Текст книги "Внутренние болезни. Том 2"

Несахарный диабет (diabetes insipidus) – заболевание, характеризующееся выраженной полиурией из-за неспособности почек концентрировать мочу, обусловленной дефицитом или нарушением действия антидиуретического гормона (АДГ).

Распространенность. Доля в общей заболеваемости составляет около 0,01 %, но может достигать 3 – 5 % среди нейрохирургических пациентов. Заболевание чаще развивается в возрасте 20 – 40 лет, с примерно одинаковой частотой у лиц обоих полов.

Классификация. Несахарный диабет подразделяют на нейрогенный (центральный, гипоталамо-гипофизарный) и нефрогенный (почечный). В обоих вариантах заболевание может быть врожденным или приобретенным. В МКБ-10 несахарный диабет классифицируется в рубрике Е23.2.

Этиология. Нейрогенный несахарный диабет обусловлен нарушением или полным отсутствием секреции АДГ задней долей гипофиза. Приобретенная форма развивается в результате органического поражения гипоталамо-гипофизарной области различного генеза, чаще всего после черепно-мозговых травм и нейрохирургических вмешательств. Около 5 % больных имеют семейную форму нейрогенного несахарного диабета вследствие мутации гена – предшественника вазопрессина – препропрессофизина.

Нефрогенный несахарный диабет обусловлен нечувствительностью к эндогенному АДГ. Данный эффект чаще всего возникает на фоне приема некоторых лекарственных препаратов, прежде всего – солей лития, реже – некоторых антибиотиков, цитостатиков и мочегонных, а также при электролитных расстройствах (гипокалиемия, гиперкальциемия), заболеваниях почек, амилоидозе, миеломной болезни, серповидно-клеточной анемии и саркоидозе. Врожденный нефрогенный несахарный диабет – редкое генетическое заболевание, обусловленное мутациями гена рецептора вазопрессина, или еще реже – гена трансмембранного белка аквапорина-2.

Патогенез. Дефицит вазопрессина или нечувствительность к нему почечных канальцев приводит к значительному увеличению диуреза с низким удельным весом мочи, гиперосмолярной дегидратации и постоянной стимуляции центра жажды с формированием характерного синдрома полиурии-полидипсии.

Клиническая картина. Врожденный дефицит АДГ дебютирует в возрасте 6 – 10 лет, семейный нефрогенный несахарный диабет проявляется с рождения, а приобретенные формы могут манифестировать в любом возрасте. Основными симптомами несахарного диабета являются жажда, полиурия и полидипсия (независимо от времени суток). При травматическом происхождении заболевания развитию стойкой полиурии может предшествовать период пониженного диуреза длительностью до нескольких дней. В легких случаях объем потребляемой и выделяемой жидкости может не превышать 3 – 5 л/сут, при полном отсутствии вазопрессина диурез достигает 20 л в день и более. Кроме того, пациенты обычно жалуются на общую слабость, сухость кожи и слизистых оболочек, у них наблюдается склонность к гипотонии. Ночная жажда и полиурия нарушают сон, снижаются умственная работоспособность и психическая активность. Постоянное употребление большого количества жидкости постепенно приводит к желудочно-кишечным расстройствам. Часто наблюдается похудание. У новорожденных и детей раннего возраста на первый план в клинической картине выступают лихорадка, диарея, снижение массы тела, признаки дегидратации, в тяжелых случаях могут развиться рвота, судороги и кома.

Диагностика. Обследованию на предмет несахарного диабета должны подвергаться больные, чей суточный диурез в течение не менее двух дней подряд превышает 2 л/м² или 40 мл/кг. Если подозрение на полиурию подтверждается, необходимо исследовать осмоляльность сыворотки крови, осмоляльность и удельную плотность мочи. При осмоляльности сыворотки крови выше 300 мосм/кг на фоне осмоляльности мочи менее 300 мосм/кг диагноз несахарного диабета не вызывает сомнений, требуется лишь уточнение его формы и причины. Если же осмоляльность сыворотки крови менее 270 мосм/кг или осмоляльность мочи более 600 мосм/кг, диагноз несахарного диабета маловероятен. Окончательно подтвердить или отвергнуть диагноз несахарного диабета, а также определить его форму помогает проба с ограничением жидкости (сухоядением). Пациент воздерживается от приема жидкости, пока масса тела не уменьшится более чем на 5 % от исходной или жажда не станет нестерпимой. У здоровых людей в этих условиях происходит постепенное уменьшение количества и повышение концентрации и относительной плотности мочи, тогда как у пациентов с несахарным диабетом объем выделяемой мочи существенно не меняется, и плотность ее не возрастает. Для разграничения центрального и почечного несахарного диабета пациенту вводится десмопрессин 0,3 мкг подкожно или внутривенно или 5 мкг интраназально, после чего испытуемому разрешается есть и пить. Увеличение осмоляльности мочи до 750 мосм/кг свидетельствует о нейрогенном несахарном диабете, в этих случаях показано проведение магнитно-резонансной компьютерной томографии для выяснения природы поражения гипоталамо-гипофизарной области. При нефрогенном несахарном диабете требуется комплексное обследование состояния почек, исключение электролитных нарушений, приема препаратов лития и т. п.

Дифференциальная диагностика с заболеваниями и состояниями, которые сами по себе приводят к полиурии (сахарный диабет, заболевания почек, избыточный прием жидкости, осмотически активных веществ, мочегонных), при детальном анализе жалоб, анамнеза, физикальном исследовании и рутинных лабораторно-инструментальных тестах не составляет труда. Дифференциальной диагностики с несахарным диабетом требует первичная полидипсия, в основе которой лежит повышенная чувствительность гипоталамического центра жажды. Как и при несахарном диабете, моча у больных первичной полидипсией имеет низкую относительную плотность и осмоляльность, но осмоляльность плазмы у них не повышена, а нормальная или низкая. Проба с ограничением жидкости у таких пациентов приводит к быстрому увеличению осмоляльности мочи.

Лечение. В случае приобретенного несахарного диабета по возможности следует проводить этиотропное лечение (например, удаление опухоли гипофиза). При центральном несахарном диабете показана заместительная терапия десмопрессином (синтетический аналог АДГ) в виде таблеток для приема внутрь по 0,1 и 0,2 мг или капель для интраназального введения. Доза и кратность приема препарата подбираются индивидуально. Для нефрогенного несахарного диабета столь же эффективного метода лечения пока не разработано. Умеренный терапевтический эффект оказывает сочетание тиазидных (гидрохлоротиазид), тиазидоподобных (индапамид) и калийсберегающих (амилорид) диуретиков, нестероидных противовоспалительных препаратов.

Прогноз у больных приобретенным несахарным диабетом обычно определяется основным заболеванием. Сам же несахарный диабет при наличии достаточного количества питьевой воды не несет непосредственной угрозы жизни, но ухудшает ее качество. У больных центральным несахарным диабетом заместительная терапия может полностью устранять симптомы, встречаются также спонтанные ремиссии заболевания. Терапия нефрогенного несахарного диабета менее эффективна.

Гипофизарная недостаточность (гипопитуитаризм) – заболевание, обусловленное полным или частичным выпадением функции передней доли гипофиза в результате поражения гипофиза или гипоталамуса с последующим снижением функции периферических эндокринных желез.

Распространенность гипопитуитаризма с трудом поддается точному учету, так как многие пациенты могут учитываться по признаку недостаточности одной из периферических эндокринных желез или по основному заболеванию, вызвавшему поражение гипофиза. Чаще встречается у женщин.

Классификация. По этиологии гипопитуитаризм разделяют на врожденный, приобретенный и идиопатический, по клинической картине – на парциальный (выпадение двух и более гормонов аденогипофиза) и пангипопитуитаризм (дефицит всех гормонов). В МКБ-10 гипопитуитаризм относится к рубрике Е23.0.

Этиология. Врожденный гипопитуитаризм развивается в результате мутаций генов некоторых ядерных факторов транскрипции (HESX1, LHX3, LHX4, PIT1, PROP1).

Приобретенный гипопитуитаризм может развиться вследствие органических поражений гипоталамо-гипофизарной области, таких как опухоли ЦНС, хирургические операции, лучевая терапия, черепно-мозговые травмы, нейроинфекции, нарушения ликвородинамики, сосудистые поражения (аневризмы, инфаркты, кровоизлияния), воспалительные и инфильтративные заболевания (гистиоцитоз Х, саркоидоз, гемохроматоз, лимфоцитарный гипофизит).

В качестве особой формы пангипопитуитаризма принято выделять синдром Шиена – Симмондса (апоплексия гипофиза), который описан у женщин, перенесших тяжелые роды, осложненные массивной кровопотерей и сепсисом, когда на фоне функциональной гипертрофии передней доли гипофиза в результате сосудистого спазма, тромбоэмболии или кровоизлияния происходит некроз гипофиза. В настоящее время заболевание встречается редко, аналогичные симптомы описаны и у мужчин, перенесших тяжелую кровопотерю.

Патогенез эндокринно-обменных расстройств при гипопитуитаризме подчиняется тем же закономерностям, что и при изолированной недостаточности щитовидной железы, коры надпочечников, половых желез и гормона роста (см. соответствующие разделы). Характерно постепенное развитие атрофических изменений в периферических эндокринных железах и гормонозависимых органах и тканях.

Клиническая картина гипофизарной недостаточности в целом определяется суммой симптомов недостаточности периферических эндокринных желез, функция которых нарушена. Как правило, это признаки вторичного гипокортицизма, вторичного гипотиреоза, вторичного гипогонадизма и соматотропной недостаточности в различных сочетаниях (см. соответствующие разделы).

Последовательность проявления симптомов приобретенного гипопитуитаризма подчиняется определенной закономерности. Раньше других нарушается соматотропная функция, за ней, как правило, следует развитие гипогонадизма, гипокортицизма, гипотиреоза и недостаточности пролактина (как правило, протекает бессимптомно и проявляется только агалактией при синдроме Шиена – Симмондса).

При развитии гипопитуитаризма вследствие опухоли гипофиза дефицит одних гормонов может сочетаться с избытком других (чаще пролактина или СТГ). В зависимости от характера и локализации поражения гипоталамо-гипофизарной области, признаки гипопитуитаризма могут сочетаться с несахарным диабетом и различной неврологической, в том числе гипоталамической, симптоматикой.

Одним из основных симптомов пангипопитуитаризма, в том числе при синдроме Шиена – Симмондса, является прогрессирующая потеря массы тела, которая может достигать степени кахексии. Характерно формирование синдрома «7А»: Аменорея, Агалактия, потеря Аксиллярного оволосения, депигментация Ареол, Алебастровая бледность и гипотрофия кожи, Апатия, Адинамия. При прогрессировании заболевания может развиться гипопитуитарная кома, приводящая к смерти больного.

Диагностика гипопитуитаризма основана на выявлении жалоб, характерных для надпочечниковой недостаточности, гипотиреоза, гипогонадизма и соматотропной недостаточности, и данных анамнеза, которые могут содержать информацию об этиологии поражения гипофиза.

Диагноз подтверждается выявлением пониженного уровня гормонов передней доли гипофиза и периферических эндокринных желез. В сомнительных случаях (а для выявления дефицита СТГ – как правило) требуется выполнение соответствующих стимуляционных проб. Для уточнения причины гипопитуитаризма всем пациентам показано проведение МРТ головного мозга.

Дифференциальная диагностика. При подозрении на недостаточность аденогипофиза, протекающую с кахексией (синдром Симмондса), необходимо исключить все заболевания, которые могут привести к исхуданию, прежде всего злокачественные опухоли, туберкулез и другие тяжелые хронические болезни.

Недостаточность нескольких эндокринных желез наблюдается при различных вариантах аутоиммунного полиэндокринного синдрома, однако она сочетается с повышенными уровнями тропных гормонов гипофиза.

Нередко возникают трудности при дифференциальной диагностике недостаточности аденогипофиза и неврогенной анорексии (anorexia neurosa). Последняя также развивается преимущественно у молодых женщин и приводит к кахексии, однако при этом не характерны выпадение волос, изменения кожи, полная атрофия молочных желез, не так сильно страдает работоспособность, не обнаруживаются нарушения секреции гормонов гипофиза, наблюдается благоприятный лечебный эффект от психотропной терапии.

Лечение. Основой лечения гипопитуитаризма является заместительная терапия, которая проводится по общим принципам гормонотерапии. Следует иметь в виду, что назначение гормонов щитовидной железы возможно только после компенсации гипокортицизма во избежание провокации острой надпочечниковой недостаточности. Дополнительное назначение минералокортикоидов, как правило, не требуется. Лечение гипопитуитарной комы проводится по тем же принципам, что и лечение острой надпочечниковой недостаточности.

Прогноз при недостаточности аденогипофиза определяется как характером основного заболевания, так и тяжестью гормональных расстройств. При радикальном излечении основного заболевания (удаление опухоли гипофиза, кисты) может прекратиться прогрессирование гипопитуитаризма и даже наступить частичное восстановление функций аденогипофиза.

При адекватной заместительной терапии прогноз для жизни становится благоприятным, трудоспособность частично восстанавливается. Тем не менее прогноз должен быть осторожным ввиду возможности развития гипогликемического шока, коллапса, гипопитуитарной комы, острой надпочечниковой недостаточности и присоединения инфекции.

Акромегалия – нейроэндокринное заболевание, вызванное избыточной секрецией СТГ (гормона роста) у лиц с законченным физиологическим ростом и характеризующееся патологическим диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей, внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечно-сосудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных видов метаболизма.

Распространенность. Заболеваемость акромегалией составляет 2 – 5 человек на 1 000 000 населения в год, распространенность – 40 – 70 человек на 1 000 000. Болезнь обычно развивается в возрасте 30 – 50 лет, несколько чаще встречается у рожавших женщин.

Классификация. По степени активности акромегалия может иметь активную и неактивную фазы (стадии). Аденомы гипофиза, вызвавшие акромегалию, делятся на микроаденомы (до 10 мм), макроаденомы (10 мм и более) и гигантские аденомы (более 20 мм), по характеру роста они могут быть эндоселлярными (мезоаденомы), параселлярными и супраселлярными (со зрительными нарушениями или без таковых). В МКБ-10 акромегалия классифицируется в рубрике Е22.0.

Этиология. В подавляющем большинстве случаев акромегалия вызывается СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза, имеющей, как правило, моноклональное происхождение. У некоторых больных аденома гипофиза может секретировать не только гормон роста, но и другие гормоны гипофиза (чаще всего пролактин). В редких случаях акромегалия развивается у больных с нейроэндокринными опухолями, секретирующими СТГ-РГ. Аденомы гипофиза, секретирующие гормон роста, могут наблюдаться в составе синдрома множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1).

Патогенез акромегалии определяется двумя основными факторами: увеличением секреции СТГ и давлением аденомы гипофиза на окружающие ткани. Рост опухоли и сдавливание аденомой окружающих тканей приводит к атрофии гормонально-активных клеток адено– и нейрогипофиза, вследствие чего могут развиваться гипопитуитаризм и несахарный диабет. Прогрессирующий рост опухоли приводит к атрофии перекреста зрительного нерва, а также к повышению внутричерепного давления.

Повышение уровня соматотропина приводит к усилению продукции ИФР-1. Большие количества СТГ и ИФР-1 вызывают усиление синтеза белков, хондроитинсульфата и коллагена в тканях, что обусловливает рост хряща и увеличение размеров паренхиматозных органов (спланхномегалию). Кроме того, СТГ стимулирует липолиз и снижает чувствительность тканей к инсулину, а также способствует задержке в организме натрия, хлора и фосфатов. Эти сдвиги обусловливают изменения в костной, сердечно-сосудистой, периферической нервной системе, коже, органах дыхания, эндокринной системе и обмене веществ, а также способствуют развитию некоторых злокачественных новообразований.

Клиническая картина. Пациенты с акромегалией жалуются на увеличение размеров головы, кистей и стоп, потливость, утомляемость, мышечную слабость, повышение артериального давления, нарушения менструального цикла (у женщин), снижение либидо и потенции (у мужчин), парестезии или боли в конечностях (из-за сдавления нервов в костных каналах). Часто наблюдается симптомокомплекс обструктивного апноэ во сне. На поздних стадиях могут быть выражены симптомы вторичного гипокортицизма и гипотиреоза, сердечной недостаточности, декомпенсированного сахарного диабета, зрительные расстройства, мозговая симптоматика.

При осмотре больного прежде всего отмечаются характерные изменения внешности: увеличение головы, укрупнение и огрубение черт лица (нос, скулы, надбровные дуги, губы), массивная выступающая нижняя челюсть (прогнатия), увеличение промежутков между зубами (диастема), увеличение кистей и стоп, бочкообразная грудная клетка, усиление грудного кифоза, грубый голос, невнятная речь (за счет увеличения гортани и языка), грубая, часто сальная кожа, признаки спланхномегалии (наиболее выражено увеличение печени). Могут также иметь место симптомы разнообразных доброкачественных или злокачественных новообразований (чаще всего – опухоли кишечника).

Диагностика. Основой диагностики акромегалии является подтверждение гиперсекреции СТГ. У большинства пациентов с развернутой клинической картиной заболевания имеется повышение базального уровня СТГ сыворотки крови. В сомнительных случаях проводят оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) с определением уровня СТГ исходно и с интервалом 30 мин в течение 2 ч после приема глюкозы. У здоровых людей секреция гормона роста в ходе теста снижается до 1 нг/мл и менее, тогда как у пациентов с акромегалией уровень СТГ остается выше 2 нг/мл или даже возрастает относительно базального. Также весьма информативно повышение уровня ИФР-1 относительно возрастной нормы.

В топической диагностике аденомы гипофиза наиболее информативна магнитно-резонансная томография, для четкой визуализации микроаденомы часто требуется контрастное усиление с гадолинием. Увеличение размеров турецкого седла наблюдается в основном на поздних стадиях заболевания (при макроаденомах).

Пациенты с акромегалией также должны быть обследованы на предмет наиболее распространенных осложнений заболевания (сахарный диабет, патология сердечно-сосудистой системы, щитовидной железы, колоноскопия).

Дифференциальная диагностика акромегалии по некоторым внешним чертам проводится с болезнью Педжета, синдромом Марфана, пахидермопериостозом, иногда – с индивидуальными особенностями внешности. Истинной акромегалией могут сопровождаться редкие генетические заболевания – синдром МЭН-1, синдром Маккьюна – Олбрайта, синдром Карнея.

Лечение. Методом выбора в лечении СТГ-продуцирующих аденом гипофиза является оперативное удаление опухоли – селективная аденомэктомия. Операция может выполняться с помощью транссфеноидального, супраорбитального и фронтального доступа. Транссфеноидальный и супраорбитальный доступы используются у больных с микроаденомами и аденомами среднего размера, фронтальный доступ – у лиц с гигантскими аденомами с супраселлярным, и в особенности инвазивным, ростом.

При невозможности или неэффективности хирургического лечения используется медикаментозная терапия аналогами соматостатина (октреотид, ланреотид), применение которых позволяет у многих пациентов нормализовать уровень СТГ и даже уменьшить размеры опухоли. Популярные ранее агонисты дофамина (бромокриптин, каберголин, квинаголид) также могут использоваться, но гораздо менее эффективны. Имеются сведения об успешном применении с целью лечения заболевания антагонистов рецепторов гормона роста (пегвисомант). Препарат представляет собой генно-инженерный аналог СТГ, способный блокировать тканевые рецепторы СТГ, не оказывая при этом физиологического эффекта данного гормона.

Лучевая терапия (гамма-лучи, пучки тяжелых частиц) применяется реже ввиду меньшей эффективности и высокой частоты осложнений (гипопитуитаризм, повреждение зрительных нервов).

Целью всех методов лечения является нормализация уровня СТГ (базального и в ходе орального глюкозотолерантного теста) и ИФР-1.

Прогноз при акромегалии определяется сроками диагностики и эффективностью этиотропного лечения. При своевременном выявлении и радикальном удалении микроаденомы гипофиза наступает выздоровление. Оперативное лечение макроаденомы реже бывает радикальным. Основными факторами инвалидизации и смертности у пациентов при поздней диагностике и нерадикальном лечении становятся сердечно-сосудистая патология и злокачественные новообразования.