Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Клиническая картина. Клинические проявления гемофилии В неотличимы от гемофилии А. Поэтому они разграничиваются только с помощью заменно-перекрестных проб или прямого исследования активности факторов VIII и IX.

Лечение. Принципы лечения больных гемофилией В во многом сходны с таковыми при гемофилии A. Основные отличия заключаются в выборе заместительных препаратов и режиме их введения. В частности, при гемофилии В с гемостатической целью используют свежезамороженную плазму и концентраты фактора IX. Поскольку фактор IX циркулирует в крови дольше, чем антигемофильный глобулин (18 – 30 ч), вводить его можно раз в сутки.

Трансфузии свежезамороженной плазмы, вводимой из расчета 10 – 15 мг/кг массы тела, позволяют повысить недостающий фактор на 10 – 15 %, что достаточно для купирования и острых гемартрозов, и посттравматических кровотечений, в том числе после удаления зубов. Для купирования и предупреждения серьезных геморрагий, ожидаемых во время проведения больших хирургических вмешательств, концентрированные препараты фактора IX предпочтительнее свежезамороженной плазмы. Однако, чтобы избежать активации внутрисосудистого свертывания и тромбозов, быстрое введение таких концентратов крайне нежелательно.

5.7. СИНДРОМ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ВНУТРИСОСУДИСТОГО СВЕРТЫВАНИЯ

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) (тромбогеморрагический синдром, коагулопатия потребления и т. д.) не является самостоятельным заболеванием, но осложняет течение многих связанных с ним болезней. Он описан сравнительно недавно, а встречается довольно широко.

Условия, при которых развивается острый ДВС-синдром:

Гинекологические происшествия:

– эмболия околоплодными водами;

– отслойка плаценты;

– эклампсия.

Внутрисосудистый гемолиз:

– посттрансфузионные гемолитические реакции;

– минимальный гемолиз;

– массивные трансфузии.

Бактериемия:

– грамнегативная (эндотоксин);

– грампозитивная (бактериальные мукополисахариды).

Виремия:

– цитомегаловирус;

– гепатит;

– оспа.

Распространенные опухоли.

Лейкозы:

– острый промиелоцитарный лейкоз;

– острый миеломоноцитарный лейкоз;

– другие виды лейкозов.

Ожоги.

Раздавливание тканей и некрозы.

Заболевания печени:

– обтурационная желтуха;

– острая печеночная недостаточность.

Сосудистые протезы.

Заболевания сосудов.

Этиология. Если суммировать все многообразие возможных этиологических факторов возникновения ДВС-синдрома, они могут быть следующими:

а) активация свертывающей системы крови поступающими в циркуляцию эндогенными (тканевой тромбопластин, продукты некроза тканей и клеточного распада, околоплодные воды и др.) или экзогенными (бактериальные ферменты, змеиный яд, катехоламины и др.) агентами;

б) активация свертывающей системы распространенным повреждением эндотелиальной стенки (бактериальными эндотоксинами, вирусами, риккетсиями, иммунными комплексами и др.);

в) массивная внутрисосудистая агрегация тромбоцитов и/или эритроцитов, которая, в свою очередь, вызывает нарушение микроциркуляции, гипоксию тканей и ацидоз.

Патогенез. Суть синдрома состоит в том, что под действием пусковых факторов, будь то выделяемый поврежденными тканями тромбопластин или стимулирующий повреждение эндотелиальной стенки и агрегацию тромбоцитов эндотоксин, в организме больного происходит интенсивная активация (через тромбин) свертывающей системы крови, которая приводит к быстрому потреблению обычных факторов свертывания крови (прежде всего фибриногена, протромбина, факторов VIII, V и XIII) и тромбоцитов, к интенсивному внутрисосудистому фибринообразованию, вторичной активации с последующим истощением таких противосвертывающих систем, как гепарин – антитромбин III, протеин-С/протеин-S, фибринолиз и интенсивный протеолиз фибрина лейкоцитами. В результате у больного с ДВС-синдромом истощается не только свертывающая система крови и тромбоцитарный гемостаз, но и противосвертывающие механизмы (снижение в крови антитромбина III и плазминогена). Одновременно блокада микроциркуляции приводит к новым повреждениям клеток и тканей и высвобождению в циркуляцию новых порций протеолитических ферментов и тканевого тромбопластина. Появление же в крови большого количества продуктов расщепления фибриногена и фибрина чревато возможностью дополнительного углубления состояния гипокоагуляции.

В зависимости от преобладания тех или иных пусковых механизмов развития ДВС-синдрома могут быть выделены случаи с преимущественно экзо– или эндогенным запуском, а среди последних – преимущественно гемокоагуляционные, гиперагрегационные, иммунокомплексные, цитолитические и других разновидностей.

По течению ДВС-синдром может носить острый, подострый и хронический характер. Кроме того, З. Д. Федорова при остром ДВС-синдроме выделяет несколько стадий: I стадия – гиперкоагуляция; II стадия – гипокоагуляция без генерализованной активации фибринолиза; III стадия – гипокоагуляция с генерализованной активацией фибринолиза; IV стадия – полное несвертывание крови.

В результате этих превращений в сосудах, в том числе в неизмененных, начинают выпадать нити фибрина, которые, с одной стороны, нарушают микроциркуляцию, с другой – способствуют нарушению целостности протискивающихся через фибрин эритроцитов. В свою очередь, поврежденные эритроциты поставляют в сосудистое русло новые порции тромбопластина и таким образом поддерживают ДВС-синдром. Дополнительным, нарастающим по мере прогрессии ДВС-синдрома источником тромбопластина могут стать повреждаемые в результате нарушенной микроциркуляции клетки печени, почек, легких и других легкоранимых тканей. По мере того как тромбин выпадает в сосудистое русло, к нему начинают липнуть тромбоциты, что приводит к развитию тромбоцитопении.

Естественным противовесом повышенному свертыванию крови, которое имеет место при ДВС-синдроме, является активация противосвертывающих систем. Они представлены комплексом гепарин – антитромбин III, активированным протеином С и системой фибринолиза. Антитромбин III под влиянием естественно выделяемого гепарина может заблокировать все основные факторы свертывания крови. С другой стороны, образующийся из плазминогена фибринолизин или плазмин, как протеаза, способен расщепить на отдельные фрагменты не только тромбин, но фибриноген, протромбин и некоторые другие важные факторы свертывания крови. Так, например, срезая у фибриногена карбоксильные остатки, плазмин расщепляет его до X-, Y-, D– и Е-фрагментов. В свою очередь, продукты распада фибриногена могут объединяться с фибрин-мономерами до того, как они полимеризуются в фибрин. Вследствие такого объединения продуктов распада фибриногена с фибрин-мономерами последние не полимеризуются и остаются в растворе, что, с одной стороны, создает дополнительные препятствия для свертывания крови, с другой – основу для проведения таких диагностически значимых в отношении ДВС-синдрома паракоагуляционных тестов, как этанольный и протамин-сульфатный. В основе реакций лежит то, что добавленные к цитратной плазме больного этанол или протамин-сульфат позволяют очистить фибрин-мономеры от ПДФ и обеспечить их быструю полимеризацию. Поэтому у больных с ДВС-синдромом при добавлении этанола или протаминсульфата быстро выпадают нити фибрина, что в контроле не наблюдается.

Дополнительная биологическая активность продуктов распада фибриногена состоит в том, что они, имея большое сродство к тромбоцитарным мембранам, могут прилипнуть к ним и нарушить их функцию. Отсюда при ДВС-синдроме возможны кровотечения даже при отсутствии выраженной тромбоцитопении.

Далее следует помнить, что плазмин, в отличие от тромбина, является мощным протеолитическим ферментом, который в равной мере переваривает и фибриноген, и фибрин. Кроме того, плазмин эффективно разрушает многие факторы свертывания крови, включая V, VIII, IX, XI, и некоторые плазменные белки, например СТГ, АКТГ и инсулин. Наконец, циркулируя в крови, плазмин может активировать С1-, С3-фракции комплемента и сам комплемент, что чревато последующими повреждениями и эритроцитов, и тромбоцитов. Разрушаемые комплементом эритроциты поставляют в кровь новый прокоагулянтный материал – аденозиндифосфат и фосфолипиды. То же самое наблюдается при лизисе тромбоцитов. Активация комплемента может привести к увеличению сосудистой проницаемости и отсюда к гипотензии и шоку.

Важное место в патогенезе ДВС-синдрома имеет активация системы кининов. В частности, во время свертывания крови имеет место активация фактора XII (ХIIа) с последующим превращением прекалликреина в калликреин, а высокомолекулярных кининогенов – в циркулирующие кинины. В свою очередь, это способствует развитию сосудистой недостаточности, гипотензии и шоку.

Таким образом, свойственное ДВС-синдрому первичное тромбообразование обусловлено постоянной циркуляцией в крови тромбина и связанным с этим отложением высокополимеризованных фибрин-мономерных комплексов в мелких и реже в крупных сосудах. Параллельно с этим в крови постоянно циркулирует и плазмин, который в значительной мере ответствен за кровотечения. Основой для них служит связывание фибрин-мономеров продуктами распада фибриногена, сочетающееся с дисфункцией тромбоцитов. Способствует кровотечениям также повреждающее действие плазмина на такие важные факторы свертывания крови, как VIII, IX, XI и некоторые другие.

Клиническая картина ДВС-синдрома зависит от того, протекает ли он в острой, подострой или в хронической форме, а также в какой стадии находится. При подостром и хроническом течении клиника ДВС-синдрома мало отличима от симптомов основного заболевания. В отношении внутрисосудистой коагуляции настраивает централизация кровообращения и гипертермия с кратковременным эффектом от жаропонижающих и сосудорасширяющих средств (мраморность кожных покровов, цианотичность ногтевых лож и слизистых, тахикардия, артериальная гипертензия, компенсированный метаболический ацидоз). При остром течении ДВС-синдрома наблюдаются повторные переходы от тромботических осложнений к геморрагическим и наоборот.

Одним из наиболее часто встречающихся проявлений острого ДВС-синдрома может быть поражение сосудов кожи с развитием инфарктов, петехий и гематом. Нарушение циркуляции во внутренних органах проявляет себя развитием острой почечной, церебральной или гепаторенальной недостаточности, шоковым легким. Реже встречаются тромбозы крупных магистральных сосудов. Кровотечения не являются обязательным симптомом ДВС-синдрома. Если они есть, то сначала носят локальный характер. Чаще всего их причиной является избыточное потребление факторов свертывания крови, тромбоцитопения, изменение функциональных свойств тромбоцитов, активация фибринолиза с образованием продуктов распада фибриногена. При развитии полной или почти полной несвертываемости крови локальные кровотечения сменяются общей кровоточивостью. При этом могут возникать спонтанные синяки вокруг мест инъекций, в местах пальпации, кровоподтеки и гематомы, кровотечения из слизистых, кровоизлияния во внутренние органы.

Диагноз. На первом этапе развития ДВС-синдрома большинство коагуляционных тестов не отличаются от нормы. У таких больных может быть повышено содержание продуктов распада фибриногена в крови и регистрируется появление димеров. Далее увеличиваются АПТВ, тромбопластиновое и тромбиновое время, содержание в крови фибринпептида B и димеров.

Лабораторная диагностика. По мере утяжеления ДВС-синдрома происходит закономерное снижение количества тромбоцитов, нарушается их функция, уменьшаются фибриноген и плазминоген крови. Наоборот, прогрессивно нарастает плазмин и отмечается связанное с ним увеличение содержания димеров в крови. Характерна также фрагментация эритроцитов, положительные этанольный и протамин-сульфатные тесты. Что касается хронического ДВС-синдрома, то большинство определяемых при нем лабораторных величин, за исключением содержания продуктов распада фибриногена, от нормы не отличается.

Дифференциальный диагноз ДВС-синдрома проводят с другими геморрагическими диатезами и спонтанным фибринолизом. В отличие от тромбоцитопений и гемофилий ДВС-синдрому присущи клинические и лабораторные признаки повышенной свертываемости крови и фибринолиза, в то время как уровень тромбоцитов может не достигать критических величин. Кроме того, для ДВС-синдрома характерно нарастание в крови содержания ПДФ и димеров, уменьшение антитромбина III, а также повышение активности плазмина. Положительны этанольный и протамин-сульфатный тесты.

У оперированных больных со спонтанно активированным фибринолизом при наличии в крови ПДФ и активации плазмина тромбообразующий компонент (снижение антитромбина III и увеличение фибринопептида В, этанольный и протамин-сульфатные тесты) представлен слабо.

Лечение ДВС-синдрома представляет непростую задачу. Оно включает устранение вызвавшей ДВС-синдром причины (шок, инфекция, гемолиз и т. д.), назначение гепарина, дезагрегантов, антиферментных (трасилол, гордокс) и улучшающих микроциркуляцию (реополиглюкин) препаратов, реже глюкокортикоидов и блокаторов фибринолиза (транексамовая или å-аминокапроновая кислоты), а в случае необходимости и заместительной терапии плазмой, антитромбином III, фибриногеном, протромбином, тромбоконцентратом и т. д.

Профилактика ДВС-синдрома и лечение его на первых двух стадиях проводятся с использованием гепарина, который (через антитромбин III) способен заблокировать не только реакцию превращения фибриногена в фибрин, но весь каскад внутреннего звена гемостаза, а через фибриноген – и тромбоциты. Он может вводиться подкожно 2 – 3 раза в сутки в дозе 2500 – 5000 ЕД, что не требует регулярного контроля свертывания крови. Допустимо также внутривенное введение гепарина в 100 – 150 мл изотонического раствора хлорида натрия из расчета 70 – 50 – 30 ЕД/кг массы тела при I, II и III стадиях ДВС-синдрома соответственно. Ввиду скоротечности острого ДВС-синдрома и возможных серьезных геморрагических осложнений в большинстве ситуаций более оправданны фракционные гепарины, например фраксипарин, точкой ингибирующего действия которых является не антитромбин, а фактор Xa. Что касается стадии полного несвертывания крови, то в этом случае гепарин не вводится совсем.

Эффект действия гепарина оценивается лабораторно по снижению в крови продуктов распада фибриногена и фибрина, уменьшению выраженности этанольного и протамин-сульфатного тестов и т. д. Если этого не происходит, то прежде чем увеличивать дозу гепарина, надо проверить содержание антитромбина III и при необходимости доввести его. Антидотом гепарина является протамин-сульфат. Торможение резко активированных при травмах и повреждениях тканей лизосомных ферментов, а также частичный блок фибринолиза, который имеет место на III и IV стадиях ДВС-синдрома, можно реализовать с помощью таких антиферментных препаратов растительного происхождения, как контрикал, трасилол или гордокс, разовые дозы которых составляют соответственно 20, 25 и 100 тыс. ЕД. В то же время синтетические ингибиторы фибринолиза (å-аминокапроновую кислоту и памб), способные стабилизировать тромбы в системе микроциркуляции почек, печени и мозга, предпочитают использовать местно или по очень строгим показаниям на поздних стадиях ДВС-синдрома. Наконец, на поздних стадиях ДВС-синдрома встает вопрос о заместительной терапии. С этой целью используют переливание плазмы, в том числе антигемофильной, реже фибриногена и криопреципитата. При этом следует помнить, что при быстром восстановлении микроциркуляции в ишемизированных частях тела и органах последние могут поставить в циркуляцию огромное количество накопившихся продуктов протеолиза, вызвать синдром реинфузии и вторую волну шока, к которой надо быть готовым. Кроме того, в период реабилитации необходимо продолжать лечение, направленное на коррекцию возможных проявлений почечной, печеночной, дыхательной недостаточности, восстановление белкового и электролитного гомеостаза и профилактику осложнений.

Прогноз при остром ДВС-синдроме чрезвычайно серьезный, что диктует настоятельную необходимость его распознавания и профилактики на самых ранних стадиях.

5.8. АГРАНУЛОЦИТОЗ

Определение. Агранулоцитоз – заболевание крови, при котором количество лейкоцитов в крови менее 1 % 10⁹/л, а гранулоцитов – менее 0,75 % 10⁹/л.

Этиология и патогенез. По патогенезу выделяют миелотоксический и иммунный варианты. Первый может быть следствием облучения, применения цитостатической терапии, воздействия на гранулоцитопоэз бензола, солей тяжелых металлов и некоторых других неблагоприятных факторов внешней среды.

Возникновение иммунного агранулоцитоза чаще провоцирует прием лекарств. Среди них пальму первенства следует отдать аналгетикам, всем нестероидным противовоспалительным препаратам, сульфаниламидам и некоторым антитиреоидным средствам. Прикрепляясь к мембране лейкоцитов, эти лекарства выполняют роль гаптена, который вместе с мембранными белками стимулирует лимфоциты к выработке антител к собственным гранулоцитам. Эти антитела, вместе с несущими их гранулоцитами, становятся естественной мишенью для макрофагов, что в конце концов и приводит к агранулоцитозу.

Лабораторная диагностика. Анализ крови больных агранулоцитозом чрезвычайно характерен. Бросается в глаза выраженная лейкопения, а содержание в крови гранулоцитов при пересчете на абсолютные числа не превышает 0,75 % 10⁹/л. В то же время содержание гемоглобина, количество эритроцитов, тромбоцитов и ретикулоцитов не изменено. Пунктат костного мозга может быть богат эритроидными и мегакариоцитарными элементами при полном опустошении гранулоцитарного ростка. При посеве крови и смывов со слизистых могут быть выявлены патогенные и условно-патогенные микроорганизмы и грибы.

Клиническая картина. В первые 7 – 10 дней с момента развития агранулоцитоза инфекции может и не быть. В то же время ее присоединение сопровождается резким утяжелением состояния больного. В частности, характерной реакцией тканей на инфекцию из-за отсутствия в них нейтрофилов является некроз. Речь может идти о некротической ангине, афтозном стоматите, некрозах кожи промежности, пейеровых бляшек и т. д. Далее у больного могут быть диагностированы пневмонии, в том числе абсцедирующие, развиться бактериемия и сепсис. Естественно, типична высокая лихорадка, похудание и другие признаки интоксикации.

Диагноз. Мысль об агранулоцитозе должна возникать у врача при наличии в клинике некротических очагов инфекции или случайно обнаруженного снижения гранулоцитов менее 0,75 % 10⁹/л при неизмененных или малоизмененных эритроцитах и тромбоцитах. В пунктате грудины обнаруживается отсутствие в гемопоэзе гранулоцитарного ростка при сохраненных эритроидном и мегакариоцитарном.

Пример формулировки диагноза:

Агранулоцитоз иммунной природы, обусловленный приемом анальгетиков или сульфаниламидов. Некротическая ангина. Сепсис.

Дифференциальный диагноз следует проводить с инфекционным мононуклеозом, острым лейкозом и апластической анемией, при которых могут быть представлены и некротические изменения, и интоксикационный синдром. В отличие от агранулоцитоза, в крови и костном мозге больных инфекционным мононуклеозом, наряду с агранулоцитозом, будут представлены активированные вирусом Эпштейна – Барр широкоплазменные лимфоциты и / или бластоподобные клетки; имеет место увеличение лимфатических желез и даже селезенки, а также положительная реакция Пауль – Боунеля.

В отличие от острого лейкоза при агранулоцитозе ни в крови, ни в костном мозге не увеличивается содержание бластных элементов. Что касается апластической анемии, то при ней, наряду с гранулоцитопенией или агранулоцитозом, имеет место параллельное угнетение и эритроидного, и мегакариоцитарного ростков.

Лечение больных агранулоцитозом должно проводиться в стационаре. Для уменьшения контакта с потенциальными переносчиками инфекции больных помещают в боксированные палаты, снабженные специальными фильтрами и ультрафиолетовыми лампами для очистки воздуха. С той же целью рекомендуют только термически обработанную (вареную) пищу. Обязательным условием успешного лечения должна быть немедленная отмена всех опасных в отношении возможного индуцирования агранулоцитоза лекарственных препаратов. Для профилактики и лечения инфекции рекомендуется внутривенное (ни в коем случае не внутримышечное) введение антибиотиков широкого спектра действия. Кроме того, для «стерилизации» желудочно-кишечного тракта оправданно пероральное назначение таких неадсорбируемых в кишечнике антибиотиков, как канамицин, ристомицин, мономицин и др., а также противогрибковых препаратов (нистатин, низорал, оругал, вифенд, каспофунгин). В том случае, когда выход из иммунного агранулоцитоза затягивается до 10 и более дней, к антибактериальной и противогрибковой терапии оправданно подключение малых или средних доз глюкокортикоидов (например, преднизон 20 – 40 мг/сут) и даже гранулоцитарно-макрофагального ростового фактора. Что касается особенностей ведения миелотоксического варианта агранулоцитоза, то в этом случае глюкокортикоиды не показаны, а в терапии, наряду с антибиотиками и противогрибковыми препаратами, оправданно раннее использование стимулирующих гранулоцитопоэз ростовых факторов, андрогенов и карбоната лития.

Прогноз при агранулоцитозе достаточно серьезен, у части больных он может рецидивировать. Поэтому диагностика, лечебная тактика и обучение больных при агранулоцитозе должны быть безупречными.