Текст книги "Никогда не разговаривайте с реаниматологом"

Глава 12
Нарушения свертывания крови

Огромная и сложная тема. Опять-таки, нет в медицине специальности, которую бы не интересовала система гемостаза (свертывания крови). И крайне мало врачей, которые бы эту систему знали полностью, насколько это позволяет современная наука, а наука тоже знает далеко не все. Но тем не менее, умение прочитать коагулограмму и оценить факторы риска как тромбоза, так и кровотечения – умение необходимое не только для хирурга или кардиолога, но и для стоматолога и даже для косметолога. В общем, тема сложная и крайне необходимая.

Вот теперь, когда я вас достаточно запугала, начнем разбираться.

Система гемостаза обеспечивает:

• Текучесть крови, чтобы та могла выполнять все свои многочисленные функции;

• Быструю остановку кровотечения в случае повреждений кровеносного русла;

• Сюда же добавим такую неоднозначную задачу как ограничение патологического очага, например, с целью недопущения распространения инфекции.

В организме одновременно сосуществуют две системы: прокоагулянтная и антикоагулянтная (то есть, свертывающая и противосвертывающая). Отдельно выделяют систему фибринолиза – растворения уже имеющихся тромбов.

Эти три системы, естественно, не лежат на разных полках, а постоянно взаимодействуют. Реальное положение дел в конкретном организме является следствием постоянно меняющегося равновесия.

Точно, то есть с точностью до молекулы, эти процессы пока не изучены. Но и то, что мы уже знаем, составляет такое количество разнообразных реакций, что удержать их в голове способен только подписавшийся на это специалист – гемостазиолог. Остальные, включая меня, держат в голове основные моменты, то, что чаще всего ломается, и то, на что можно повлиять лекарствами.

Основные участники процесса:

1. Эндотелий сосудов – слой клеток, выстилающих сосуды изнутри.

2. Другие компоненты сосудистой стенки, которые в норме прячутся от крови за эндотелием и начинают с ней соприкасаться при повреждении: базальная мембрана, гладкие мышцы, фибробласты (клетки, синтезирующие компоненты соединительной ткани).

3. Тромбоциты.

4. Специальные молекулы, плавающие в крови, – плазменные факторы свертывания и регулирующие их молекулы.

5. Противосвертывающая система.

6. Система фибринолиза (растворения тромбов).

7. Участники из пунктов 4–6 – это разного рода белки и небелковые молекулы, часть из них синтезируется в печени, остальная часть в самых разнообразных местах, например, в клетках эндотелия, в тромбоцитах и даже в макрофагах. В обычном состоянии все эти молекулы находятся в неактивном состоянии, но активация одной из них вызывает целый каскад реакций.

При повреждении сосудистой стенки происходят следующие события:

a) Спазм поврежденного и ближайших сосудов.

b) Адгезия (прилипание) тромбоцитов к месту повреждения.

Сам факт повреждения одновременно запускает и прилипание с активацией тромбоцитов, и активацию плазменных факторов свертывания. Суть проста – с кровотоком соприкасаются ткани и структуры, которые в норме с ним не соприкасаются, в том числе, базальная мембрана сосудов, гладкомышечные клетки и фибробласты. Они выделяют специфические молекулы – тканевой фактор, запускающий всю эту историю. При этом активированные тромбоциты начинают выделять различные молекулы, биологический смысл которых – призыв «на помощь, вытекаем!»

c) Агрегация (налипание) все новых и новых тромбоцитов, образование рыхлого тромба.

Тут не обойтись без конкретных имен: один из ключевых участников процесса агрегации тромбоцитов – тромбоксан А2 синтезируется с помощью фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты. Так вот, этот фермент подавляется многими нестероидными противовоспалительными препаратами и необратимо – ацетилсалициловой кислотой (аспирином).

Но есть нюанс: циклооксигеназа синтезирует разные молекулы, в том числе, снижающие ту самую агрегацию, например, простациклин. Для подавления синтеза простациклина нужны большие дозы аспирина, нежели для подавления синтеза тромбоксана А2. Так что, чтобы добиться антиагрегантного эффекта, аспирин назначают в небольших дозах, в отличие, например, от эффекта жаропонижающего, и принцип «чем больше – тем лучше» здесь не работает.

Другие антиагреганты имеют несколько другой механизм действия, приводящий к тому же результату, – нарушению образования тромбоцитарного сгустка. Поэтому эти препараты часто назначают по две штуки – двойная антиагрегантная терапия, жизненно важная для пациентов со стентами (жесткими трубками) в артериях,

d) Запуск последовательных реакций – каскада активации плазменных факторов свертывания, которые в итоге приводят к образованию белковой сетки – фибрина.

Это как шарики на бильярде: один толкает другой, тот толкает третий… Только шарики при этом от удара меняют цвет или форму. Фибрин сшивает рыхлый тромбоцитарный сгусток в плотный, одновременно захватывая и припаивая туда эритроциты (поэтому сгусток красный). Ключевым моментом является X фактор: на нем «сходятся» два пути свертывания – тот, что запускают активированные тромбоциты и тот, что запускает поврежденная сосудистая стенка.

Здесь тоже назовем пару имен. Чтобы из фибриногена образовался фибрин, нужен тромбин (вещество, образующееся на поверхности тромбоцитов).

Так вот, тромбин работает только в присутствии кальция. Соответственно, если из крови убрать кальций, выпадения фибриновой сетки (именно этот процесс называется свертыванием крови) не произойдет. Именно поэтому в препараты крови, чтобы не происходило свертывание, добавляют вещества, связывающие кальций: например, цитрат или этилендиаминтетрауксусную кислоту.

Некоторые компоненты этого каскада (факторы II, VII, IX и X) образуются в присутствии витамина К. Тут вспоминаем широко (слишком широко, на мой взгляд) применяемые блокаторы витамина К – варфарин и его аналоги.

Отметим два нюанса: 1) варфарин влияет на образование факторов свертывания печенью, так что эффект его виден не сразу и 2) от витамина К зависит не только свертывание, но и некоторые противосвертывающие факторы – протеины С и S. Интересная история заключается в том, что синтез последних может нарушиться раньше, чем синтез факторов свертывания. То есть в начале приема варфарин может усилить тромбообразование. Так что обычно назначают гепарин, потом к нему присоединяют варфарин, а по достижении нужных показателей коагулограммы гепарин отменяют.

Есть препарат – прямой ингибитор тромбина. Гепарин тормозит развитие этого каскада на нескольких этапах, в том числе, X – фактор и тромбин. А низкомолекулярные гепарины – только фактор X. Эффективность гепарина можно отследить по обычной коагулограмме, а низкомолекулярных – нет. Туда же и новые оральные антикоагулянты – НОАКи. Об их эффективности судят по тромбоэластограмме, тромбодинамике, исследованию Ха фактора (все эти тесты значительно сложнее, нежели обычная коагулограмма) и просто по клинической картине.

Как это все регулируется, чтобы процесс тромбообразования остался локальным, не распространился на весь организм, а выполнивший свою функцию тромб не остался навсегда?

• Неповрежденный эндотелий сосудов в норме выделяет молекулы, препятствующие слипанию тромбоцитов и отталкивающие их от сосудистой стенки, а также препятствующие немотивированному спазму сосудистой стенки. Одной из таких молекул является оксид азота.

• В крови присутствуют белки, инактивирующие факторы свертывания из каскада, описанного выше. Например, антитромбин, уже упоминавшиеся протеины С и S, все они препятствуют образованию тромбина.

Важные моменты:

• Помните про гепарин? В норме он вырабатывается в клетках иммунной системы и, связавшись, с антитромбином III, вырубает весь каскад свертывания. Из этого, кстати, следует интересная вещь: в отсутствие антитромбина III гепарин, при всей его универсальности, работать не будет. Поэтому при подозрении на неэффективность гепарина проверяют именно этот самый антитромбин III. А вот низкомолекулярные гепарины зависят от антитромбина III лишь частично.

• И наконец, в крови присутствуют молекулы, растворяющие тромбы путем разрушения фибриновой сети.

Основной фермент, растворяющий фибриновую сеть – плазмин. Активируется он молекулами, которые выделяют клетки эндотелия сосудов и эпителия различных желез. Эти молекулы называются активаторы плазминогена, и суть их действия проста: превращение предшественника плазмина (плазминогена) в собственно плазмин. Одновременно в крови присутствуют ингибиторы активатора плазминогена (это не скороговорка, а реальное название вполне реальных веществ, очень удобно, если вдуматься) и ингибиторы плазмина. Какой процесс в итоге пойдет и как далеко он зайдет – вопрос равновесия этой сложной системы.

Важные моменты:

• При действии плазмина на фибрин и фибриноген образуются продукты их распада, одним из этих продуктов являются хорошо всем известные D-димеры. Повышение D-димеров отражает наличие в организме процесса разрушения тромба, а, соответственно, и тромбоза.

• Активаторы плазминогена умеют выделять:

– эндотелий сосудов;

– эпителий почечных канальцев, молочных желез и желчных протоков (там этот фермент называется урокиназа);

– некоторые бактерии (название фермента – стрептокиназа).

Все эти активаторы быстро разрушаются печенью.

• Стрептокиназа, урокиназа и рекомбинантный тканевой активатор фибриногена (альтеплаза) используются в нашей практике с целью усиления фибринолиза (для растворения тромба) у больных с острыми тромбозом. Процесс растворения тромба с помощью одного из перечисленных препаратов мы называем тромболизис.

Очень разнородная группа заболеваний, которую объединяет один простой факт – наличие тромба, не выполняющего свою прямую обязанность – затыкать дырки в сосудах, а, наоборот, затрудняющего кровоток.

В норме секреция противосвертывающих веществ преобладает над свертывающими.

Обратные ситуации, когда начинают преобладать процессы тромбообразования, называют «тромботической болезнью» (тромбофилией). Тромботические заболевания могут быть врожденными и приобретенными. Они могут протекать скрыто и проявляться в определенной ситуации тромбозами.

При врожденных формах обычно нарушено какое-либо одно звено гемостаза. Это, с одной стороны, упрощает дело, с другой, сильно затрудняет диагностику. При подозрении на врожденные проблемы пациента обычно отправляем к тем самым гемостазиологам – они знают и умеют намного больше.

А вот при приобретенных формах тромботической болезни нарушения бывают одновременно в различных звеньях. Приобретенные тромбофилии встречаются во многих ситуациях, так что тромбоз может осложнить… да большинство тяжелых состояний сопровождаются повышением риска тромбоза. Тромбозы и эмболии – самый частый враг реаниматолога.

Основные причины приобретенной тромботической болезни:

• При массивных травмах тканей и хирургических операциях повышается активность тромбоцитов – они легче приклеиваются к сосудистой стенке и образуют тромб. Плюс не забываем: после операций и травм люди обычно лежат. Что подводит нас к следующему пункту.

• Нарушения тока крови, в частности, снижение его скорости, повышают свертываемость крови – склонность к образованию той самой фибриновой сетки. Именно этим объясняется простой факт, что в венах тромбы образуются в 5 раз чаще, чем в артериях; а в венах нижних конечностей – в 3 раза чаще, чем в венах верхних конечностей.

– Основной фактор риска здесь – малоподвижность, ибо мышцы, сокращаясь, проталкивают венозную кровь вверх, а вне таких сокращений – увы, вены не артерии, стенка у них тонкая, кровоток по ним пассивен.

– Второй фактор риска – правожелудочковая сердечная недостаточность: сердце имеющийся объем крови прокачать не может и возникает «депонирование» – остановка кровотока в емкостных сосудах (венах) с последующим развитием отеков.

– И третье – заболевания самих вен, прежде всего, нарушающие клапанный аппарат, в результате чего кровь не продвигается к сердцу, а болтается туда-сюда на одном месте.

Этих трех пунктов вполне хватает для того, чтобы любой пациент после операции или после травмы начинал получать антикоагулянты в режиме «чем раньше – тем лучше», компрессию на голени и бедра (от бинтов до специальных пневматических приспособлений). И все равно тромбозы и тромбоэмболии утяжеляют лечение очень и очень многих, а некоторым обрывают жизнь.

• Сердечно-сосудистые заболевания (застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда).

Здесь большое значение имеет соотношение между продукцией простациклина и тромбоксана А2. Помните, это те самые производные арахидоновой кислоты, синтез которых подавляет наш любимый аспирин? Тромбоксан А2 способствует агрегации тромбоцитов, а простациклин – подавляет. В здоровом организме обеспечивается некоторое локальное преобладание синтеза простациклина, благодаря чему предотвращается физиологически необоснованное слипание тромбоцитов. При ишемической болезни сердца и других сердечно-сосудистых заболеваниях начинает преобладать тромбоксан А2. Одновременно снижается чувствительность тромбоцитов к действию простациклина.

• Атеросклероз.

Тут причин для тромбов вагон и маленькая тележка:

– Во-первых, сами жиры (липиды): липопротеиды низкой плотности и продукты перекисного окисления липидов, количество которых при атеросклерозе просто зашкаливает, тормозят активность простациклина.

– Во-вторых, к тромбообразованию может привести ослабление противосвертывающей системы крови. Например, истощение запасов эндогенного (синтезируемого самим организмом) гепарина. Тут такая история: гепарин участвует в активации фермента, расщепляющего триглицериды на глицерин и жирные кислоты. В таком виде они поступают в клетки и запускаются в энергетические циклы. При гиперлипидемии (а без нее атеросклероза не бывает) этого фермента нужно все больше и больше, соответственно, на его активацию тратится все больше и больше гепарина. Хороший пример того, как наш организм любит многофункциональность.

– В-третьих, атеросклеротические бляшки: а) сужают кровеносное русло и вызывают турбулентность (завихрения) кровотока и б) умеют разрываться, подставляя кровотоку структуры, которые в норме с ним соприкасаться не должны. Пункт (а) резко повышает возможность тромбоза, а пункт (б) всегда им сопровождается.

• Инфекция.

При тяжелом инфекционном процессе под воздействием эндотоксинов, цитокинов и ряда других неприятных молекул:

– Изменяется функция эндотелия сосудов. Клетки эндотелия начинают выделять те самые вещества, которые запускают тромбообразование, и на их поверхности уменьшается содержание молекул, препятствующих тромбообразованию: выполняется перестройка антикоагулянтной поверхности в прокоагулянтную.

– Второй очень важный механизм касается тканевых макрофагов и циркулирующих в крови моноцитов. (Это, если не помните, близкие родственники, расселившиеся по всему организму. Их функция – пограничники: опознать вторжение чужака, рассмотреть его, позвать на помощь и, естественно, по мере сил воспрепятствовать вторжению). В норме макрофаги не продуцируют факторы свертывания крови, только гепарин. Однако, при остром воспалении тканевые макрофаги и циркулирующие моноциты начинают вырабатывать и секретировать в окружающую среду большое количество прокоагулянтов. Этот резервный гемостаз выполняет барьерную функцию – перекрыть чужакам доступ в кровоток – и вместе с тем нарушает микроциркуляцию в органах. Вы же помните девиз нашей иммунной системы: «Завелись клопы – спалим хату!»

Так что пациенты с тяжелыми воспалительными заболеваниями тоже очень угрожаемы в плане тромбозов, не меньше, чем пациенты после тяжелых операций. Антикоагулянты, компрессия ног, вот это все. И, к сожалению, не всегда помогает.

• Злокачественные опухоли.

– Опухоль вообще нарушает все структуры, в том числе, и сосуды, что само по себе чревато тромбозами.

– Опухолевые клетки секретируют как вещества, запускающие все звенья тромбообразования, так и специфические опухолевые прокоагулянты.

– Кроме этого, опухоли часто провоцируют воспалительные изменения, тем самым запуская процессы, описанные в предыдущем пункте.

• Стресс.

Стресс, как вам хорошо известно, сопровождается повышением уровня адреналина. А адреналин имеет прямое влияние на гемостаз:

– Стимулирует расщепление жиров и перекисное окисление липидов, чем снижает активность простациклина.

– Прямо воздействует на мембраны тромбоцитов, усиливая их слипание.

– Усиливает связывание фибриногена со специфическими фибриногеновыми рецепторами тромбоцитов. В спокойном состоянии эти рецепторы не выражены, а в ответ на воздействие адреналина их количество резко возрастает.

• Курение.

Никотин обладает способностью тормозить образование простациклина, подавляя активность циклооксигеназы. Он является одним из существенных факторов риска тромбообразования. И атеросклероза.

• Эстрогены, в том числе оральные контрацептивы:

– Увеличивают синтез в печени витамин К-за-висимых факторов свертывания крови.

– Снижают концентрацию антитромбина III, необходимого для работы гепарина.

• Заболевания крови.

Разнообразные заболевания крови сопровождаются именно этим осложнением – повышенным тромбообразованием. Самое поразительное, что я видела: пациентка с тяжелейшей гемолитической анемией, гемоглобин 7 (семь) грамм/литр, погибла от тромбоэмболии легочной артерии.

• Заболевания почек.

При нефротическом синдроме с мочой теряется антитромбин III. Напомню, что без антитромбина III не работает гепарин – ни эндогенный, ни лекарство.

• Антифосфолипидный синдром.

Нередкая история, чаще всего с ним сталкиваются акушеры. Это аутоиммунное заболевание, при котором вырабатываются антитела к компонентам клеточных мембран. В том числе к компонентам мембран эндотелия сосудов, обеспечивающих их антикоагулянтную функцию. Один из самых ярких симптомов этого заболевания – тромбозы.

Любой тромб имеет свой жизненный цикл и свой исход.

1. При идеальном раскладе происходит рассасывание тромба с восстановлением кровотока в сосуде. Часто это происходит с нашей помощью – после введения тех самых фибринолитиков. Особенно касается тромбов в легочной артерии, в коронарных артериях и артериях мозга.

2. Организация тромба, то есть прорастание соединительной тканью, в результате чего он прочно закрепляется в сосуде. Это обычная стадия тромбоза. Если при доплерографии (ультразвуковое исследование сосудов) описывают такую картинку, значит, все не так плохо: по крайней мере, такой тромб никуда не улетит.

3. Следующим этапом при хорошем раскладе будет канализация тромба и восстановление кровотока по сосуду. Естественно, сосуд, особенно если это вена, уже не будет функционировать как раньше. В токе венозной крови большую роль играют клапаны, которые в этом случае не восстанавливаются, но все-таки это лучше, чем полная закупорка.

4. А вот плохой расклад: отрыв кончика тромба и превращение его в эмбол. Обычно это происходит в начальный период жизни тромба.

Если речь идет о венозном тромбозе, то оторвавшийся кончик попадает в нижнюю полую вену, затем в правое предсердие, правый желудочек, а потом – в легочные артерии. Другой вариант – тромб образуется сразу в правом предсердии при нарушении его сокращений (мерцательная аритмия).

Там как повезет. Может быть остановка сердца и мгновенная смерть. Может быть остановка с успешной реанимацией. Может возникнуть резкая одышка с кровохарканьем. А может плавно и малозаметно нарастать одышка, снижаться устойчивость к физической нагрузке без каких-то явных причин – так ведут себя мелкие, постоянно «подстреливающие» тромбики, перекрывающие мелкие веточки легочной артерии.

А вот артериальные тромбоэмболии выглядят совсем по-другому.

Обычно разлетаются тромбы из левых предсердия или желудочка или с клапанов тех же левых отделов сердца. Образуются тромбы по тем же причинам: замедление тока крови (чаще всего в предсердии – при нарушении его сокращения, особенно при мерцательной аритмии) и повреждение эндотелия (эндокарда) – инфаркт миокарда, миокардит или эндокардит. Такие эмболы разлетаются по всему большому кругу кровообращения и предсказать, куда прилетит очередной кусочек невозможно. В мозговые артерии, почечные, артерии селезенки, кишечника, артерии ног…

Относительно тромбов в предсердии при мерцательной аритмии: самый опасный момент – восстановление нормального ритма и, соответственно, возобновление нормального сокращения предсердий. Если заранее не нафаршировать пациента антикоагулянтами, то риск того, что кусочки тромба разлетятся по всему организму, очень высок.

5. Еще один плохой расклад: гнойное расплавление тромба его при инфицировании.

Чаще всего это удел внутривенных наркоманов или пациентов с глубоким иммунодефицитом.