеточные лимфомы более свойственны странам Азиатского региона. В России частота встречаемости лимфом находится в пределах 6 – 7 на 100 тыс. населения.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) представляют собой чрезвычайно гетерогенную группу злокачественных лимфопролиферативных заболеваний, которые различаются по биологическим свойствам опухолевых элементов, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу.

Эпидемиология. По современным статистикам, на долю лимфом приходится 4 – 6 % от всех онкологических заболеваний, причем за последние 20 лет частота их встречаемости в экономически развитых странах удвоилась. Причина этого явления до конца не ясна. Определенный вклад внесла эпидемия СПИДа, а также активное использование в медицине различных иммунодепрессантов.

Заболевание встречается во всех возрастных группах, хотя средний возраст заболевших составляет 65 лет, а пик заболеваемости находится между 80 – 85 годами. Мужчины болеют чаще, чем женщины, приблизительно в 1,7 – 1,8 раза. Существуют также географические различия в распределении гистологических подтипов. Так, эндемический тип лимфомы Беркитта встречается преимущественно среди детей Экваториальной Африки. Назальная Т-клеточная лимфома распространена в Китае, а Т-клеточный лейкоз/лимфома взрослых – в Японии и странах Карибского бассейна.

Самым распространенным видом лимфом является диффузная В-крупноклеточная лимфома, за которой следует фолликулярная лимфома. Доля МАЛТ-лимфом, лимфом из мелких лимфоцитов/ХЛЛ, лимфом из клеток зоны мантии и периферической Т-клеточной лимфомы приблизительно одинакова, и они занимают третье место. Что касается остальных двадцати с лишним лимфом, они считаются большей редкостью.

Этиология и факторы риска. Одной из несомненных доказанных причин лимфом являются инфекции, в частности: а) вирус иммунодефицита человека (HIV-1); б) человеческий Т-лимфотропный вирус 1-го типа (HLTV-I); в) вирус Эпштейна – Барр (EBV); г) вирус гепатита С; д) человеческий герпесвирус 8-го типа (HHV-8); е) Helycobacter pylori;ж)Borelia burgdorferi (B. afzelii species); з) Campylobacter jejuni; и) Chlamydia psittaci.

На втором месте стоят такие аутоиммунные заболевания, как синдром Съёгрена, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, полимиозит и дерматомиозит, смешанная криоглобулинемия и целиакия.

Далее идут: а) заболевания воспалительной природы (болезнь Крона); б) приобретенные (ВИЧ, использование иммунодепрессантов у трансплантированных больных и при аутоиммунных заболеваниях) и врожденные иммунодефициты (тяжелый комбинированный или вариабельный иммунодефициты, синдром Вискотта – Олдрича, атаксия, телеангиэктазия и гипогаммаглобулинемия);

в) контакты с некоторыми химическими соединениями (гербициды, органические растворители); г) чрезмерное ультрафиолетовое облучение.

Патогенез. Благодаря стремительному развитию молекулярной биологии и появлению ПЦР, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), иммунофенотипирования, микроаррей (ДНК-чип) и других методических подходов удалось выяснить, что происхождение лимфом тесно связано с процессом созревания лимфоцитов в норме.

Современные молекулярно-генетические технологии позволяют достаточно точно охарактеризовать гены вариабельного участка иммуноглобулина В-клеточных лимфом человека и определить, на каком этапе созревания В-лимфоцитов произошли генетические поломки, приведшие к клоновому росту. Так, отсутствие в лимфомных клетках признаков соматической гипермутации свидетельствует о том, что злокачественный клон образован из клеток, не вошедших в герминомный центр. К таким заболеваниям относятся одна из наиболее агрессивно протекающих лимфом – лимфома из клеток мантийной зоны, и часть хронического лимфолейкоза/лимфомы из малых лимфоцитов, который имеет более злокачественное течение. Вторая большая группа лимфом (фолликулярная, лимфоплазмоцитарная, диффузная крупноклеточная, мукозоассоциированная и лимфома Беркитта) характеризуется наличием текущих соматических мутаций в участках хромосом, кодирующих вариабельный участок иммуноглобулина, что говорит о происхождении этих лимфом из клеток герминомного центра. Наконец, в геноме злокачественных клеток третьей группы лимфом (пролимфоцитарный и частично волосатоклеточный лейкозы, лимфолейкоз/лимфома из малых лимфоцитов и миеломная болезнь) определяется фиксированная соматическая мутация, указывающая на то, что опухоли этой группы произошли из постгерминомных клеток.

Происхождение большинства В-клеточных лимфом из клеток, прошедших стадию дифференцировки в зародышевом центре, позволяет предположить, что именно там и происходит злокачественная трансформация. В темной зоне наблюдается ряд событий (пролиферация клеток, разрывы ДНК, точечные мутации, делеции, дупликации и др.), ассоциированных с повышенным риском случайной потери противоопухолевого контроля. В результате в локусе генов иммуноглобулинов образуются различные хромосомные транслокации. Например, транслокация гена С-МYС в некоторых лимфомах Беркитта и BCL-6 при диффузной крупноклеточной лимфоме.

В случае транслокаций с участием гена BCL-2 при фолликулярной лимфоме и BCL-1 при лимфоме из клеток мантийной зоны точки разрыва хромосомы находятся на конце сегмента J или D гена тяжелой цепи. Предполагается, что эти транслокации образуются в результате повторной V(D)G реаранжировки в В-клетках герминомного центра. Точечные перестройки генов, характерные для соматической гипермутации, также могут играть роль в процессе онкогенеза. Соматическая гипермутация гена BCL-6 обнаруживается не только при различных типах неходжкинских лимфом, но в нормальных клетках герминомного центра и в В-клетках памяти. Следует отметить, что в В-клетках здоровых людей часто выявляется хромосомная транслокация t(14;18)(q32;q21) с точкой разрыва ДНК в области гена BCL-2, которая характерна для фолликулярных лимфом (рис. 5.31). Типичные хромосомные поломки при неходжкинских лимфомах приведены в табл. 5.6.

Таблица 5.6

Хромосомные поломки при неходжкинских лимфомах

Рис. 5.31. Кариотип клетки крови (стимулированной Pokweed-антигеном) больного с фолликулярной лимфомой, иллюстрирующий типичную транслокацию генетического материала t(14;18)(q32;q21), которая ассоциируется в клетке с активацией гена BCL-2 (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Как правило, эти транслокации выявляются либо традиционными цитогенетическими методами, в частности при исследовании клеток лимфоузлов или костного мозга, стимулированных Pokweed-антигеном, либо молекулярно-генетическими методами, к которым относятся ПЦР и флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).

Как показано неоднократно, перечисленные выше генетические поломки имеют непосредственное отношение к патогенезу НХЛ. С одной стороны, они могут приводить к активации протоонкогенов (BCL-1, BCL-2, BCL-6, C-MYC), с другой – к инактивации генов-супрессоров опухоли (P53). Например, транслокации с вовлечением гена C-MYC очень характерны для клеток больных c лимфомой Беркитта (ЛБ). Речь идет о транслокациях t(8;14), t(2;8) и t(8;22). В зависимости от точки разрыва ДНК при t(8;14), выделяют две формы ЛБ (рис. 5.32).

Эндемичная форма ЛБ характеризуется поломкой 8-й хромосомы выше гена C-MYC, а при спорадической форме и у больных ВИЧ разрыв происходит внутри этого гена в районе 1-го экзона. Две другие транслокации с участием 8-й хромосомы t(2;8) и t(8;22) встречаются при любой этиологии ЛБ. Предполагается, что указанные транслокации нарушают регуляцию C-MYC, хотя точные механизмы повреждения неизвестны.

Рис. 5.32. Кариотип клетки костного мозга больной с лимфомой Беркитта, иллюстрирующий наличие стандартной реципрокной транслокации t(8;14)(q24;q32), которая приводит к повреждению и слиянию генов C-MYC и IgH, расположенных соответственно в локусах 8q24 и 14q32. 46, XX, t(8;14)(q24;q32) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

Рис. 5.33. Кариотип клетки крови (стимулированной Pokweed-антигеном) больного с лимфомой зоны мантии, иллюстрирующий реципрокную транслокацию части длинных плеч хромосом 11 и 14, что приводит к активации гена BCL-1 и повышенной экспрессии в клетках циклина D1. 46, XY, t(11;14)(q13;q32) (представлен с разрешения Т. Л. Гиндиной)

При другой неслучайной транслокации t(11;14)(q13;q32), свойственной клеткам лимфомы зоны мантии и наблюдающейся у части больных c множественной миеломой, в патологический процесс оказываются вовлеченными гены тяжелой цепи иммуноглобулина и BCL-1 (рис. 5.33). В результате имеет место активация гена BCL-1 (синоним: циклин D1). Посредством ПЦР транслокацию t(11;14) можно определить в 30 – 55 % случаев лимфомы из клеток мантии (ЛКМ). В то же время современная модификация FISH-метода позволяет обнаружить эту генетическую поломку в 95 % ЛКМ, а также у отдельных больных множественной миеломой, В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом и лимфомой селезенки с волосатыми клетками. При этом у части больных ЛКМ выявляются гипермутированные гены вариабельного участка тяжелой цепи иммуноглобулина, что ассоциируется с лучшим прогнозом. Циклин D1 относится к G1-циклинам и играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла во время перехода из G1-фазы в S-фазу. В опухолевых клетках циклин D1 функционирует как онкоген и усиливает клеточную пролиферацию злокачественного клона по сравнению со здоровыми клетками. Гиперэкспрессию D1 можно обнаружить при некоторых солидных опухолях, например раке пищевода, молочной железы и мочевого пузыря.

Также при фолликулярных лимфомах, имеющих транслокацию t(14;18), происходит повышенная транскрипция BCL-2. Этот белок вместе с BAX образует высокомолекулярный гетеродимерный комплекс, регулирующий клеточную гибель путем апоптоза. При преобладании белка BAX клетка гибнет, а при избытке BCL-2, как это происходит при НХЛ, клетки живут дольше. В долгоживущих клетках увеличивается риск повторных генетических поломок, которые могут привести к злокачественной трансформации. Реаранжировки BCL-2 встречаются в 70 – 90 % фолликулярных лимфом и в 20 % диффузных В-крупноклеточных лимфом (ДККЛ). Считается, что наличие экспрессии BCL-2 при ДККЛ свидетельствует о происхождении этой лимфомы из фолликулярной лимфомы. Как правило, гиперэкспрессия BCL-2 ассоциируется с худшей безрецидивной выживаемостью, так как эти клетки обладают большей резистентностью к цитостатикам, что доказано в опытах на клеточных линиях in vitro. Кроме диагностического и прогностического значения, BCL-2 является объектом для создания новых лекарств целевого действия. Так, например, антисенсные олигонуклеотиды к BCL-2 используют для лечения фолликулярных лимфом. Морфологическая трансформация при фолликулярной лимфоме сопровождается точечной соматической мутацией в гене BCL-2. Предполагается, что в результате идущей соматической гипермутации опухолевая клеточная популяция становится гетерогенной, а мутированный вариант клеток имеет пролиферативное преимущество перед остальными клетками, что и обеспечивает жизнь новому злокачественному клеточному клону.

При ДККЛ патогенетически значимым выступает ген BCL-6, который вовлекается в перестройки в результате транслокации локуса 3q27. При этом различные перестройки гена BCL-6 имеют место в 50 % ДККЛ и в 60 % фолликулярных лимфом, причем в последнем случае эта транслокация свидетельствует о переходе болезни в более агрессивную стадию. Имеются несомненные доказательства, что мутация в гене BCL-6 происходит во время прохождения клеткой зародышевого центра. Эта же поломка встречается при лимфоплазмоцитарной лимфоме, MALT-лимфоме, лимфоме Беркитта, у части больных волосатоклеточным лейкозом и у 30 % больных CD30⁺ – анапластической крупноклеточной лимфомой. Механизм участия гена BCL-6 в лимфомогенезе до сих пор остается неясным. В качестве гипотезы предполагают, что постоянная гиперэкспрессия BCL-6 препятствует дальнейшей дифференцировке клеток зародышевого центра.

Гиперэкспрессия гена PAX-5 происходит в результате транслокации t(9;14)(p13;q32) у половины больных с нодальными лимфоплазмоцитарными лимфомами, исключая макроглобулинемию Вальденстрема.

Для экстранодальных В-клеточных лимфом маргинальной зоны, ассоциированных со слизистыми оболочками (MALT-лимфомы), характерна транслокация t(11;18)(q21;q21). В результате этой хромосомной перестройки образуется химерный транскрипт гена-ингибитора, контролирующего апоптоз белка API2 (его ген локализован на 11-й хромосоме) с MLT-геном 18-й хромосомы, функция которого пока неизвестна. Результатом этого слияния может быть наблюдаемое при MALT-лимфоме подавление апоптоза, способствующее преимущественному выживанию клеток MALT-лимфомы через запуск антигеннезависимой пролиферации.

Молекулярная генетика T-клеточных лимфом изучена гораздо меньше, чем В-клеточных. Причина этого – большая гетерогенность и меньшая встречаемость. Исключение составляет анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ). Эта лимфома распознается по характерной морфологии и наличию CD30-антигена. Для АККЛ типична транслокация t(2;5), которая встречается в 20 – 60 % наблюдений. Эта поломка хромосом приводит к появлению нового слитного гена NPM (нуклеофосмин)/ALK (анапластическая лимфомная киназа). NPM-белок слитного гена является промотором активности ALK, в то время как ALK-ген кодирует новую тирозинкиназу. В норме ALK-белок не встречается. С диагностической точки зрения лучшим методом обнаружения поломки является PТ-ПЦР, которая позволяет выявить транскрипт у 40 – 70 % первичных больных АККЛ. Среди всех ALK-позитивных лимфом на лимфомы с t(2;5) приходится 70 – 80 %. Кроме того, при этих лимфомах встречаются транслокации t(1;2), t(2;3) и t(2;17), а также инверсия inv(2) с частотой 10 – 20 %, 2 – 5 %, 1 – 5 % и 2 – 5 % соответственно.

Инактивация гена-супрессора опухоли P53. Ген супрессии опухоли P53 – это наиболее часто встречающийся мутированный ген при самых различных опухолях. Он находится на коротком плече хромосомы 17 в локусе 17р13 и кодирует ядерный фосфопротеин с весом 53 кДа, который вовлечен в регуляцию транскрипции, клеточную гибель и регуляцию клеточного цикла в точке G1S. Обычно речь идет о точечных мутациях, которые приводят к продукции нефункционирующего белка. Мутантный Р53 обнаруживается у 30 % больных с лимфомами высокой степени злокачественности. В то же время у больных с индолентными лимфомами он почти не встречается, а его появление ассоциируется с трансформацией в более злокачественную форму. Наиболее часто мутантный Р53 наблюдается при лимфоме Беркитта (40 %), множественной миеломе (5 – 10 %), болезни Ходжкина (20 – 30 %) и при Т-клеточных лимфомах (10 %). Итогом всех этих изменений ДНК при лимфомах может быть: а) усиление пролиферации клеток; б) торможение дифференцировки; в) проявление антиапоптотической активности. Однако чтобы клетка стала злокачественной, наличия транслокации недостаточно. В частности, транслокация с вовлечением BCL-2 обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови 16 – 45 % здоровых людей, но только единицы из них в последующем заболеют фолликулярной лимфомой. Из этого следует, что для развития лимфомы необходимы дополнительные генетические или эпигенетические факторы. В связи с этим уместно напомнить, что при ФЛ важную роль в пролиферации лимфомных клеток играет стромальное микроокружение. При лимфоме же из клеток зоны мантии при вовлечении в транслокацию протоонкогена BCL-1 дополнительную роль в онкогенезе играет BCL-2. Последний в норме гиперэкспрессирован во всех «наивных» В-клетках, находящихся в мантийной зоне в фазе G0 клеточного цикла. Связано это с тем, что эти клетки должны оставаться живыми до встречи с антигеном.

У больных c MALT-лимфомой пролиферация опухолевого клона поддерживается постоянной антигенной стимуляцией. При лимфоме Ходжкина клетки Березовского – Штернберга секретируют большое количество цитокинов и хемокинов, привлекающих различные клетки в опухолевый инфильтрат, что, в свою очередь, обеспечивает жизнеспособность и лимфомных клеток.

Роль микроорганизмов в этиологии и патогенезе лимфом. Впервые связь вируса Эпштейна – Барр (ВЭБ) с опухолевым процессом была выявлена у больных c лимфомой Беркитта. В норме ВЭБ определяется более чем у 90 % взрослых людей. Инфицирование чаще происходит в раннем детстве или в подростковом возрасте и может протекать бессимптомно или с клинической картиной инфекционного мононуклеоза. После инфицирования человек становится носителем латентной инфекции на всю жизнь. В зависимости от генной экспрессии вируса, различают 3 типа латентности: I, II и III. Для каждого типа характерен свой набор вирусных белков. Основным резервуаром ВЭБ является В-клетка памяти. Вирусный гликопротеин взаимодействует с В-клеточным рецептором CD21, захватывается клеткой и проникает в ядро. Затем происходит каскад событий, приводящих к латентной экспрессии вирусных генов, которая может быть потенциально опасна. Продуктами генов вирусной ДНК является ряд белков, которые могут играть роль в трансформации клетки (табл. 5.7).

Таблица 5.7

ВЭБ-белки и их роль в трансформации клетки

Кроме ВЭБ существует еще целый ряд микроорганизмов, имеющих отношение к этиологии и патогенезу лимфом. Среди них герпеcвирус человека 8-го типа, который вызывает лимфому с первичным выпотом. Криоглобулинемия и ассоциированная с ней лимфопролиферация, вероятнее всего, связаны с вирусом гепатита С. Т-клеточный вирус лейкоза человека 1-го типа обнаруживается у больных Т-клеточной лимфомой взрослых. Два возбудителя (Borrelia burgdorferi и Helicobacter pylori) могут быть причиной MALT-лимфомы, причем первый участвует в патогенезе MALT-лимфомы кожи, а второй – лимфомы желудка.

К факторам окружающей среды, возможно способствующим возникновению лимфом, относят производственный контакт с различными пестицидами, производными бензола и радиоактивными источниками. Кроме того, риск заболеть лимфопролиферативным заболеванием повышают любые иммунодефицитные состояния. Так, например, после трансплантации костного мозга риск возникновения лимфомы возрастает в 30 – 50 раз, а у больных СПИДом – в 100 раз.

Классификация НХЛ непроста и неокончательна, что ставит исследователей перед необходимостью ежегодных ее коррекций. На сегодняшний день среди НХЛ могут быть выделены В– и Т-/НК-типы, каждый из которых может быть подразделен на: а) индолентные; б) агрессивные; в) сверхагрессивные подварианты.

Среди В-клеточных лимфом заслуживают внимания:

– лимфомы из зрелых лимфоцитов, которые на стадии лейкемизации тождественны хроническому лимфолейкозу;

– лимфомы мантийной зоны;

– лимфоплазмоцитарная лимфома;

– лимфома маргинальной зоны;

– фолликулярная лимфома;

– диффузная крупноклеточная лимфома;

– лимфома Беркитта.

Среди Т-клеточных лимфом наиболее распространены:

– грибовидный микоз/синдром Сезари;

– периферическая Т-клеточная лимфома;

– ангиоиммунобластная лимфома с диспротеинемией;

– анапластическая лимфома;

– лимфома из больших гранулярных лимфоцитов.

Клиническая картина НХЛ многообразна. В одних случаях они имеют индолентное течение, в других проявляют себя быстрым прогрессированием заболевания, характеризующимся бурным ростом опухолей, высокой немотивированной лихорадкой, проливными потами, кожным зудом, похуданием и другими признаками общей интоксикации.

Чаще всего эти заболевания обнаруживают себя региональным или системным увеличением наружных лимфатических узлов. Последние могут быть разной величины. Как правило, они тестоватой консистенции, безболезненны, не спаяны с кожей и друг с другом. В других случаях патологический процесс начинается в узлах средостения или брюшной полости, забрюшинно и даже экстранодально, например в коже или в слизистой желудочно-кишечного тракта. При этом увеличенные лимфатические узлы могут быть обнаружены случайно на рентгенограммах, томограммах или при ультразвуковом исследовании. Наконец, у части больных на первое место в клинике выходит лихорадка и отмеченный выше интоксикационный синдром, который не имеет прямого отношения к инфекции, а связан с повышенным выбросом в кровь различных пирогенов, в частности интерлейкина-1. Диагностически значимо, что такая лихорадка может быть легко устранена при назначении индометацина, вольтарена или напраксена.

Лабораторная диагностика. На ранних этапах заболевания, до вовлечения костного мозга и лейкемизации процесса, изменений в крови при неходжкинских лимфомах может и не быть. В случае попадания в кровь патологических клеток они могут отличаться от циркулирующих в крови нормальных лимфоцитов расщепленными или вдавленными ядрами, меньшей зрелостью и повышенной метаболической активностью, в том числе в плане синтеза нуклеиновых кислот и антител.

Главные же патологические изменения клеток обнаруживаются в лимфоузлах. При неходжкинских лимфомах они касаются стертости рисунка лимфоузла и прорастания его капсулы, а при лимфомах промежуточной и высокой степени злокачественности – преобладания, соответственно, менее зрелых лимфоидных элементов – пролимфоцитов или бластов. При этом на поздних стадиях процесса все названные патологические изменения могут встречаться также во внутренних органах и в костном мозге. Из других показателей, отражающих биологическую активность лимфом и их агрессивность, можно воспользоваться определением уровня лактатдегидрогеназы.

Цитогенетические изменения при неходжкинских лимфомах довольно характерны (см. табл. 5.6; рис. 5.31 – 5.33), что позволяет активно использовать эти данные как на этапе постановки диагноза, так и по ходу лечения.

Диагноз. Мысль о наличии у больного лимфомы должна возникать у врача при наличии в клинике немотивированного увеличения наружных или внутренних лимфоузлов или опухолевидных образований любых других локализаций, например желудка. На диагноз лимфомы должна настраивать также немотивированная и не поддающаяся антибактериальной терапии лихорадка, сочетающаяся с ранее отмеченными признаками интоксикации.

Если же увеличения наружных лимфоузлов нет, а диагноз лимфомы вполне вероятен, для обнаружения патологического очага показан весь арсенал рентгенологических, ультразвуковых и компьютерных техник с последующим взятием на биопсию наиболее измененного и доступного для манипуляции лимфоузла. Тот же объем инструментальных исследований необходим и для определения стадий лимфомы, которые могут быть следующими:

I стадия – поражение одной или двух смежных групп лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы, или наличие одного экстранодального инфильтрата (IЕ);

II стадия – поражение двух или более лимфатических узлов несмежных групп, расположенных по одну сторону диафрагмы, или то же в сочетании с экстранодальным инфильтратом (IIЕ);

III стадия – поражение двух или более групп лимфатических узлов, расположенных по обе стороны диафрагмы; возможно наличие экстранодальных инфильтратов (IIIЕ) и поражение селезенки (IIIS) или наличие того и другого (IIISE);

IV стадия – поражение нелимфатических органов (костного мозга, легочной паренхимы, плевры, печени, почек, желудочно-кишечного тракта и др.).

Дифференциальный диагноз злокачественных лимфом проводят с увеличением лимфоузлов реактивного характера и с метастазирующими в лимфоузлы опухолями. В случае реактивных лимфоузлов последние могут быть болезненны, а их появление имеет четкую связь с локальной (себорея, ангина, больной зуб, кошачьи царапины и т. д.) или системной (туляремия, бруцеллез) инфекцией. В анализе крови налицо признаки воспаления. В клинике помогает антибактериальная терапия. Наконец, данные биопсии лимфатического узла выявляют не лимфому, а реактивный лимфаденит.

В случае метастатического поражения лимфатических желез они плотные и спаяны друг с другом, а в биоптатах обнаруживаются пласты опухолевых клеток.

Лечение. При лечении НХЛ используют все виды противоопухолевой терапии, а выбор лечебной тактики зависит от распространенности процесса, морфологического варианта опухоли, первичной или преимущественной локализации опухолевого поражения и факторов прогноза.

Фолликулярная лимфома

Среди индолентных лимфом фолликулярная лимфома (ФЛ) является самой распространенной, ее доля в США и в Европе доходит до 70 % наблюдений. В западных странах в общей структуре заболеваемости лимфомами ФЛ занимает второе место (20 % от всех видов лимфом), в то время как на азиатском континенте и на Северо-Западе России на ее долю приходится до 12 % больных. Болеют преимущественно лица старше 50 лет. Поскольку при ФЛ опухолевые клетки располагаются в основном внутри фолликулов, важной ее особенностью является сохранение фолликулярного строения лимфатического узла. Иммунофенотип опухолевых элементов достаточно характерен: CD19⁺, CD20⁺, CD22⁺, CD79a⁺, CD10⁺ при CD5-негативности и низкой экспрессии антигена Ki-67. Кроме того, на клетках могут быть выявлены поверхностные иммуноглобулины IgM и IgG, в то время как IgA регистрируется очень редко.

Далее для ФЛ характерна хромосомная транслокация t(14;18), которая в небольшом проценте клеток может быть обнаружена также в В-лимфоцитах костного мозга, селезенки, миндалин и периферической крови здоровых людей. Отсюда вытекает, что для возникновения этого вида лимфомы одной транслокации t(14;18) недостаточно. Из других неслучайных изменений хромосом должны быть отмечены: делеции 1p-, 6q– и 17p-, трисомии 7 и 12, а также различные изменения хромосом 18-й пары. При этом важное место в патогенезе ФЛ отводится состоянию микроокружения.

Клиническое течение ФЛ неоднородно. Хотя большинство больных живут 10 и более лет, у некоторых из них (до 15 %) заболевание прогрессирует очень быстро и легко трансформируется в диффузную В-крупноклеточную лимфому (ДККЛ). Считается, что в основе этого различия лежит неоднородность развития ФЛ. В частности, при ФЛ с плохим прогнозом допускается активация клеток микроокружения, прежде всего фолликулярных дендритических клеток (ФДК) и Т-лимфоцитов, которые, в свою очередь, способствуют и внутрифолликулярной пролиферации лимфомных клеток, и последующей гистологической трансформации ее в более агрессивную лимфому. При этом активность микроокружения, по-видимому, тесно связана с дополнительными изменениями хромосом. Так, потеря из кариотипа части 6q и 1p ассоциируется с активацией ФДК. В противоположность этому при благоприятном течении заболевания фолликулярные дендритические клетки и Т-лимфоциты находятся в спокойном состоянии, в то время как в качестве дополнительных хромосомных изменений на первый план выступают трисомии 7-й и 8-й пар хромосом.