Текст книги "Диабет II типа. Как не перейти на инсулин"

Глава 3. Обзор сахароснижающих средств

В компенсации сахарного диабета (то есть в снижении показателей содержания глюкозы в крови) очень важное место занимают специальные препараты, таблетки, которые воздействуют на клетки тканей (делая их более восприимчивыми к имеющемуся в организме инсулину) или на поджелудочную железу, позволяя ей вырабатывать более эффективный гормон.

Английские ученые обследовали более 5 тысяч пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом (диабетом второго типа) и обнаружили, что у больных, находившихся на интенсивной терапии, при уменьшении уровня сахара в крови с 7,9 до 7,0 % было достигнуто снижение всех осложнений сахарного диабета – на 12 %, микрососудистых осложнений – на 25 %, инфаркта миокарда – на 16 %, необходимости удаления катаракты – на 24 %, ретинопатии (через 12 лет наблюдения) – на 21 %. Таким образом, мы ясно видим, что пренебрежение современными лекарствами может дорого обойтись диабетику и наоборот, грамотно подобранная терапия способна значительно улучшить уровень жизни и поддержать его здоровье.

Но для того, чтобы сделать правильный выбор, необходимо и самим, хотя бы в общих чертах, разбираться в том, какие лекарства сегодня существуют, как они сочетаются между собой и каким образом действуют на организм.

Перед тем как перейти непосредственно к обзору, отметим еще одно НО! Ни в коем случае не подбирайте лекарство самостоятельно – их должен назначить лечащий врач. Дело даже не в том, что он будет учитывать все особенности вашего диабета, но и в том, что только врач может оценить необходимость ведения лекарственной терапии. Ведь во многих случаях при диабете II типа оказывается достаточно специальной диеты и физических упражнений.

Производные сульфонилмочевины (ПСМ). ПСМ относятся к группе препаратов, стимулирующих выработку инсулина клетками поджелудочной железы, особенно в присутствии глюкозы, то есть после еды. Они повторяют тот же естественный механизм, который присутствует у человека без диабета, когда приток глюкозы после еды автоматически дает старт выбросу инсулина в кровь. Повышение уровня инсулина в крови обеспечивает усвоение глюкозы инсулинозависимыми тканями и подавление продукции глюкозы печенью.

Глибенкламид. «Золотым стандартом» в лечении сахарного диабета 2-го типа является глибенкламид, так как по своему химическому строению он наиболее плотно подходит к клеткам поджелудочной железы, благодаря чему эффективно снижает содержание сахара в крови. Это препарат выпускается в дух формах – немикронизированной и микронизированной. Первая форма усваивается тканями организма на 70 %, а его концентрация в крови достигает максимума через 4–6 часов после приема препарата внутрь. Период полувыведения составляет от 10 до 12 часов, а сахароснижающий эффект сохраняется до 24 часов. Выводится из организма на 50 % почками и на 50 % с желчью. Суточная доза препарата может варьировать от 2,5 до 20 мг (как правило, составляя 10–15 мг) и назначается обычно в 1–2 приема. Препарат принимается за 30 минут до еды.

Но сегодня чаще используется вторая, микронизированная форма препарата. Она практически полностью усваивается организмом и действует намного эффективнее – 5 мг этого препарата заменяют 3,5 мг его первой формы. Действующее вещество высвобождается буквально через 5 минут после всасывания, то есть его можно применять не за полчаса, а за 10 минут до еды. Максимальная концентрация в крови также достигается быстрее, что соответствует физиологической норме при диабете. Длительность сахароснижающего эффекта – также до 24 часов, но в связи с полной биодоступностью препарата потребность в нем оказывается на 30–40 % ниже, что в итоге обеспечивает нужную выработку инсулина в течение суток и снижает риск резкого снижения сахара в крови. Максимальная доза этого препарата составляет 14 мг в сутки.

Гликлазид. Гликлазид является вторым по частоте назначения препаратом после глибенкламида. В настоящее время в России в основном используется новая форма препарата, которая позволяет значительно снизить его дозу. Он усваивается практически на 100 %, а длительность его действия составляет 24 часа, поэтому препарат принимается 1 раз в сутки перед завтраком.

Гликвидон. Этот препарат не только снижает сахар в крови, но и снижает нагрузку на почки, так как на 95 % выводится через желудочно-кишечный тракт. Поэтому его назначают в случае отягощения диабета любыми заболеваниями почек. Начальная доза – 30 мг, при отсутствии эффекта ее постепенно увеличивают при необходимости до 120–180 мг. Также следует отметить, что по сравнению с другими препаратами гликвидон является более короткодействующим, поэтому частота его приема может быть увеличена до 3 раз в сутки.

Глимепирид. Это один из наиболее современных препаратов, и он имеет ряд специфических особенностей. Он воздействует на бета-клетки поджелудочной железы не напрямую, а взаимодействует с другим белком, благодаря чему в 2,5 раза быстрее высвобождает инсулин после приема пищи. Он также способствует «узнаванию» клетками собственного инсулина организма.

Большая продолжительность эффекта (24 часа) делает достаточным прием 1 раз в сутки и делает этот препарат удобнее в применении. При этом усиление выработки инсулина происходит почти исключительно во время приемов пищи, что значительно снижает риск гипогликемических состояний. Широкий спектр доз таблетированных форм глимепирида (1, 2, 3, 4, 6 мг) облегчает подбор необходимой суточной дозы и его прием пациентами. Максимальная доза может составлять 8 мг. Поскольку препарат имеет двойной путь выведения (с мочой и желчью), его можно назначать при умеренной или легкой почечной недостаточности.

Напомним, что все вышеназванные препараты относятся к группе производных сульфонилмочевины. Побочные эффекты при их применении чаще всего нетяжелые. Как правило, они возникают в первые 2 месяца от начала терапии и проявляются расстройствами в работе желудочно-кишечного тракта: тошноты, иногда рвоты, болей в области желудка, ощущением металлического вкуса во рту. Значительно реже встречаются более тяжелые побочные эффекты, которые требуют снижения дозы или полной отмены препаратов. Это кожные аллергические реакции, лейко-и тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия, токсическое поражение печени и почек. К побочным проявлениям производных сульфонилмочевины следует относить и увеличение массы тела, однако этот эффект можно минимизировать или предотвратить правильным соблюдением диеты.

Бигуаниды. Препараты этой группы, в отличие от предыдущей, не усиливают производство инсулина внутри организма. Но они делают клетки тканей более восприимчивыми к глюкозе, нормализуя углеводный и липидный (то есть жировой) обмен. Второй важный механизм действия бигуанидов – снижение выработки глюкозы печенью и ее блокировка в кишечнике. То есть они замедляют расщепление углеводов в желудочно-кишечном тракте, делая их усвоение более полным и эффективным. Таким образом, они не столько снижают содержание сахар в крови, сколько предупреждают его лишнее появление.

Бигуаниды применяют в клинической практике около 50 лет. В настоящее время единственным препаратом этой группы, разрешенным к применению, является метформин. Он считается недорогим, безопасным и эффективным лекарством.

Метформин. Этот препарат относительно быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. При суточной дозе в 0,5–1,5 г его усвоение составляет 50–60 %. Максимальное насыщение препаратом обычно достигается при дозе, равной 3 г. В связи с этим назначение более высоких доз метформина считается нецелесообразным, так как не способствует дальнейшему усилению эффекта. Полное выведение препарата обычно происходит в течение 8-20 часов. Начальная суточная доза метформина обычно составляет 500–850 мг. Препарат принимают вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при отсутствии побочных эффектов дозу препарата могут увеличить до 500–850 мг дважды в сутки. Оптимальная суточная доза метформина составляет 1500–2000 мг (500 мг трижды или 850-1000 мг дважды в день). На российском рынке зарегистрировано большое количество препаратов метформина (например, Сиофор), которые выпускаются в таблетках по 500, 850 и 1000 мг, что позволяет более гибко подбирать необходимую дозу. Максимальный эффект при лечении метформином наступает через несколько недель, и его не следует ожидать слишком рано.

Метформин не только положительно воздействует на углеводный обмен, но и нормализует расщепление липидов (жирных кислот), что не менее важно при сахарном диабете 2-го типа. Общий холестерин снижается на 10 %, триглицериды – на 20–30 %. Метформин – практически единственный сахароснижающий препарат, лечение которым может приводить не к увеличению, а даже к уменьшению массы тела пациентов (в среднем на 1,5 кг в год).

Среди побочных действий метформина следует отметить диарею и другие расстройства желудка (металлический вкус во рту, тошнота, отказ от еды), которые в начале терапии наблюдаются почти у 20 % больных, а затем самостоятельно проходят через несколько дней. Риск побочных эффектов можно свести к минимуму медленным повышением дозы и снижением доз при их возникновении, а также правильным приемом препарата: во время еды, не разжевывая, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды).

Противопоказаниями к назначению метформина являются поражения легких, нарушение функции печени и почек, сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем. Прием метформина должен быть приостановлен за 1–2 дня до проведения любого исследования с контрастным веществом в связи с опасностью развития почечной недостаточности после внутривенного введения контрастного вещества. В последнее время применение метформина не запрещено у пожилых пациентов. Если раньше метформин не был показан пациентам старше 65 лет, то сейчас такие ограничения по возрасту практически отменены, если у пациента нет выраженных сердечно-сосудистых нарушений (сердечная недостаточность, свежий инфаркт миокарда), заболеваний печени и почек.

Ингибиторы альфа-глюкозидаз. Препараты с этим сложным названием, по сути, являются заменителями углеводов. Они борются с углеводами, которые поступают к нам в организм из пищи, за место в пищеварительной цепочке и замедляют их расщепление и всасывание в кровь. То есть, так же как и лекарства из предыдущей группы, они не столько снижают уровень сахара в крови, сколько предупреждают его высокие значения. Это позволяет назначать их (в частности, акарбозу) в тех случаях, когда натощак содержание сахара не превышает норму, а вот после еды его уровень резко поднимается.

Но сами по себе эти препараты в одиночку оказываются не очень эффективными. Как правило, их назначают в сочетании с классическими сахароснижающими лекарствами из первой группы. Монотерапию акарбозой проводят только в случае впервые выявленным сахарным диабетом по второму типу.

Побочные эффекты акарбозы не опасны, но могут быть очень неприятны для больных. В толстую кишку поступает значительно большее, чем обычно, количество углеводов, которые перерабатываются бактериальной флорой со значительным газообразованием. У людей возникают метеоризм и диарея. Человек должен быть информирован о том, что возникновению побочных эффектов способствует в основном отклонение от рекомендованной диеты: употребление большого количества углеводов, как медленноусвояемых, так и быстроусвояемых. Поэтому у ряда диабетиков побочные эффекты акарбозы являются дополнительными факторами, способствующими соблюдению диеты.

Начальная доза акарбозы составляет 50 мг трижды в день перед едой или непосредственно в самом начале приема пищи. В случае хорошей переносимости препарата и отсутствия побочных эффектов дозу препарата можно увеличивать до 300–600 мг в сутки.

Противопоказанием для назначения акарбозы являются такие заболевания желудочно-кишечного тракта, как грыжи различной локализации, язвенный колит, а также хронические заболевания кишечника, протекающие с выраженными нарушениями пищеварения и всасывания, острый и хронический гепатит, панкреатит.

Гипогликемии (пониженные значения глюкозы крови) на фоне терапии акарбозой не развиваются. Однако следует учесть, что, если гипогликемия развилась по другим причинам (передозировка препаратов первой группы), акарбоза замедляет всасывание съедаемых для ее коррекции углеводов. Человек должен знать, что в этой ситуации он должен принимать препараты или продукты, содержащие чистую глюкозу: виноградный сок, таблетированную глюкозу. Обычный сахар оказывается неэффективным.

Меглитиниды. Эта группа препаратов стимулирует выработку инсулина клетками поджелудочной железы, но принципиально отличается от лекарств, представленных в первой группе. Есть особенности как в их назначении, так и в побочных эффектах.

Репаглинид. Репаглинид – первый препарат из этой группы. Он способствует выработке инсулина, но только в том случае, если в крови уже есть 5 ммоль/л глюкозы. В этом случае он оказывается в несколько раз активнее, чем препараты первой группы. Другой особенностью репаглинида является скорость его действия. Препарат быстро всасывается, начало действия наступает через 5-10 минут, что позволяет больному принимать его непосредственно перед едой. Пик концентрации в плазме достигается через 40 мин – 1 час, этот показатель способствует лучшему регулированию уровня сахара в крови. Препарат так же быстро выводится (период полувыведения 40 мин – 1 час), поэтому уровень инсулина возвращается к исходному через 3 часа после приема препарата, что повторяет нормальную выработку инсулина во время еды и позволяет снизить вероятность гипогликемии в промежутках между едой. Также к положительным свойствам репаглинида можно отнести то, что он не подавляет синтез собственного инсулина поджелудочной железой.

Распад препарата происходит в печени, более 90 % выводится с желчью, что позволяет принимать препарат больным не только с легкой, но даже с умеренной степенью поражения почек. На фоне применения репаглинида не зарегистрировано случаев гипогликемической комы.

Дозировка – от 0,5 до 4 мг перед основными приемами пищи (обычно 2–4 раза в день). Таким образом, препарат позволяет больному более гибко подходить к вопросу соблюдения режима питания. В случае пропуска приема пищи (например, обеда) прием препарата также пропускается. Это очень важно для относительно молодых пациентов с активным образом жизни, так как при лечении препаратами первой группы в этом случае возникал бы риск гипогликемии. Максимальная доза составляет 16 мг в сутки.

Наилучшие результаты репаглинид показывает у больных с небольшим стажем сахарного диабета II типа, то есть у больных сохраненной функцией поджелудочной железы. Если на фоне его использования происходит улучшение содержания сахара после еды, а сахар натощак остается повышенным, его можно успешно комбинировать с метформином или пролонгированным инсулином перед сном.

Натеглинид. Натеглинид является еще одним представителем регуляторов сахара после еды. Механизм действия и все основные свойства его схожи с репаглинидом. Можно отметить, что для всех пациентов подходит практически одна и та же доза. Стандартная разовая доза составляет 120 мг перед каждым основным приемом пищи.

Тиазолидиндионы. Эти препараты представляют современный класс лекарств с принципиально новым механизмом действия. Их целью становятся жировые клетки, обилие которых снижает чувствительность клеток остальных тканей к инсулину. То есть препараты данной группы уменьшают циркуляцию в крови свободных жирных кислот и повышают восприимчивость клеток к инсулину.

Препараты тиазолидиндионов (пиоглитазон, росиглитазон) появились в продаже только в последние годы. Как и бигуаниды, препараты данной группы не стимулируют выработку инсулина, а повышают чувствительность инсулинозависимых тканей к нему. Препараты данной группы не вызывают резкого снижения уровня сахара в крови и не дают риска гипогикемии. Учитывая, что они расщепляются в печени и выводятся через желудочно-кишечный тракт, нарушение печеночного обмена является одним из противопоказаний для назначения глитазонов. Глитазоны можно сочетать с препаратами первой группы и метформином. При последнем сочетании необходим особенно тщательный контроль печеночных ферментов. Возможно их сочетание и с инсулином.

Недавно были проведены два длительных исследования с целью оценить эффективность лечения с помощью пиоглитазона и росиглитазона. Полученные данные показали, что пиоглитазон незначительно снижает риск таких событий, как смерть по любой причине, инфаркт миокарда (включая его бессимптомный вариант), инсульт, острый коронарный синдром. Были выявлены побочные эффекты, такие как задержка жидкости, которая, вероятно, связана с сердечной недостаточностью и увеличением массы тела, в результате чего исследование оценивается спорно.

Недавно было сообщено о наличии новых побочных эффектов тиазолидиндионов (как росиглитазона, так и пиоглитазона). Оказалось, что у женщин, получающих росиглитазон, частота переломов предплечья, плеча, бедренной кости выше, чем у тех, кто получал метформин или глибурид. При этом у мужчин, находящихся на таком же лечении, увеличенный риск переломов не был выявлен.

Рекомендуемая начальная доза пиоглитазона составляет 15 мг, принимают его 1 раз в сутки независимо от приема пищи, максимальная дозировка – 45 мг; начальная доза росиглитазона составляет 2–4 мг, суточную дозу принимают в 1–2 приема независимо от приема пищи, максимальная доза – 8 мг. Учитывая механизм действия препаратов, для получения максимального эффекта требуется до 2–3 месяцев.

Аналоги глюкагоноподобного пептида-1. Инкретины – это гормоны, вызывающие активную выработку инсулина после еды. Наиболее важным и хорошо изученным представителем этих гормонов является глюкагоноподобный пептид-1 (GLP1). Поскольку его период полувыведения очень короткий (1–2 минуты), его невозможно использовать в натуральном виде. В связи с этим было разработано несколько аналогов GLP-1. В настоящее время для лечения сахарного диабета II типа, в том числе на российском рынке, используется эксенатид. Этот гормон был получен из слюнных желез ящерицы и имеет 53 %-ное соответствие с человеческим гормоном, что было подтверждено многочисленными исследованиями. В их ходе было обнаружено, что подкожное введение эксенатида вызывало улучшение деятельности поджелудочной железы, выработку инсулина, оно также снижало аппетит и держало уровень сахара в крови в нужных рамках.

Лечение эксенатидом направлено на восстановление естественных физиологических механизмов регуляции уровня глюкозы. Относительно неудобным можно считать подкожный путь введении препарата. Препарат применяется в фиксированных дозах 2 раза в день перед едой, не требует сложного режима подборки дозы и специального обучения людей, что особенно важно для пожилых диабетиков. В настоящее время эксенатид рекомендуется для лечения людей с сахарным диабетом второго типа в тех случаях, когда остальные лекарства уже не помогают, а инсулин по ряду причин не назначается.

На фоне лечения эксенатидом отмечается уменьшение массы тела на 2–3 кг за 6 месяцев, но это снижение, возможно, связано с побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея). Важным преимуществом перед другими препаратами является то, что эксенатид сам по себе не вызывает гипогликемию, она возможна только при сочетании с другими лекарствами, например из первой группы.

Аналог амилина. Амилин – это гормон, вырабатываемый клетками поджелудочной железы одновременно с инсулином. Функция этого гормона – контролирование уровня глюкагона, избыток которого всегда наблюдается после приема пищи, в то время как избыток глюкозы нейтрализуется введением инсулина. В настоящее время в клинической практике зарегистрирован препарат одного из синтетических аналогов амилина – прамлинтида – как дополнительная терапия к инсулину. Введение подкожно перед едой ведет к уменьшению содержания сахара в крови после еды, способствует меньшему колебанию глюкозы в течение дня (по сравнению с пациентами, получающими только инсулин). По данным исследований, уровень сахара снижался на 0,5–0,7 %, также наблюдали уменьшение массы тела (в среднем на 1–1,5 кг за 6 месяцев терапии). Считается, что его использование способствует уменьшению дозы инсулина перед едой. Побочные явления: возможны серьезные снижения сахара в крови в течение 3 часов после инъекции, желудочно-кишечные явления – наиболее часто тошнота, которая уменьшается при постепенном уменьшении дозы.

Комбинированные препараты. Традиционно лечение сахарного диабета II типа начинают с монотерапии метформином или ПСМ и только при выраженном повышении сахара в крови добавляют второй препарат или инсулин. Такая тактика приводит к тому, что достаточно большая часть людей с сахарным диабетом II типа постоянно находится в состоянии неудовлетворительной компенсации.

Гораздо лучше показатели у тех людей, которым сразу назначают препараты двух разных классов (воздействующие на производство инсулина, с одной стороны, и на восприимчивость клеток к инсулину – с другой). Правда, такая схема усложняет саму процедуру лечения, ведь человеку постоянно приходится держать в голове время приема и дозы не одного, а двух лекарств.

В связи с этим встал вопрос о производстве готовых комбинаций. В настоящее время в России используют готовые комбинации ПСМ и метформина, например глибомет. Он представляет собой комбинацию 2,5 мг глибенкламида и 400 мг метформина. Препарат принимается 1–2 раза в сутки непосредственно перед едой, максимальная доза – 5 таблеток.

Также существуют готовые комбинации и других препаратов, но они не зарегистрированы в России.

В данной главе мы рассмотрели только те группы лекарств, которые уже используются во врачебной практике, но вы должны иметь в виду, что существует значительный перечень других лекарственных средств, которые разрабатываются и в скором времени, возможно, поступят в продажу. В частности, это заместительная терапия лептином и лептиноподобными веществами, заместительная терапия адипонектином и его аналогами и так далее.