Текст книги "Наталья Бехтерева – какой мы ее знали"

Феномен детекции ошибок

Все мы знакомы с такими явлениями, когда не выключенный дома утюг вдруг всплывает в нашей памяти и не дает нам покоя, когда, совершив поступок, мы вдруг с сожалением осознаем, что это был неверный шаг, и мучаемся, с горечью осознавая ошибку… Во всех этих случаях в мозгу активируется особая группа нейронов – так называемые детекторы ошибок. Говоря об этом явлении, впервые открытым Натальей Петровной, интересно проследить историческое развитие этого открытия. Дело в том, что Наталья Петровна занималась этой проблемой на протяжении всей своей жизни. И на разных этапах ею использовались именно те показатели мозга, которые были доступны ученым в те исторические времена.

В конце шестидесятых годов в качестве физиологического параметра жизнедеятельности мозга выступала доступная и легкая в анализе методика регистрации концентрации кислорода в головном мозгу. Методику реализовал в рамках комплексного подхода Валентин Борисович Гречин, ученик Натальи Петровны. Заключалась она в том, что на золотые (поляризующиеся) электроды, вживленные в ходе стереотаксической операции в мозг больного, подавалось небольшое отрицательное напряжение –0.63 вольта. При этом на границе электрод – среда мозга начинали протекать сложные окислительно-восстановительные процессы, при которых ток, проходящий через электрод, оказывался пропорционален концентрации кислорода в окружающей среде. Анализируя флюктуации напряжения кислорода в мозгу с помощью этой полярографической методики, Валентин Борисович обнаружил, что концентрация кислорода в ткани мозга не является постоянной величиной, а претерпевает медленные (с периодом от 6 до 60 секунд) колебания.

Удивительно, но тогда никто не обратил внимания на это открытие. И только спустя почти сорок лет ученые сумели повторить и, главное, оценить эти наблюдения. Но сделаны они были уже на другом методическом уровне, с использованием нового метода, появившегося в конце восьмидесятых годов, – метода позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ).

Хочу дать несколько пояснений для тех, кто не знаком с этой уникальной методикой конца ХХ века. ПЭТ основывается на использовании физических свойств изотопов – радиоактивных форм простых атомов (таких, как водород, кислород, фтор), которые, распадаясь, испускают позитроны. Радиоактивные атомы получаются с помощью специального физического устройства, называемого циклотроном. Радиоактивные атомы объединяются в более сложные молекулы, такие как кислород, вода или глюкоза, с помощью другого сложного устройства, так называемой «горячей камеры» – химической лаборатории. При проведении ПЭТ-исследования радиоактивные вещества вводятся в кровь пациентов и по сосудам достигают мозга. Здесь эти вещества поглощаются клетками определенных областей мозга, и поглощенное радиоактивное вещество испускает позитроны. Позитроны, сталкиваясь с электронами, аннигилируют с излучением двух гамма-квантов на каждое столкновение. Эти гамма-кванты регистрируются специальными датчиками, расположенными вокруг головы испытуемого, причем число столкновений прямо пропорционально активности нейронов, находящихся в соответствующем участке мозга. Иными словами, чем более активны нейроны в некоторой области мозга, тем больше радиоизотопов эта область поглощает и, следовательно, тем больший уровень гамма-излучения будет зарегистрирован из этой области. Для того чтобы восстановить распределение плотности радиоактивного вещества в трехмерном пространстве, используются специальные математические методы реконструкции, подобные тем, которые применяются в магниторезонансной томографии (МРТ). В России ПЭТ был впервые установлен в Институте мозга человека в 1990 году по инициативе Натальи Петровны Бехтеревой.

Так вот, используя это дорогостоящее оборудование, удалось подтвердить данные, полученные в отделе нейрофизиологии человека более 40 лет назад. Оказалось, что, действительно, концентрация кислорода в мозгу, измеренная с помощью ПЭТ, флуктуирует в диапазоне частот меньше 0.1 Гц, причем уровень кислорода в таких областях коры, как задняя и передняя зоны поясной извилины, претерпевает синхронные колебания, объединяющие эти области мозга в единую систему, часто называемую «дефолтной» (default) сетью мозга.

Исследования ПЭТ в психологических тестах также показали, что концентрация кислорода воспроизводимо изменяется при функциональных пробах – в точности так же, как это было показано в исследованиях ученика Натальи Петровны – В. Б. Гречина – в шестидесятых годах. Тогда Валентин Борисович регистрировал напряжение кислорода с помощью усилителей производства экспериментальных мастерских Института экспериментальной медицины Академии медицинских наук СССР, сама запись осуществлялась на чернильном самописце, а для доказательства воспроизводимости реакций мозга человека приходилось на кальке накладывать друг на друга записи, произведенные в нескольких пробах. Сейчас для этого используются сложные математические процессы реконструкции изображения, компьютерные методы усреднения и современные методы статистического анализа. Однако сущность открытого явления от этого не меняется.

Возвращаясь на сорок лет назад, хочу отметить, что уже в те годы в отделе нейрофизиологии человека использовались многообразные функциональные пробы, примерно такие же, какие сейчас используются в исследованиях ПЭТ. Одна из них – проба Бине на оперативную память. Больному предъявляли несколько цифр, которые он должен был повторить через несколько десятков секунд. Рассматривая вместе с В. Б. Гречиным вызванные реакции концентрации кислорода в ткани мозга в ответ на выполнение тестов на краткосрочную память, Наталья Петровна заметила, что некоторые области мозга реагировали изменениями метаболизма только при ошибочном выполнении тестов. С легкой руки Натальи Петровны эти области мозга были названы детекторами ошибок (Бехтерева, Гречин, 1968). Валентин Борисович провел серию изящных исследований по воздействию фармакологических агентов на детекторы ошибок и готовился к написанию докторской диссертации. Ранняя смерть в возрасте сорока лет не позволила ему довершить этот труд своей жизни. К сожалению, многие из этих работ так и остались неопубликованными.

Через несколько лет Наталья Петровна вернулась к этой теме. Тогда в качестве показателя жизнедеятельности мозга была выбрана импульсная активность нейронов, а в качестве теста – предъявление стимулов на пороге опознания. Надо сказать, что в семидесятых – восьмидесятых годах ученые возлагали большие надежды на возможность прижизненной регистрации импульсной активности нейронов мозга. Язык нейронов – это спайк (иногда его называют импульсом или потенциалом действия), который передает информацию от нейрона к другим клеткам мозга. С помощью специальных усилителей можно было регистрировать эту активность нейронов не только в экспериментах на животных, но и в исследованиях на больных с вживленными электродами. Это была уникальная возможность подсмотреть, как работают клетки мозга при функциональных нагрузках. В те годы мной был разработан психологический тест, который позволил исследовать механизмы осознанного восприятия.

Тест состоял из предъявления зрительных стимулов на пороге опознания. Экспозицию предъявления стимулов выбирали настолько короткой, что примерно в половине случаев больному не удавалось опознать стимулы. Сравнивая активность нейронов при опознании и неопознании стимулов, можно было судить о нейронных коррелятах осознанного восприятия.

Оказалось, что в некоторых случаях больные совершали ошибки, то есть называли стимулы неправильно. Нас заинтересовал вопрос: что же отличает эти случаи ошибок от случаев правильного опознания?

К нашему удивлению, в базальных ганглиях были обнаружены нейроны, которые реагировали перед тем, как человек совершал ошибку и неправильно называл стимул. Важно отметить, что во многих случаях больные, у которых регистрировалась импульсная активность нейронов, даже не осознавали свои ошибки, то есть мозг «детектировал» ошибку лучше, чем это делал сам человек. Однако наиболее неожиданным и интригующим был факт обнаружения этих нейронов не в корковых образованиях (как это можно было бы ожидать, исходя из представлений о лидирующей роли коры в мыслительных процессах), а в подкорковых структурах мозга, в частности, в базальных ганглиях.

Это было вдвойне странным, поскольку в те годы было принято считать, что основная функция базальных ганглиев заключалась в контроле движений. Возникал вопрос: если это действительно так, то почему нейроны базальных ганглиев реагируют на ошибочное действие, которое еще не осуществлено и которое впоследствии даже не будет осознано человеком? Тогда это так и осталось загадкой. Сейчас мы знаем, что базальные ганглии участвуют не только в обеспечении движений, а вовлечены в сенсорные и когнитивные функции, причем одна из функций базальных ганглий – селекция действий. Под действиями в данном контексте я подразумеваю не только просто движения, но и сенсорно-когнитивные действия, например, принятие решения о смысловой значимости стимула.

Работы по детекции ошибок того периода были представлены в двух публикациях: одна из них появилась в Докладах Академии наук СССР, другая – в международном журнале «International Journal of Psychophysiology». Интересно, что последняя работа была признана одной из лучших за 1985 год. На публикации этих работ завершился очередной период исследований детекции ошибок.

Только спустя почти двадцать лет в зарубежных исследованиях с регистрацией когнитивных вызванных потенциалов и функциональной магниторезонансной томографии были получены данные, указывающие на существование системы детекции ошибок в могу человека. В этих исследованиях, в частности, было показано, что после совершения человеком ошибки определенная область коры головного мозга, называемая передней поясной извилиной, начинает подавать сигналы об ошибке. Следует, однако, заметить, что эти данные, полученные одновременно в нескольких лабораториях мира, в определенной степени отличались от работ Натальи Петровны, не повторяя, а дополняя полученные ею данные. Действительно, корреляты ошибок в этих работах были обнаружены после совершения ошибок. Рассматривая все эти данные с единой точки зрения, можно предположить, что в мозгу существуют как нейроны-детерминаторы ошибок, которые активны перед совершением ошибки, так и собственно нейроны-детекторы ошибок, которые активируются, когда человек, сравнивая планируемое действие с реальным, осознает, что совершил ошибку.

Начиная с 2004 года мы в нашей лаборатории совместно с другими центрами в Европе решили создать нормативную базу данных для параметров ЭЭГ и вызванных когнитивных потенциалов мозга. Это был новый виток спирали, начатый Натальей Петровной в шестидесятых годах. Дело в том, что Наталья Петровна начинала свою научную карьеру как электроэнцефалографист, то есть как специалист в области ЭЭГ. В шестидесятые годы в связи с появлением надежных усилителей потенциалов ЭЭГ стала рутинной методикой, позволяющей оценить функциональное состояние мозга человека. Практически во всех неврологических клиниках стали устанавливать электроэнцефалографы. Однако единственной надежной методикой анализа ЭЭГ в те годы был визуальный осмотр записи электроэнцефалограммы на бумаге. Электроэнцефалографисты проводили долгие часы, рассматривая многометровые «простыни» – бумажные записи ЭЭГ. Человеческий глаз – надежный прибор, он позволял выявить такие патологические паттерны, как дельта волны, спайки, спайки-медленные волны и другие. Однако он не позволял компрессировать эти данные в виде спектров, функций когерентности и уж не как не мог уловить в шумообразных флюктуациях воспроизводимые потенциалы, связанные с событиями. Поэтому использование ЭЭГ в те годы ограничивалось в основном областью эпилепсии, при которой в ЭЭГ больных можно было обнаружить биологические маркеры эпилепсии, такие как комплексы спайк-медленная волна. До сих пор в некоторых учебниках можно найти такое однобокое представление об ЭЭГ.

Именно поэтому, из-за ограниченности методики ЭЭГ, в семидесятых – восьмидесятых годах Наталья Петровна основное внимание уделяла импульсной активности нейронов. Вспоминаю беседу с ней на конгрессе Международной Организации по Психофизиологии в Праге в 1986 году. Тогда в нашей группе (В. А. Пономарев, А. В. Севостьянов, М. А. Кузнецов и автор этой статьи) наряду с импульсной активностью нейронов и сверхмедленной активностью мозга мы решили регистрировать электросубкортикограмму, то есть потенциалы мозга в диапазоне ЭЭГ (0.1–70 Гц). Когда я сообщил об этом Наталье Петровне, она сказала мне, что я могу заниматься всем, чем хочу, но сама она не верит в то, что этот параметр может дать больше, чем импульсная активность нейронов.

Вскоре после этого разговора мы стали регистрировать локальные вызванные потенциалы мозга и довольно быстро убедились, что внутримозговые потенциалы мозга отражают отдельный мир, совершенно отличный от того, который отображается в потенциалах, регистрируемых с поверхности головы. Важно подчеркнуть, что по своей способности описывать локальные явления мозга внутримозговая электроэнцефалограмма приближалась к детальному описанию, даваемому с помощью методики регистрации импульсной активности нейронов.

Это открытие мгновенно оценил известный финский психолог Ристо Наатанен, с которым в девяностые годы мы начали серию исследований интересного феномена мозга – негативности рассогласования. Этот феномен он впервые открыл в 1978 году, когда сравнил когнитивные вызванные потенциалы в так называемом ODDBALL тесте. В этом тесте испытуемый слышал равномерную последовательность звуковых тонов (типа метронома), которая иногда прерывалась предъявлением тона, несколько отличного от стандартного. Сравнивая ответы мозга на стандартные и девиантные (отличающиеся) тоны, он обнаружил, что девиантные тоны генерируют добавочную волну, которую он назвал негативностью рассогласования (mismatch negativity).

Надо сказать, судьба этого открытия оказалась более удачной, чем открытий, сделанных Натальей Петровной. На протяжении последних десятилетий были опубликованы тысячи статей, посвященных негативности рассогласования, это явление сейчас используется в клинике для предсказания выхода из комы больных, а также для ранней диагностики глухоты. Сам Ристо Наатанен осознавал эту несправедливость и всегда с большим уважением относился к Наталье Петровне, называя ее самым выдающимся физиологом нашего столетия. Именно с его представления Наталья Петровна была избрана почетным членом Академии наук Финляндии.

Используя внутримозговые электроды в совместных исследованиях с финскими коллегами, нам удалось не только локализовать источник генерации негативности рассогласования, но и вскрыть механизмы этого явления. Тогда мы использовали цифровую ЭЭГ и компьютерный метод усреднения. Это был шаг вперед по сравнению с шестидесятыми годами, когда когнитивные вызванные потенциалы получались простым наложением (суперпозицией) записей ЭЭГ друг на друга.

Напомню, что психологи и нейрофизиологи уже в семидесятых – восьмидесятых годах стали выделять последовательные стадии переработки информации. Так, в экспериментах на кошках и обезьянах были выделены стадия активации вентрального зрительного пути, отвечающая на вопрос «Что?» (то есть – что значит то или иное зрительное изображение), и стадия активации дорзального зрительного пути, отвечающая на вопросы «Где?» и «Как?» (то есть – где в пространстве находится данное зрительное изображение и как можно этим предметом манипулировать).

Но как разложить когнитивные вызванные потенциалы, регистрируемые с поверхности головы, на компоненты, отражающие эти различные стадии переработки информации, было неясно. В восьмидесятых годах мы попытались использовать факторный анализ и метод главных компонент. Однако ограничения, накладываемые этими методами, были нефизиологичными, поскольку вряд ли можно было предположить, что искомые волны будут ортогональны, как этого требовал, например, метод главных компонент.

И только в конце девяностых годов появились физиологически ориентированные методы обработки данных, совершившие революцию в электрофизиологии мозга. Сейчас мы являемся свидетелями ренессанса в электрофизиологии мозга. Существует, по меньшей мере, четыре причины этого возрождения электроэнцефалографии.

Первая причина связана с недавним появлением новых методов анализа ЭЭГ, таких как техника пространственной фильтрации при коррекции артефактов, анализ независимых компонент когнитивных ВП, электромагнитная томография и некоторые другие методы.

Вторая причина заключается в относительной дешевизне современных электроэнцефалографов. Действительно, в наши дни приборы для регистрации ЭЭГ стоят от нескольких тысяч до нескольких десятков тысяч долларов США, что совсем недорого по сравнению с многомиллионной стоимостью оборудования для МРТ и ПЭТ.

Третья причина – значительный рост наших познаний о механизмах генерации волн спонтанной ЭЭГ и функционального значения компонентов когнитивных вызванных потенциалов.

И наконец, четвертая причина – высокое временное разрешение сигналов ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов мозга. Такое высокое временное разрешение принципиально не может быть достигнуто другими техниками нейрокартирования. Действительно, методы ЭЭГ и когнитивных вызванных потенциалов обеспечивают временное разрешение сигналов в несколько миллисекунд, в то время как методы позитронно-эмиссионной томографии и магниторезонансной томографии дают временное разрешение, не превышающее 6 секунд.

Иначе говоря, мы вступили на новый виток спирали развития науки о мозге. Говоря о феномене детекции ошибок, на этом витке мы смогли получить данные, позволившие объединить в единую, стройную систему результаты, получаемые в исследованиях Натальи Петровны о детерминаторах ошибок в подкорковых структурах мозга, и результаты, полученные в исследованиях магниторезонансной томографии о детекторах ошибок. К сожалению, эти данные были опубликованы уже после смерти Натальи Петровны.

Ниже я коротко опишу эти данные, поскольку я уверен, что сама Наталья Петровна захотела бы этого. Надо отметить, что среди многочисленных тестов, используемых в нашей лаборатории для изучения мозга, есть так называемый математический тест. В этом тесте испытуемые должны совершать различные математические операции над регулярно предъявляемыми цифрами. Поскольку этот сложный тест требует предельной концентрации внимания, испытуемые довольно часто совершают в нем ошибки. Сравнивая вызванные потенциалы мозга при правильных и ошибочных выполнениях теста, мы подтвердили данные, полученные в других лабораториях. Действительно, совершение ошибки сопровождалось генерацией негативной волны, называемой негативностью, связанной с ошибкой, или просто негативностью ошибки. За этой волной следовала позитивная волна. Негативность ошибки наблюдалась после неправильного выполнения функциональной пробы спустя всего лишь 100 мс после нажатия кнопки (необходимого для определения правильности выполнения теста) и характеризовалась лобно-центральной топографией. Эти данные полностью соответствуют данным, полученным многочисленными зарубежными исследователями.

Однако, обладая современными методами обработки данных и уникальной возможностью работы с огромным числом (около тысячи) испытуемых, мы пошли дальше. Мы применили метод независимых компонент к этой огромной совокупности данных. Нам впервые удалось разложить волну ошибки на три независимых компонента.

^{Механизм детекции и детерминации ошибок}

^{А – исследования конца 1960-х годов. Суперпозиция вызванных изменений напряжения кислорода в тесте на оперативную память. Регистрация с помощью вживленных электродов. Справа – типичный «детектор» ошибки в хвостатом ядре мозга (из книги: Бехтерева Н. П. Нейрофизиологические аспекты мыслительной деятельности. Л.: Наука, 1971);}

^{Б – исследования начала XXI века. Независимые компоненты когнитивных вызванных потенциалов мозга при тесте на математические операции. Регистрация с помощью накожных электродов. Слева – топография компонента, справа – электромагнитная томография низкого разрешения, в центре – временная динамика компонента при правильном и ошибочном выполнении теста (из книги: Kropotov J. D. Quantitative EEG, event related potentials and neurotherapy – Academic Press, Elsevier: 2009).}

Как видно из рисунка, негативность ошибки в действительности состоит из трех независимых компонентов, один из которых генерируется в дорсальной (когнитивной) части передней поясной извилины, а другой генерируется нейронами в задней части поясной извилины. Третий компонент генерируется в премоторной области коры за несколько сотен миллисекунд до совершения ошибки. Он локализован в части коры, которая является корковым выходом базальных ганглиев. Как видим, круг замкнулся: детерминаторы ошибок, обнаруженные Натальей Петровной в базальных ганглиях, отражаются в компонентах вызванных потенциалов, генерируемых в премоторной коре, в то время как детекторы ошибок, свидетельствующие о совершенной ошибке и вносящие вклад в негативность ошибки, локализованы в поясной извилине.

Мы не будем здесь подробно останавливаться на теории, которая может быть основана на этих данных. Для нас важно то, что феномен детекции ошибок, впервые открытый Натальей Петровной, показал существование в мозгу специальной системы, в которой ожидаемые действия сравниваются с реальными действиями и в которой полученный сигнал рассогласования используется для последующей коррекции поведения.

Как известно, нет ничего более практичного хорошей теории. Поэтому разработанная Натальей Петровной теория и факт наличия нейронов-детекторов ошибок в поясной извилине позволили подвести нейрофизиологическую основу для применения стереотактической цингулотомии при навязчивых состояниях. Современная цингулотомия – это стереотактическая операция, при которой осуществляется криодеструкция небольшой зоны поясной извилины. Предполагается, что нейроны-детекторы ошибок гиперактивированы у больных с навязчивыми состояниями. Активность этих нейронов заставляет таких больных вновь и вновь корректировать свои действия, которые, по сути, не являются ошибочными, Например, гиперактивность нейронов поясной извилины активирует двигательные нейроны мозга, заставляя больного навязчиво мыть руки до крови, несмотря на то что руки идеально чистые.

В Институте мозга человека выпонены десятки таких стереотактических операций на больных с навязчивыми состояниями, в результате больные смогли вернуться к нормальной жизни. Успехи этих операций позволили ученикам Н. П. Бехтеревой применить цингулотомию для коррекции навязчивых состояний у больных с героиновой зависимостью. Авторы этой методики – Святослав Всеволодович Медведев, Андрей Дмитриевич Аничков и Юрий Израилевич Поляков – ученики Натальи Петровны.

В последние годы феномен детекции ошибок был одной из любимых тем Натальи Петровны. На своем 80-летнем юбилее она выступила с докладом на эту тему в Санкт-Петербургском научном центре. Председательствовал лауреат Нобелевской премии по физике академик Жорес Алферов. Доклад как всегда был сделан блестяще. И нужно было видеть, как горели глаза у этой, уже немолодой, женщины! Об этих глазах нужно сказать отдельно.

Впервые я встретился с Натальей Петровной в начале 1972 года, когда после окончания физического факультета Ленинградского государственного университета был принят в аспирантуру. Экзамен мне пришлось сдавать самой Наталье Петровне, причем на английском языке. Потом она стала говорить о проблеме изучения психики с помощью физиологических методов. Я и сейчас помню, каким энтузиазмом горели у нее тогда глаза. Эти глаза производили двойственное впечатление. С одной стороны, это были голубые глаза восторженной, романтически настроенной девушки, которая верит, и верит безоглядно, а с другой стороны, это были бездонные синие глаза умудренного опытом мыслителя, знающего значительно больше, чем все окружающие, и делавшего над собой усилия убедить в своей правоте этих других.